急性間歇性卟啉病1例報道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

個案報道

急性間歇性卟啉病1例報道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

黃紫慶1，曾 騰2，孫雪峰1，劉燕兵1，李 勇1，申旭牧1，李 亮1，江明萬1

1.重慶三峽中心醫(yī)院消化內(nèi)科，重慶 404000； 2. 重慶市第五人民醫(yī)院感染科

急性間歇性血卟啉(acute intermittent porphyria，AIP)是一種以腹痛、自主神經(jīng)功能紊亂、低鈉血癥、肌無力、精神癥狀等為主要表現(xiàn)的臨床綜合征，它是由于血紅素合成中卟膽原脫氨酶功能缺陷引起的血紅素合成異常，導(dǎo)致卟啉類物質(zhì)在體內(nèi)過度蓄積引起不同癥狀。腹痛癥狀重、體征輕、影像學(xué)檢查多無異常，腹痛、精神異常是該病診斷的關(guān)鍵。該病發(fā)病率低、癥狀個體化，極易被誤診、漏診，該病的預(yù)后較好，但處理不及時常引起嚴(yán)重的后果?，F(xiàn)報道1例AIP患者，并對文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)，以提高臨床醫(yī)師的診治能力。

急性間歇性血卟啉?。桓雇?；癲癇

腹痛為消化科患者就診最常見的癥狀之一，根據(jù)腹痛起病緩急、病程長短分為急性腹痛與慢性腹痛，腹痛的臨床表現(xiàn)多種多樣，主要以刺痛、絞痛、刀割痛、灼燒痛為主；常原發(fā)于消化系統(tǒng)疾病，也可為全身性疾病的一種伴隨癥狀。卟啉病是一種因血紅素合成過程中相關(guān)酶缺陷引起的以腹痛、皮膚損傷、精神癥狀為主要表現(xiàn)的代謝性疾病，分為遺傳性和獲得性兩類；根據(jù)血紅素主要合成部位可分為紅細(xì)胞性生成性血卟啉病和肝卟啉病，后者又分為急性間歇性、遲發(fā)性皮膚型、混合型、隱匿型卟啉病[1]。卟啉病急性發(fā)作常見于常染色體顯性遺傳的急性間歇性卟啉病(acute intermittent porphyria，AIP)、混合型卟啉病(variegated porphyria，VP)、遺傳性糞卟啉病(hereditary coproporphyria，HCP)[2]；由于該病發(fā)病率低、無特異性臨床表現(xiàn)、誘發(fā)因素多，臨床上容易被誤診、漏診，下面就重慶三峽中心醫(yī)院2016年收治的1例AIP診斷及治療進(jìn)行報道。

