基因組學(xué)數(shù)據(jù)的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建與分析方法*

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室(150081) 王文杰 侯 艷 李 康

·綜述·

基因組學(xué)數(shù)據(jù)的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建與分析方法*

哈爾濱醫(yī)科大學(xué)衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)教研室(150081) 王文杰 侯 艷 李 康△

基因組學(xué)數(shù)據(jù)具有超高維數(shù)、變量間作用關(guān)系復(fù)雜的特點(diǎn)，對(duì)其進(jìn)行數(shù)據(jù)分析的方法研究面臨巨大的挑戰(zhàn)[1]。網(wǎng)絡(luò)研究能夠直觀地反映出基因之間的相互作用關(guān)系，這不僅有助于特征標(biāo)志物的篩選，增加篩選結(jié)果的可解釋性，而且還能從分子水平闡述復(fù)雜的生物過程及各疾病的發(fā)病機(jī)制[1-2]?；蛘{(diào)控網(wǎng)絡(luò)推斷的本質(zhì)是在不同影響因素條件下，通過測(cè)序得到各基因表達(dá)水平，利用各種方法和統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)，對(duì)不同基因表達(dá)的依賴關(guān)系進(jìn)行衡量并排序，從而構(gòu)建出潛在的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，還原出網(wǎng)絡(luò)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)[3]。本文對(duì)近年新提出和發(fā)展的幾種主要的網(wǎng)絡(luò)分析方法做一綜述。

網(wǎng)絡(luò)推斷方法

1.基于互信息的網(wǎng)絡(luò)分析

兩個(gè)變量關(guān)系的分析可以使用Pearson相關(guān)系數(shù)和Spearman相關(guān)系數(shù)的計(jì)算方法。然而，由于基于相關(guān)系數(shù)的方法無法識(shí)別表達(dá)模式之間更復(fù)雜的統(tǒng)計(jì)依賴關(guān)系(如非線性關(guān)系)，因此提出了基于互信息(mutual information,MI)的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法[4]?；バ畔⒖梢钥闯墒且粋€(gè)隨機(jī)變量包含另一個(gè)隨機(jī)變量信息量大小的統(tǒng)計(jì)量。兩個(gè)基因間的互信息值可用于描述兩基因間的統(tǒng)計(jì)相關(guān)性的大小，MI值大于給定閾值則認(rèn)為相應(yīng)的兩個(gè)基因有調(diào)控連接[4-6]。采用MI衡量變量間的關(guān)聯(lián)性時(shí)，要求數(shù)據(jù)為離散型數(shù)據(jù)，如果檢測(cè)結(jié)果為連續(xù)型變量(如基因的表達(dá)水平)，則需要用光滑的樣條函數(shù)來計(jì)算互信息[7]。一些研究者在互信息理論的基礎(chǔ)上提出了用來區(qū)分網(wǎng)絡(luò)中直接和間接相互作用邊的改進(jìn)方法，主要有環(huán)境相關(guān)似然度算法(context likelihood of relatedness,CLR)和準(zhǔn)確胞狀網(wǎng)絡(luò)重建算法(algorithm for the reconstruction of accurate cellular networks,ARACNE)。其中，CLR算法是根據(jù)所計(jì)算出的MI值的經(jīng)驗(yàn)分布修改MI得分，ARACNE算法則是利用互信息理論中的數(shù)據(jù)處理不等式(data processing inequality)這一性質(zhì)，以每三個(gè)基因?yàn)樗阉鲉卧瑢⑷齻€(gè)基因中的間接邊過濾掉，具體算法如下：

(1)基礎(chǔ)的互信息算法 兩個(gè)隨機(jī)的基因變量(x,y)的互信息值為

(1)

其中，I(x;y)代表基因x和基因y間的互信息，p(x)和p(y)分別為基因x和基因y的邊際概率分布，p(x,y)為兩基因的聯(lián)合概率分布[5]。由于互信息統(tǒng)計(jì)量的計(jì)算要求數(shù)據(jù)為離散型，而微陣列得到的基因表達(dá)數(shù)據(jù)為連續(xù)型，因此需要先使用B樣條平滑函數(shù)(B-spline smoothing)和數(shù)據(jù)離散化方法將數(shù)據(jù)離散化[7]。最后按照轉(zhuǎn)錄因子與目標(biāo)基因間的互信息值大小排序，構(gòu)造出網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。

