DCF方案治療進展期胃癌的研究進展*

展 昊 焦作義

蘭州大學第二醫(yī)院普外一科(730030)

DCF方案治療進展期胃癌的研究進展*

展 昊 焦作義#

蘭州大學第二醫(yī)院普外一科(730030)

胃癌是最常見的惡性腫瘤之一，化療是治療進展期胃癌的主要手段。對于晚期或已發(fā)生轉移的胃癌患者，化療可提高其生活質量，延長生存期。由多西他賽、順鉑和5-氟尿嘧啶組成的DCF方案對進展期胃癌患者療效顯著，然而因其較為嚴重的血液學毒性和胃腸道反應，臨床應用仍比較局限。本文就DCF方案治療進展期胃癌的研究進展作一綜述。

胃腫瘤； 多西他賽； 順鉑； 氟尿嘧啶； DCF方案； 治療

胃癌是我國第二大常見惡性腫瘤，2013年我國胃癌新發(fā)病例約42.7萬例，死亡病例約30.1萬例，居我國惡性腫瘤死亡率第三位[1]。早期胃癌5年生存率可達70%以上，而進展期胃癌5年生存率低于10%。胃癌患者早期癥狀不明顯，且胃鏡等檢查手段難以普及，因此絕大多數(shù)患者在確診時已處于疾病中晚期，目前我國早期胃癌診斷率尚不足10%[2]?；熓沁M展期胃癌最重要的治療手段之一，術前新輔助化療可提高根治性手術切除率(即R0切除率)，術后化療可預防腫瘤復發(fā)。對于晚期或已發(fā)生轉移的胃癌患者，化療可提高其生活質量，延長生存期。目前針對胃癌的化療方案眾多，近年提出的由多西他賽(docetaxel)、順鉑(cisplatin)和5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-Fu)組成的DCF方案治療效果較為顯著。本文就DCF方案在治療進展期胃癌中的研究進展作一綜述。

一、DCF方案的組成

DCF方案在胃癌中的應用首次于2006年由V325試驗報道[3]。多西他賽是半合成的紫杉醇類藥物，可阻止微管解聚，使細胞周期阻滯在G2/M期，進而誘導細胞凋亡[4]。多西他賽還可抑制抗凋亡基因Bcl-2表達，上調細胞周期抑制因子p27水平，從而減少血管內皮生長因子(VEGF)生成[5]。順鉑是周期非特異性抗腫瘤藥，可在細胞內迅速解離并與DNA交聯(lián)，損傷DNA結構和功能。順鉑還可促進凋亡相關基因Bax表達，抑制Bcl-2生成，激活線粒體依賴性凋亡通路，誘導腫瘤細胞凋亡[6]。5-Fu是目前臨床上應用最廣泛的嘧啶類抗腫瘤藥物，可殺滅增殖的腫瘤細胞，并抑制腫瘤細胞DNA和蛋白質合成。多西他賽、順鉑和5-Fu這三種藥物具有一定的協(xié)同、互補作用。

二、DCF方案在進展期胃癌中的應用

1. DCF方案在晚期胃癌中的應用：晚期胃癌是指癌細胞浸潤至漿膜下層、漿膜層甚至漿膜外或已發(fā)生遠處轉移的胃癌。V325試驗共納入445例晚期胃癌患者，予其中221例DCF方案(多西他賽 75 mg/m2；順鉑 75 mg/m2，d1；5-Fu 750 mg·m-2·d-1，d1～d5；每3周重復1次)治療，予225例標準CF方案治療，結果顯示兩組治療總有效率(ORR)分別37%和25%，中位疾病進展時間(TTP)分別為5.6個月和3.7個月，中位總生存期(OS)分別為9.2個月和8.6個月，1年生存率分別為40%和32%，2年生存率分別為18%和9%；兩組3/4級不良反應發(fā)生率分別為69%和59%，3/4級中性粒細胞減少、白細胞減少和復雜性中性粒細胞減少發(fā)生率分別為82%和57%、65%和31%、29%和12%，3/4級惡心、嘔吐和腹瀉發(fā)生率分別為14%和17%、14%和17%、19%和8%；DCF組中使用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)的患者復雜性中性粒細胞減少發(fā)生率降為12%，未使用者則高達27%[3]。Bojic等[7]亦證實G-CSF可預防中性粒細胞減少，降低骨髓抑制發(fā)生率；與CF方案相比，DCF方案可顯著降低腫瘤進展風險和患者死亡風險，并明顯延緩KPS評分的惡化開始時間(6.1個月對4.8個月)。DCF方案的不良反應發(fā)生率較高，然而并未對患者生活質量造成明顯影響[8]。

