國產(chǎn)凍干水痘減毒活疫苗2劑法安全性及免疫原性研究

張倩+費(fèi)潔+鐘培松+袁紅+李智+趙根明

水痘是以發(fā)熱和全身散發(fā)瘙癢性皰疹為主要特征的急性、高傳染性疾病，由水痘帶狀皰疹病毒（varicellazoster virus， VZV）引起的原發(fā)性感染，患水痘后病毒潛伏于脊神經(jīng)后跟神經(jīng)節(jié)等處，潛伏病毒復(fù)活導(dǎo)致帶狀皰疹＼[1＼]。并發(fā)癥包括肺炎、繼發(fā)性細(xì)菌感染、出血性合并癥和腦炎，甚至引起死亡＼[2＼]。

接種疫苗是預(yù)防水痘和帶狀皰疹的有效手段。作為二類疫苗，上海市1999年開始為學(xué)齡前兒童接種1劑水痘減毒活疫苗（以下簡稱“水痘疫苗”）。雖然接種劑數(shù)逐年增高，但水痘疫情屢有暴發(fā)。暴發(fā)疫情中突破病例（接種水痘疫苗42 d后發(fā)生的水痘病例）比例越來越高。突破病例由于癥狀較輕，不易被發(fā)現(xiàn)，很容易成為群體中隱蔽的傳染源，造成大規(guī)模暴發(fā)疫情。

本研究旨在通過觀察適齡兒童接種2劑國產(chǎn)凍干水痘疫苗后血清抗體滴度的變化，評價(jià)水痘疫苗2劑法接種的免疫原性，同時(shí)觀察國產(chǎn)凍干水痘疫苗2劑次接種后不良反應(yīng)的發(fā)生以評價(jià)其安全性。

1對象與方法

本研究凍干水痘減毒活疫苗2劑法的免疫程序已通過上海市疾病預(yù)防控制中心倫理委員會(huì)審查。本研究2劑次接種程序采用世界衛(wèi)生組織推薦的12～18月齡接種第1劑，至少間隔4周至3個(gè)月后接種第2劑＼[3＼]。

1.1研究對象

2013年4—9月，選擇上海市嘉定區(qū)嘉定鎮(zhèn)、 外岡鎮(zhèn)、徐行鎮(zhèn)、工業(yè)區(qū)4個(gè)街鎮(zhèn)開展水痘疫苗2劑法免疫原性和安全性觀察。利用上海市免疫規(guī)劃信息系統(tǒng)篩選4個(gè)街鎮(zhèn)1～3歲既往無水痘疫苗接種史，未患過水痘的健康兒童，通過電腦生成隨機(jī)數(shù)字抽取116名兒童，經(jīng)知情同意，間隔3個(gè)月免費(fèi)接種2劑水痘疫苗。

1.2研究方法

1.2.1疫苗及接種方式上海生物制品研究所生產(chǎn)的水痘疫苗，凍干粉針劑型，規(guī)格為0.5 mL/瓶，每次劑量0.5 mL，批號為201205014，有效期至2013年11月28日，皮下注射接種。

1.2.2免疫效果觀察116名兒童免費(fèi)接種2劑水痘疫苗，劑次間隔時(shí)間為3個(gè)月，免疫前和每劑接種后35～42 d分別采集血液樣本進(jìn)行水痘抗體檢測。采用世界衛(wèi)生組織推薦的膜免疫熒光抗體（FAMA）試驗(yàn)檢測水痘抗體，檢測標(biāo)準(zhǔn)品由祁健公司生產(chǎn)?？贵w≥1∶4為陽性。

免疫效果評價(jià)：免疫前抗體<1∶4，免疫后抗體≥1∶4為抗體陽轉(zhuǎn)；免疫前抗體≥1∶4，免疫后抗體呈4倍增長為免疫成功。

1.2.3安全性觀察安全性觀察的內(nèi)容為接種疫苗后不良反應(yīng)的發(fā)生情況，采用統(tǒng)一問卷，由經(jīng)過培訓(xùn)的專業(yè)人員完成調(diào)查，內(nèi)容包括接種對象的基本情況，接種水痘疫苗后30 min內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生情況，專業(yè)人員現(xiàn)場記錄其安全性觀察結(jié)果，并在接種后24 h、48 h、72 h、7 d、14 d和30 d分別電話隨訪與記錄。

觀察內(nèi)容包括發(fā)熱反應(yīng)、自覺癥狀和體征（頭暈、寒戰(zhàn)、虛弱、頭痛、出汗、肌痛、皮疹、水腫、紫癜、興奮/易怒、食欲喪失、嘔吐、腹痛、腹瀉），注射部位紅腫反應(yīng)，局部的其他反應(yīng)（觸痛、關(guān)節(jié)腫痛、化膿、壞死、水皰），以及在接種過程中或接種后發(fā)生的其他較為嚴(yán)重的反應(yīng)。

有關(guān)反應(yīng)判斷標(biāo)準(zhǔn)參照《預(yù)防接種的反應(yīng)和處理》：① 發(fā)熱，37.1～37.5℃為弱反應(yīng)，37.6～38.5℃為中反應(yīng)，≥38.6℃為強(qiáng)反應(yīng)；② 注射部位紅腫（局部紅暈/腫脹平均直徑），0.5～2.5 cm為弱反應(yīng)，2.6～5.0 cm為中反應(yīng)，≥5.1 cm為強(qiáng)反應(yīng)＼[4＼]。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用EpiData 3.1錄入數(shù)據(jù)，利用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)分析。水痘抗體滴度經(jīng)對數(shù)轉(zhuǎn)換成近似正態(tài)分布后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。球形檢驗(yàn)后采用重復(fù)測量資料的方差分析比較免疫前、1劑免疫后、2劑免疫后抗體滴度。采用χ2檢驗(yàn)比較陽性率及免疫成功率。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。