(3)準(zhǔn)確胞狀網(wǎng)絡(luò)重建算法(ARACNE) 不同于CLR算法，ARACNE算法是在兩隨機(jī)變量的互信息值基礎(chǔ)上，通過修剪作用濾除互信息值較小的間接邊[6]。其基本思想：首先使用高斯核估計(jì)量來估計(jì)互信息值[9]，與公式(1)不同的是，兩個(gè)基因(x,y)間的互信息值通過使用二元標(biāo)準(zhǔn)正態(tài)密度函數(shù)，將概率的計(jì)算轉(zhuǎn)變?yōu)楹瘮?shù)的計(jì)算，公式如下：

(2)

其中，N為樣本量，f(xi)和f(yi)分別表示隨機(jī)變量基因x和y的邊際概率轉(zhuǎn)化成的高斯核函數(shù)，f(xi,yi)表示隨機(jī)基因變量x和y的聯(lián)合概率轉(zhuǎn)化成的高斯核函數(shù)。根據(jù)上述公式，在計(jì)算出一個(gè)由任意兩個(gè)輸入基因x,y的互信息值MIxy組成的矩陣后，根據(jù)大偏差理論(large deviation theory)[10]，計(jì)算出所求的互信息值MIxy大于設(shè)定的閾值的概率，將大于閾值且顯著的邊保留，移除不顯著的邊，從而構(gòu)建出網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。

以往基于互信息的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法存在一定的局限性，即當(dāng)兩基因間存在一個(gè)或多個(gè)中介基因時(shí)，這兩個(gè)基因間便存在間接調(diào)控關(guān)系，導(dǎo)致網(wǎng)絡(luò)推斷性能評(píng)價(jià)中的假陽性率的上升。為此ARACNE算法基于數(shù)據(jù)處理不等式的理論，對(duì)選入的邊進(jìn)行修剪[10]，即在一個(gè)已知的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中，數(shù)據(jù)處理不等式會(huì)刪除那些間接邊作用。例如對(duì)于一個(gè)簡(jiǎn)單的網(wǎng)絡(luò)(gi?gj,gj?gk,gi?gk)，如果I(gi;gj)≤min[I(gi;gk),I(gj;gk)]，則gi和gj之間的邊將視為間接邊被修剪移除。ARACNE算法對(duì)選入的調(diào)控關(guān)系中所連接的間接邊結(jié)構(gòu)的三個(gè)基因進(jìn)行搜索識(shí)別，并移除三條邊中互信息值最小的邊，經(jīng)過修剪后的調(diào)控邊再根據(jù)其互信息值進(jìn)行排序。

對(duì)于結(jié)構(gòu)較為簡(jiǎn)單的網(wǎng)絡(luò)，只要高斯核估計(jì)計(jì)算的互信息值MIij準(zhǔn)確，則由ARACNE算法構(gòu)建出來的網(wǎng)絡(luò)將能準(zhǔn)確地移除間接邊，對(duì)于所連接的兩基因(i,j)間的互信息值和任意一個(gè)中間基因k，都能保證Iij≥min(Ijk,Iik)。因此，在互信息基礎(chǔ)上通過數(shù)據(jù)處理不等式修剪后的ARACNE算法，能夠更準(zhǔn)確地推斷基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。Chávez等人在研究擬南芥根的轉(zhuǎn)錄調(diào)控關(guān)系時(shí)，使用了ARACNE算法構(gòu)建其調(diào)控網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，成功驗(yàn)證了之前相關(guān)研究提出的根轉(zhuǎn)錄模型，并基于此網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)提出了SHORT ROOT/SCARECROW和PLETHORA通路上的新轉(zhuǎn)錄因子[11]。

當(dāng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜時(shí)，如基因i和j間可能存在不止一個(gè)中介基因，或者當(dāng)基因i和基因j在三個(gè)基因?qū)?i,j,k)中為直接作用，而在另外的三個(gè)基因?qū)?i,j,p)中為間接作用的情況下，ARACNE算法將無法識(shí)別基因i和基因j的相互作用關(guān)系。在此基礎(chǔ)上，Jang提出了高階ARACNE算法，其不僅考慮了兩基因間的一階間接作用，還通過高階數(shù)據(jù)處理不等式來處理更高階的間接作用，因此能夠識(shí)別兩基因間更多的中介基因，顯著提高了復(fù)雜調(diào)控網(wǎng)絡(luò)推斷的準(zhǔn)確性[12]。