為減少不良反應，Wang等[9]納入119例晚期胃癌患者，予減量DCF方案(多西他賽 60 mg/m2；順鉑 60 mg/m2，d1；5-Fu 600 mg·m-2·d-1，d1～d5；每3周重復1次)治療，結果顯示患者ORR為48.7%，中位無進展生存期(PFS)為7.2個月，中位OS為10.2個月，3/4級中性粒細胞減少、白細胞減少和復雜性中性粒細胞減少發(fā)生率分別為60.5%、52.1% 和12.6%，3/4級惡心、嘔吐和腹瀉發(fā)生率分別為2.5%、7.6%和12.6%，表明減量DCF方案可達到標準DCF方案療效，并能降低不良反應發(fā)生率。NCCN指南指出，與靜脈推注相比，持續(xù)靜脈滴注5-Fu可提高患者緩解率，并能延長其生存時間[10]。Shah等[11]納入54例晚期胃癌患者，予改良DCF方案(5-Fu 2 000 mg/m2持續(xù)靜脈滴注≥48 h；多西他賽 40 mg/m2，d1；順鉑 40 mg/m2，d3；每2周重復1次)治療，結果顯示患者半年PFS率為63%，中位OS達到18.8個月，3/4級中性粒細胞減少、白細胞減少和復雜性中性粒細胞減少發(fā)生率分別為56%、44%和10%，3/4級惡心、嘔吐和腹瀉發(fā)生率分別為2%、2%和6%，表明改良DCF方案療效優(yōu)于標準方案，且不良反應更少。Unek等[12]納入70例晚期胃癌患者，予添加亞葉酸鈣的DCF方案(多西他賽 60 mg/m2；順鉑 50 mg/m2，d1；亞葉酸鈣 400 mg/m2靜脈注射≥2 h，d1；5-Fu 400 mg/m2；5-Fu 2 400 mg/m2持續(xù)靜脈滴注≥46 h；每2周重復1次)治療，結果顯示患者ORR為41.4%，中位PFS和中位OS分別為9.0個月和10.8個月，1年和2年生存率分別為 46.3%和18.4%，3/4級中性粒細胞減少和復雜性中性粒細胞減少發(fā)生率分別37.1%和15.7%，3/4級惡心/嘔吐和腹瀉發(fā)生率分別為10%和2.9%，表明該改良DCF方案是治療進展期胃癌的有效策略。研究[13]表明，長期使用5-Fu可促進胃癌細胞胸苷酸合成酶(TS)表達，誘導胃癌細胞對5-Fu耐藥，而亞葉酸鈣可增強5-Fu的細胞毒性，抑制胃癌細胞耐藥性產生。

綜上所述，DCF方案對晚期胃癌的療效優(yōu)于其他治療方案[14]，且通過對標準DCF方案適當減量可減少不良反應發(fā)生率，而持續(xù)靜脈滴注5-Fu以及添加亞葉酸鈣可能有助于提高DCF方案的療效。