2結(jié)果

2.1一般情況

共觀察116名兒童，其中男性59名，占50.86%，女性57名，占49.14%。本市兒童16名，占13.79%，外地戶籍兒童100名，占86.21%。平均月齡為16.76個(gè)月（95%可信區(qū)間：13.38～20.14個(gè)月），最小月齡為12個(gè)月，最大月齡為30個(gè)月，其中12～18個(gè)月93名，占80.17%，19～30個(gè)月23名，占19.83%。

2.2安全性觀察

安全性觀察共發(fā)現(xiàn)6例有發(fā)熱反應(yīng)，未觀察到局部反應(yīng)，未見與疫苗相關(guān)的全身性皮疹及水皰疹等。1劑水痘疫苗接種后發(fā)熱反應(yīng)3例，其中接種后7 d出現(xiàn)中、強(qiáng)反應(yīng)各1例，14 d出現(xiàn)強(qiáng)反應(yīng)1例；2劑水痘疫苗接種后發(fā)熱反應(yīng)3例，分別是7 d、14 d和30 d出現(xiàn)強(qiáng)反應(yīng)各1例。經(jīng)隨訪，均為上呼吸道感染所致，并非疫苗接種反應(yīng)。

2.3免疫原性分析

2.3.1抗體幾何平均滴度免疫前水痘抗體幾何平均滴度（GMT）為3.51，1劑水痘疫苗接種后GMT為15.25，是免疫前的4.34倍；2劑水痘疫苗接種后GMT為53.81，為免疫前的15.33倍，是1劑接種后的3.53倍，免疫前、1劑免疫后、2劑免疫后的抗體滴度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=196.19，P<0.001），見表1。

2.3.2抗體陽性率接種1劑水痘疫苗后，水痘抗體的陽性率為87.07%，接種2劑疫苗后，抗體陽性率為100.00%，與免疫前的51.72%相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 89.22，P<0.001）。見表2。

2.3.3免疫成功率1劑水痘疫苗免疫成功率為70.39%，2劑水痘疫苗免疫成功率為93.10%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 24.04，P<0.001）。免疫前水痘抗體陰性者56人（48.28%），陽性者60人（51.72%）， 1劑水痘疫苗免疫成功率分別為96.64%和48.33%，2劑免疫成功率分別是100.00%和86.67%。McNemar χ2檢驗(yàn)結(jié)果顯示，1劑（χ2=29.98，P<0.001）和2劑（χ2= 6.08，P=0.006）免疫接種前不同水痘抗體滴度水平者之間的免疫成功率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

3討論

水痘在我國有較高的感染率，本次研究現(xiàn)場嘉定區(qū)2010—2013年水痘平均發(fā)病率為95.16/10萬＼[5＼]。目前對VZV感染者主要是對癥處理，無特效治療方法，接種疫苗是最有效和最可靠的預(yù)防和控制水痘的手段＼[6＼]。本研究國產(chǎn)凍干水痘減毒活疫苗安全性觀察顯示1劑和2劑水痘疫苗接種后各發(fā)生3例發(fā)熱反應(yīng)，未觀察到局部反應(yīng)，總體不良反應(yīng)發(fā)生率較低，與林云等＼[7＼]和劉曄＼[8＼]等報(bào)道的上海生物制品所和長春生物制品所生產(chǎn)的水痘減毒活疫苗安全性研究結(jié)果類似。說明水痘疫苗1劑免疫和2劑免疫反應(yīng)輕微。

評價(jià)疫苗的有效性是基于疫苗的免疫原性和免疫預(yù)防效果，最重要的指標(biāo)是該疫苗的抗體陽轉(zhuǎn)率、免疫成功率和GMT以及相關(guān)疾病的發(fā)病率＼[9＼]。本研究結(jié)果顯示，1劑和2劑免疫后GMT、水痘抗體陽性率、免疫成功率之間的差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。世界衛(wèi)生組織推薦，水痘為重要公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)的國家應(yīng)考慮將水痘疫苗納入兒童常規(guī)免疫，12～18月齡接種第1劑，同時(shí)表明接種1劑可明顯降低水痘的發(fā)病率和死亡率，但不能預(yù)防局部病毒循環(huán)和暴發(fā)＼[3＼]。LU等＼[10＼]和蔡軍芳＼[11＼]等報(bào)道顯示，即使1劑水痘疫苗覆蓋率達(dá)到98.3%和100.0%，集體單位兒童仍會(huì)發(fā)生水痘暴發(fā)，說明1劑水痘疫苗高覆蓋率仍不足以預(yù)防病毒的傳播。嘉定區(qū)入學(xué)入托數(shù)據(jù)顯示，中小學(xué)生單劑次水痘疫苗接種率在80%以上，托幼機(jī)構(gòu)水痘疫苗接種率多在90%以上。但水痘聚集性病例在學(xué)校仍有發(fā)生，且近年來有向托幼機(jī)構(gòu)蔓延的趨勢。有疫苗接種史的水痘突破病例數(shù)量越來越多，提示單劑次的水痘疫苗并不能起到充分的保護(hù)效果。本次觀察表明，2劑次的保護(hù)效果好于1劑次。與Loopez等＼[12＼]報(bào)道的接種1劑疫苗后約86%的人可獲得免疫保護(hù)，接種2劑免疫保護(hù)率可達(dá)到99%的結(jié)果一致，建議使用2劑接種來提高水痘疫苗對兒童的免疫保護(hù)效果。

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（收稿日期：20160214）