2.動(dòng)態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法

貝葉斯網(wǎng)絡(luò)是一種概率圖形模型，它以有向無環(huán)圖的形式反映了一組變量之間潛在的依賴和獨(dú)立關(guān)系[13]。有向無環(huán)圖中，如存在一條從節(jié)點(diǎn)A指向節(jié)點(diǎn)B的有向邊，那么有向邊所指向的B節(jié)點(diǎn)稱為子節(jié)點(diǎn)，A節(jié)點(diǎn)稱為父節(jié)點(diǎn)。若兩節(jié)點(diǎn)之間沒有直接相連的邊則表示這兩個(gè)節(jié)點(diǎn)相互獨(dú)立，這就是貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的主要原理，稱為馬爾科夫條件。根據(jù)馬爾科夫條件，每個(gè)節(jié)點(diǎn)的條件分布概率只與其父節(jié)點(diǎn)有關(guān)，這樣能夠大大地簡(jiǎn)化整個(gè)網(wǎng)絡(luò)的聯(lián)合概率分布，使得其計(jì)算上可行。對(duì)于一個(gè)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)圖，記隨機(jī)變量集為X={X1,X2,…,Xn}，Xi代表網(wǎng)絡(luò)圖中對(duì)應(yīng)的節(jié)點(diǎn)，Pa(Xi)代表Xi節(jié)點(diǎn)處的父節(jié)點(diǎn)集，則貝葉斯網(wǎng)絡(luò)為指定集合X的唯一聯(lián)合概率分布

(3)

為確定以上的聯(lián)合概率，需要確定所有上訴式中出現(xiàn)的條件概率，所有的這些條件概率組成了參數(shù)向量集合P，貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建就是找出一個(gè)最優(yōu)的網(wǎng)絡(luò)B=(G,P)，能夠真實(shí)地反映現(xiàn)有數(shù)據(jù)集中各個(gè)變量之間的依賴關(guān)系[14]。

但是傳統(tǒng)的靜態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的主要缺點(diǎn)是：①在樣本量小時(shí)，很難從一個(gè)極為復(fù)雜的數(shù)據(jù)中得出最好的模型；②模型不允許循環(huán)(反饋環(huán))結(jié)構(gòu)的存在，因此無法描述X1→X2→X3→X1這樣的環(huán)狀反饋結(jié)構(gòu)，但是在生物學(xué)過程中包含了很多這樣循環(huán)調(diào)控過程，因而靜態(tài)貝葉斯在構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)上有著很大的限制[13]。為解決這一問題，提出了動(dòng)態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)，動(dòng)態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)是一般靜態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)擴(kuò)展時(shí)間維度的版本，即在原來網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)上加上時(shí)間屬性，并且很多靜態(tài)貝葉斯算法的思想都可以沿用到動(dòng)態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建上[13,15]。構(gòu)建動(dòng)態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)一般分為三個(gè)步驟：

(1)確定需要分析的變量及其取值范圍 由于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)方法需要計(jì)算整個(gè)網(wǎng)絡(luò)的聯(lián)合概率分布，在實(shí)際問題中變量數(shù)目往往較大，直接將所有變量納入網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建，不僅會(huì)增加運(yùn)算的復(fù)雜度，而且構(gòu)建出來的網(wǎng)絡(luò)模型過于復(fù)雜，變量間的相互作用無法解釋，甚至由于混雜因素得出無法合理解釋的生物學(xué)結(jié)構(gòu)。因此在構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)前，需要對(duì)變量進(jìn)行變量篩選，根據(jù)研究目的選擇有價(jià)值的變量構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)模型，并確定這些變量的取值范圍。