2. DCF方案在新輔助化療中的應用：新輔助化療亦稱術前化療，目的是使腫塊縮小并殺滅轉移癌細胞，以利于后續(xù) 治療。Fazio等[15]的研究對34例進展期胃癌患者予術前DCF方案(多西他賽 75 mg/m2；順鉑 75 mg/m2，d1；5-Fu 300 mg·m-2·d-1，d1～d14；每3周重復1次)新輔助化療，對35例患者予術后DCF方案化療，結果顯示新輔助化療組患者ORR可達60%，4例完全緩解，18例部分緩解，兩組患者中位PFS均為2.5年，中位OS分別為4.3年和3.7年，5年生存率分別為47%和46%，10年生存率分別為44%和36%。Kim等[16]通過予58例進展期胃癌患者DCF方案(多西他賽 75 mg/m2；順鉑 75 mg/m2，d1；5-Fu 750 mg·m-2·d-1，d1～d5；每3周重復1次)新輔助化療，予58例其他方案(ECF、EOF、CF等)新輔助化療，結果顯示兩組患者3年生存率分別為73%和55%，DCF組OS顯著高于其他方案組，表明圍手術期DCF方案化療有助于改善患者預后。Fiteni等[17]通過對41例進展期胃癌患者行DCF方案(多西他賽 75 mg/m2；順鉑75 mg/m2，d1；5-Fu 750 mg·m-2·d-1，d1～d5；每3周重復1次)新輔助化療結合手術治療，對41例直接行外科手術治療，兩組R0切除率分別為93%和85%，中位OS分別為57個月和22個月，表明圍手術期DCF方案新輔助化療可有效提高手術治療的效果。此外，DCF方案新輔助化療可提高進展期胃癌的R0切除率，延長患者生存期[18]。然而，若腫瘤在新輔助化療階段已出現(xiàn)進展，則手術療效不佳。有學者認為對于無遠處轉移的局部進展期胃癌患者，新輔助化療時間一般為6～8周，對于T4aN2或T4b者可適當延長，但不宜超過10周，停止化療至手術的時間間隔以3～4周為佳[19]。

3. DCF方案聯(lián)合分子靶向治療：Tomasello等[20]納入50例晚期胃癌患者，予添加帕尼單抗的DCF方案(帕尼單抗 6 mg/kg，d1；多西他賽 60 mg/m2；順鉑 50 mg/m2，d1；亞葉酸鈣 100 mg/m2，d1～d2；5-Fu 400 mg/m2靜脈注射；5-Fu 2 400 mg/m2持續(xù)靜脈滴注≥46 h；每2周重復1次)治療，3例患者完全緩解，29例部分緩解，10例病情穩(wěn)定，ORR為62%，疾病控制率(DCR)為81%，中位TTP和中位OS分別為4.9個月和8.9個月，3/4級中性粒細胞減少、白細胞減少和復雜性中性粒細胞減少發(fā)生率分別為19%、29%和13%，3/4級惡心/嘔吐和腹瀉發(fā)生率分別為12%和15%。Xu[21]通過予17例晚期胃癌患者DCF方案(多西他賽 60 mg/m2；順鉑 40 mg/m2，d1；5-Fu 600 mg/m2持續(xù)靜脈滴注120 h；每3周重復1次)聯(lián)合尼妥珠單抗(200 mg靜脈滴注2 h，d1，每周重復1次，持續(xù)6周；6周后以相同劑量每2周重復1次)治療，予17例單獨DCF方案化療，兩組患者ORR分別為64.7%和25.0%，DCR分別為82.4%和37.5%，中位PFS分別為6.5個月和4.5個月，中位OS分別為12.5個月和8.25個月，3/4級白細胞減少發(fā)生率分別為17.6%和11.8%，3/4級胃腸道不良反應發(fā)生率均為5.9%，表明DCF方案聯(lián)合尼妥珠單抗對晚期胃癌患者療效優(yōu)于單獨化療。Shah等[22]納入44例晚期胃癌患者，予DCF方案(多西他賽 40 mg/m2；亞葉酸鈣 400 mg/m2；5-Fu 400 mg/m2，d1；5-Fu 2 000 mg/m2持續(xù)靜脈滴注48 h；順鉑 40 mg/m2，d3；每2周重復1次)聯(lián)合貝伐珠單抗(10 mg/kg)治療，患者ORR達到67%，2例完全緩解，中位PFS和中位OS分別為12個月和16.8個月，復雜性中性粒細胞減少發(fā)生率為13%，3/4級惡心、嘔吐和腹瀉發(fā)生率分別為2%、5%和7%。

綜上所述，DCF方案聯(lián)合靶向治療可有效提高晚期胃癌患者生存率，然而由于樣本量較少，該治療方案的療效和安全性仍需進一步研究加以證實。

4. DCF方案聯(lián)合放療：Liu等[23]納入55例進展期胃癌患者，予根治術后DCF方案(多西他賽 37.5 mg/m2，d1，d8；順鉑 25 mg/m2，d1～d3；5-Fu 750 mg·m-2·d-1持續(xù)靜脈滴注，d1～d5；每3周重復1次)化療聯(lián)合放療(總劑量為45 Gy)，結果顯示患者3年和5年生存率分別為72%和61%，放療前、放療期間、放療后3/4級中性粒細胞減少和復雜性中性粒細胞減少發(fā)生率分別為24%和4%、13%和6%、23%和0%，表明DCF方案聯(lián)合放療可取得較好療效，該治療方案的有效性和安全性有待進一步研究來驗證。