(2)確定網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu) 又稱為結(jié)構(gòu)學(xué)習(xí)(structure learning)，即通過給定的樣本數(shù)據(jù)集進(jìn)行學(xué)習(xí)，從中選出最能代表各變量關(guān)系的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)學(xué)習(xí)方法可分為基于約束算法和基于搜索得分算法，以及這兩種算法的混合算法。基于約束算法通過條件獨(dú)立性檢驗(yàn)(conditional independence test)來判斷變量間的依賴和獨(dú)立關(guān)系?；谒阉鞯梅炙惴▌t通過定義一個(gè)得分方程，用以評(píng)價(jià)不同網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)對(duì)數(shù)據(jù)的擬合程度，得分越高，表示網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)對(duì)數(shù)據(jù)擬合越好，選擇得分最高的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)作為最佳網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。混合算法，即首先通過基于約束算法學(xué)習(xí)得出無方向的網(wǎng)絡(luò)框架，然后利用搜索得分算法為網(wǎng)絡(luò)中的邊確定方向。

(3)確定局部概率分布 又稱為參數(shù)學(xué)習(xí)(parameter learning)，指基于第二步確定的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，對(duì)給定的樣本數(shù)據(jù)進(jìn)行學(xué)習(xí)，確定各節(jié)點(diǎn)處的局部條件概率。由于各節(jié)點(diǎn)加入了時(shí)間因素，在動(dòng)態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)中節(jié)點(diǎn)的集合是包含時(shí)間因素的隨機(jī)過程，需要得知每個(gè)隨機(jī)變量Xi在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)Xi,1,Xi,2,…,Xi,t上的概率分布。動(dòng)態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型需要滿足以下假設(shè)條件：

① 在一個(gè)有限時(shí)間內(nèi)，所有時(shí)間點(diǎn)上的條件概率的變化過程一致。

② 動(dòng)態(tài)概率過程依然滿足馬爾科夫條件，P(Xt+1|X1,X2,…,Xt)=P(Xt+1|Xt)，即未來時(shí)刻的概率只與當(dāng)前時(shí)刻有關(guān)，而與過去時(shí)刻無關(guān)。

③ 相鄰時(shí)間的條件概率過程是穩(wěn)定的，即P(Xt+1|Xt)與時(shí)間t無關(guān)，因此可以得到不同時(shí)間的轉(zhuǎn)移概率。

基于以上的假設(shè)，時(shí)間序列的動(dòng)態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)可由兩部分組成：①先驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)B0，用于定義初始時(shí)間(t=1)狀態(tài)下X的聯(lián)合概率分布；②轉(zhuǎn)移網(wǎng)絡(luò)B→，用于定義變量Xt與Xt+1上的轉(zhuǎn)移概率P(Xt+1|Xt)。上述問題可以用圖1表示。

圖1 動(dòng)態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)示意圖

動(dòng)態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)模型的聯(lián)合分布概率為

(4)

由于時(shí)間因素的引入，可將上述反饋調(diào)控機(jī)制做成圖2中X1,t→X2,t+1→X3,t+2→X1,t+3形式的網(wǎng)絡(luò)，從而解決靜態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)無法處理的環(huán)路問題。同時(shí)，動(dòng)態(tài)貝葉斯能夠依據(jù)時(shí)間的先后順序，揭示因果間關(guān)系，構(gòu)建出的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)有更高的準(zhǔn)確度。因此對(duì)于生物反饋調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，動(dòng)態(tài)貝葉斯的還原能力優(yōu)于靜態(tài)貝葉斯。由于貝葉斯網(wǎng)絡(luò)在網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)學(xué)習(xí)過程中，可以有效地結(jié)合先驗(yàn)知識(shí)，從而能夠提高網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建的準(zhǔn)確性和運(yùn)算速度，Whrhil和Husmeier等人利用生物學(xué)先驗(yàn)知識(shí)的基因表達(dá)數(shù)據(jù)，推斷出了更為準(zhǔn)確的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)[16]。Akutekwe 等人在構(gòu)建出動(dòng)態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上，結(jié)合支持向量回歸方法中的非線性核函數(shù)來推斷基因間的時(shí)序關(guān)系，在大腸桿菌和果蠅的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中進(jìn)行驗(yàn)證，并構(gòu)建出與卵巢癌化療敏感性相關(guān)的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，識(shí)別出4個(gè)與卵巢癌化療有關(guān)的中心調(diào)控基因[17]。

圖2 動(dòng)態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)對(duì)反饋調(diào)控

3.隨機(jī)森林回歸的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法

[3]王磊,姚駿.基于HTML5的移動(dòng)病房WebApp的設(shè)計(jì)與實(shí)現(xiàn)[J].工業(yè)控制計(jì)算機(jī),2017,30(05):143-144+148.

基于回歸的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法，可以將p個(gè)基因的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)轉(zhuǎn)化為建立p個(gè)回歸模型的問題。線性回歸模型不適合描述非線性調(diào)控關(guān)系，而且需要對(duì)變量的數(shù)目進(jìn)行限制，而隨機(jī)森林(random forest，RF)回歸則更適合一般性的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建問題[18]。對(duì)于每個(gè)基因g，首先可以構(gòu)建所有除去基因g本身以外的其他基因?qū)騡影響的回歸模型，則第j個(gè)目標(biāo)基因的回歸模型可表示如下型式：

xj=fj(x-j)+εj

(5)

其中x-j=(x1,K,xj-1,xj+1,K,xp)，fj(x-j)為基于樹給出的RF預(yù)測(cè)函數(shù)，εj表示誤差項(xiàng)。隨機(jī)森林回歸算法中內(nèi)嵌變量重要性排序機(jī)制，可得到目標(biāo)基因與其轉(zhuǎn)錄因子間調(diào)控關(guān)系的大小，再把所有的調(diào)控關(guān)系合在一起進(jìn)行排序，從而重建整個(gè)網(wǎng)絡(luò)。

基于樹集成的回歸方法通過平均多棵樹同時(shí)預(yù)測(cè)，極大地提高單棵樹的預(yù)測(cè)性能。在隨機(jī)森林中，每棵樹的構(gòu)建通過從原始訓(xùn)練集中抽取一個(gè)bootstrap樣本得到，在每棵樹的節(jié)點(diǎn)，從輸入基因中選擇k(k∈x-j)個(gè)基因作為此節(jié)點(diǎn)的備選分枝變量，然后根據(jù)分枝優(yōu)度準(zhǔn)則選取最優(yōu)分枝。

基于樹方法的隨機(jī)森林回歸，可以給出變量的重要性評(píng)分(variable importance measure,VIM)，其值可用方差改變量法計(jì)算，即對(duì)回歸樹的每個(gè)節(jié)點(diǎn)N，計(jì)算由于樣本分裂導(dǎo)致的輸出變量方差的總減小量，即

I(N)=#SVar(S)-#StVar(St)-#SfVar(Sf)

(6)

其中，S代表到達(dá)節(jié)點(diǎn)N的樣本含量，St和Sf代表這些樣本在節(jié)點(diǎn)N上分為兩類的樣本含量，即S=St+Sf，Var(·)表示不同數(shù)據(jù)中某變量的方差，#代表一組樣本的數(shù)量。此方法計(jì)算的VIM值為某個(gè)變量在所有樹中I值的平均值，即

(7)

由于不同基因表達(dá)值的數(shù)量級(jí)可能不同，在計(jì)算基因間VIM值前需要對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，以消除不同數(shù)量級(jí)的基因表達(dá)值對(duì)結(jié)果的影響。最后可以根據(jù)p個(gè)RF回歸模型中的VIM值大小，確定其網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。

4.基于解卷積的網(wǎng)絡(luò)優(yōu)化算法

在構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)的過程中，由于變量間關(guān)聯(lián)的傳遞效應(yīng)，現(xiàn)有的網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法有時(shí)無法很好地識(shí)別出真正的調(diào)控關(guān)系，如在一個(gè)真實(shí)的網(wǎng)絡(luò)中，節(jié)點(diǎn)1和節(jié)點(diǎn)2間存在強(qiáng)相關(guān)，節(jié)點(diǎn)2和節(jié)點(diǎn)3也存在強(qiáng)相關(guān)，那么節(jié)點(diǎn)1和節(jié)點(diǎn)3間也會(huì)存在較高的相關(guān)關(guān)系。即使節(jié)點(diǎn)1和節(jié)點(diǎn)3間并沒有直接的調(diào)控關(guān)系，但是在網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)推斷過程中，節(jié)點(diǎn)1和節(jié)點(diǎn)3也容易被推斷出一條邊來。由于間接邊的存在，兩節(jié)點(diǎn)間的相關(guān)性也可能會(huì)被高估。隨著網(wǎng)絡(luò)規(guī)模的擴(kuò)大，這種效應(yīng)會(huì)被進(jìn)一步放大，造成推斷出來的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)既包含直接邊，也包含了大量假陽性的間接邊。網(wǎng)絡(luò)解卷積算法可用來解決這一問題。