5. DCF方案靜脈聯(lián)合腹腔雙重化療：Feng等[24]納入32例晚期胃癌患者，予DCF方案靜脈聯(lián)合腹腔雙重化療(多西他賽 30 mg/m2腹腔灌注，d1；多西他賽 30 mg/m2靜脈滴注，d8；順鉑 60 mg/m2腹腔灌注，d1；5-Fu 600 mg/m2持續(xù)靜脈滴注5 d；每4周重復1次)，患者ORR為28.6%，中位TTP和中位OS分別為5.0個月和9.0個月，1年生存率為36.9%，3/4級中性粒細胞減少、白細胞減少和復雜性中性粒細胞減少發(fā)生率分別為65.6%、59.4%和21.9%，3/4級惡心、嘔吐和腹瀉發(fā)生率分別為21.9%、12.5%和15.6%，3/4級腹痛發(fā)生率為37.5%，表明DCF方案靜脈聯(lián)合腹腔雙重化療具有良好療效，但不良反應發(fā)生率高，因此減少不良反應發(fā)生應是該方案未來研究的重點。

三、用于判斷DCF方案療效的分子標記物

近年隨著分子腫瘤學、藥物遺傳學和基因組學研究不斷深入，通過檢測化療藥物療效相關基因表達，可更好地指導化療藥物的臨床應用。Kubo等[25]發(fā)現(xiàn)胃癌細胞對多西他賽的敏感性與BAK蛋白表達密切相關，抑制BAK蛋白表達可誘導腫瘤細胞對多西他賽的抗藥性。VEGF是實體瘤血管生成的關鍵因子，Aktas等[26]證實VEGF低表達以及DCF方案化療后VEGF水平迅速降低是評估晚期胃癌患者預后的獨立預測因素。駱玉霜等[27]發(fā)現(xiàn)通過檢測晚期胃癌患者ERCC1、TUBB3和TYMS水平，可指導化療藥物選擇和化療方案制定，從而改善患者預后，減少不良反應發(fā)生。

四、結語

DCF方案在晚期胃癌全身靜脈化療、進展期胃癌新輔助化療、聯(lián)合分子靶向治療、聯(lián)合放療以及靜脈聯(lián)合腹腔雙重化療中均顯示出良好療效，且通過檢測其療效相關分子標記物可更好地指導DCF方案的臨床應用。然而因其較為嚴重的血液學毒性和胃腸道反應，目前僅用于體力狀況好且能定期評估不良反應的患者[10]。因此，使用DCF方案前應對患者狀況進行嚴格評估，并在化療過程中采取必要措施減少不良反應發(fā)生[7,28-29]。隨著研究的深入和治療策略的完善，DCF方案將有更廣闊的應用前景。

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AdvancesinStudyonDCFRegimeninTreatmentofAdvancedGastricCancer

ZHANHao,JIAOZuoyi.

FirstDepartmentofGeneralSurgery,LanzhouUniversitySecondHospital,Lanzhou(730030)

JIAO Zuoyi, Email: jiaozx@lzu.edu.cn

Gastric cancer is one of the most common malignancies and chemotherapy is the main method for the treatment of advanced gastric cancer. Chemotherapy can improve the quality of life and prolong the survival time of patients with advanced or metastatic gastric cancer. The DCF regimen (docetaxel, cisplatin and 5-fluorouracil) is effective for patients with advanced gastric cancer. However, because of the severe hematological toxicity and gastrointestinal reaction caused by DCF regimen, its clinical application is still limited. This article reviewed the research progress of DCF regimen in treatment of advanced gastric cancer.

Stomach Neoplasms; Docetaxel; Cisplatin; Fluorouracil; DCF Regimen; Therapy

10.3969/j.issn.1008-7125.2017.12.011

國家自然科學基金(31670847)

#本文通信作者，Email： jiaozx@lzu.edu.cn

(2017-05-09收稿；2017-06-13修回)