(8)

由實(shí)際數(shù)據(jù)獲得的網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)矩陣Gobs可做如下分解：

(9)

其中U代表特征向量，∑dir代表相應(yīng)網(wǎng)絡(luò)的特征值的對(duì)角矩陣。等式(a)利用網(wǎng)絡(luò)鄰接矩陣的特征值和特征向量分解原理；等式(b)利用泰勒級(jí)數(shù)得到。

同樣，對(duì)于觀察到的網(wǎng)絡(luò)，可對(duì)其直接進(jìn)行特征值和特征向量分解，即

(10)

將上述公式與等式(b)聯(lián)立，可得到關(guān)于特征值的一個(gè)等式，即

(11)

(12)

因此，由公式(12)，根據(jù)所求出的觀察到的網(wǎng)絡(luò)矩陣的特征值，可以求出直接相關(guān)網(wǎng)絡(luò)的特征值，從而還原出直接網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)Gdir。

網(wǎng)絡(luò)解卷積算法假定網(wǎng)絡(luò)的邊權(quán)重滿足2條線性關(guān)系假設(shè)：①間接邊權(quán)重等于直接邊權(quán)重的乘積；②觀察到的邊權(quán)重等于直接邊和間接邊權(quán)重之和。Feizi的研究表明[20]，該算法對(duì)于目前的一些網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法都具有不同程度的優(yōu)化作用，在DREAM5數(shù)據(jù)測(cè)驗(yàn)中進(jìn)一步優(yōu)化了由互信息算法，隨機(jī)森林回歸算法所構(gòu)建的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)，使其準(zhǔn)確度更高，挖掘到了更多有用的調(diào)控基因。

結(jié) 語

本文主要介紹了近年新發(fā)展的四種基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的構(gòu)建方法。其中基于互信息的方法不需對(duì)變量間的關(guān)系做任何假設(shè)，因此能識(shí)別各種線性和非線性關(guān)系，但在計(jì)算互信息值時(shí)需要將數(shù)據(jù)離散化。動(dòng)態(tài)貝葉斯網(wǎng)絡(luò)，能夠處理時(shí)間序列的基因表達(dá)數(shù)據(jù)，依據(jù)時(shí)間的先后順序，揭示因果關(guān)系，使得還原的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)更容易解釋?；陔S機(jī)森林回歸的算法，對(duì)網(wǎng)絡(luò)的變量個(gè)數(shù)不需要限制，通過回歸樹對(duì)每個(gè)目標(biāo)基因擬合回歸模型，并通過集成樹的多變量分析方法，計(jì)算出任意兩個(gè)變量的關(guān)聯(lián)性，結(jié)果相對(duì)穩(wěn)健可靠?；诮饩矸e的網(wǎng)絡(luò)優(yōu)化算法則能夠在滿足假定條件下，對(duì)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)進(jìn)行優(yōu)化，移除由傳遞效應(yīng)引起的間接邊，準(zhǔn)確地推斷出直接邊的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。

實(shí)際上，基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的推斷方法很多，僅用于DREAM5數(shù)據(jù)驗(yàn)證平臺(tái)上的各種網(wǎng)絡(luò)推斷方法就有30余種。從基因表達(dá)水平的層面上，由于各基因間存在多種非線性調(diào)控關(guān)系，實(shí)際中可能需要結(jié)合多種網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法進(jìn)行分析。另外，如何利用適合的方法對(duì)不同層次(如基因和蛋白)的多組學(xué)數(shù)據(jù)構(gòu)建網(wǎng)絡(luò)，也極具挑戰(zhàn)性。

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(責(zé)任編輯：郭海強(qiáng))

*國(guó)家自然科學(xué)基金資助(81473072，81573256)；黑龍江省青年基金資助(QC2015098)

△通信作者：李康,E-mail:likang@ems.hrbmu.edu.cn