病例患者，女，19歲，因“腹痛3 d”入院。3 d前，患者無明顯誘因出現(xiàn)中上腹持續(xù)性絞痛，陣發(fā)性加劇，以臍周為主，無明顯加重緩解因素；伴嘔吐，為胃內(nèi)容物，無鮮血、咖啡樣物質(zhì)，無畏寒、寒戰(zhàn)，無高熱、黃疸，無尿頻、尿急、尿痛、肉眼血尿，大便未解。查體：T 36.3 ℃，P 118次/min，R 24次/min，BP 112/79 mmHg，神清語晰，心律齊，臍周左側(cè)腹主動脈搏動明顯，中上腹壓痛，無反跳痛、肌緊張，腎區(qū)無叩擊痛、神經(jīng)系統(tǒng)查體(-)。門診急診腹部CT：(1)雙腎盞見少許點(diǎn)狀密度影，多系結(jié)石。(2)膀胱充盈不良。腹部彩超：左腎4 mm×3 mm小結(jié)石。血常規(guī)、生化腎功、尿常規(guī)、糞便常規(guī)未見明顯異常。入院診斷：(1)泌尿系結(jié)石？(2)腹主動脈瘤？(3)不全性腸梗阻？(4)急性胃腸炎？(5)功能性腹痛？予以山莨菪堿、間苯三酚注射液解痙對癥治療，癥狀稍有緩解。入院當(dāng)天全腹部增強(qiáng)CT：(1)胸、腹主動脈走形自然，未見明顯動脈瘤形成。(2)左腎小結(jié)石。余未見明顯異常。心電圖：竇性心動過速。肝功：ALT 114 U/L，AST 66 U/L，PCT 0.088 ng/ml；予以解痙、止痛、保肝、抑酸、護(hù)胃、補(bǔ)液等對癥治療。入院第3天，胃鏡示：慢性非萎縮性胃炎，微量元素：Mg2+：0.55 mmol/L，患者仍腹痛，較前稍有好轉(zhuǎn)；加用門冬氨酸鉀鎂補(bǔ)鎂治療。入院第4天04∶40突發(fā)四肢抽搐、牙關(guān)緊閉、雙眼右側(cè)凝視、神志喪失、呼之不應(yīng)，無尿失禁、大便失禁；持續(xù)1～2 min，予以地西泮5 mg靜脈推注后停止抽搐。查體：神志模糊，口齒不清，查體欠合作，兩側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約4 mm，對光反射靈敏。雙側(cè)額紋、鼻唇溝對稱，口角無偏斜，伸舌不偏，四肢肌力和肌張力正常，腱反射(++)。雙側(cè)肢體淺感覺對稱。雙側(cè)Babinski征陰性。頸軟，Kerning征陰性；考慮腹型癲癇，完善頭顱MRI、動態(tài)腦電圖、腰椎穿刺術(shù)；MRI示：(1)雙側(cè)額頂葉腦回腫脹，皮質(zhì)區(qū)異常信號，系感染性病變？代謝性腦?。炕蚱渌?，請結(jié)合臨床進(jìn)一步檢查；(2)雙側(cè)篩竇及左側(cè)蝶竇黏膜增厚；(3)右側(cè)后交通動脈開放。腦電圖：低-中波幅，左右對稱性差，調(diào)幅差，輕度異常腦電圖。腦脊液生化：免疫球蛋白G 48.4 mg/L。肝功能：蛋白61.3 g/L，ALB 34 g/L，ALT 49 U/L，AST 41 U/L，Na+130 mmol/L，CL 95.7 mmol/L，PCT 0.059 ng/ml。尿卟啉定性：陽性。留取患者尿液，置于陽光下暴曬，變紫紅色，入院后第6天：患者月經(jīng)來潮，考慮診斷：AIP，予以高糖診斷性治療5 d，患者腹痛緩解，癲癇未再發(fā)作，復(fù)查生化各指標(biāo)恢復(fù)正常，尿卟啉定性：陰性，好轉(zhuǎn)出院。

討論血卟啉病是血紅素合成過程中酶缺乏或功能障礙引起的卟啉及其前體物質(zhì)在體內(nèi)異常蓄積導(dǎo)致的一系列癥候群，發(fā)作期尿液在陽光下曝曬可變成紫紅色。血紅素在線粒體、細(xì)胞質(zhì)中合成，由甘氨酸、琥珀酰輔酶A經(jīng)氨基酮戊酸(Aminolevulinic acid，ALA)合成酶、卟膽原(Porphobilinogen，PBG)合成酶等8種代謝酶催化一系列氧化還原反應(yīng)生成，任一環(huán)節(jié)異常都可致使卟啉及其代謝產(chǎn)物在體內(nèi)異常蓄積誘發(fā)不同臨床癥狀，主要為ALA合成酶活性增加及PGB合成酶活性降低[1]。AIP是由常染色體顯性遺傳，發(fā)病率低，臨床癥狀無特異性、個體化，易被誤診、漏診，特別是發(fā)病初期；美國近期一項(xiàng)研究顯示AIP平均好發(fā)年齡為33歲，它的確診常在第1次發(fā)病之后10年甚至更久的時間內(nèi)[3]，AIP急性發(fā)作時嚴(yán)重影響生活質(zhì)量甚至危及生命[2,4]。

AIP的臨床表現(xiàn)：(1)消化道癥狀：惡心、嘔吐、便秘、劇烈的腹痛等。(2)循環(huán)系統(tǒng)癥狀：心動過速、高血壓、心律失常等。(3)精神癥狀：焦慮、失眠、幻覺、行為異常等。(4)周圍神經(jīng)癥狀：癱瘓、呼吸困難、吞咽困難、尿潴留、尿失禁等。(5)低鈉血癥、抽搐等[2]。

AIP的年發(fā)病率為(2～3)/10萬[5]，多見于成年女性，急性發(fā)作常以腹痛(85%～95%)為首發(fā)癥狀，體格檢查、影像學(xué)檢查多無異?；蜉p微異常[1]，常規(guī)抗膽堿、止痛治療效果差，同時可合并其他交感神經(jīng)興奮癥狀，嘔吐(50%)、便秘(50%)、周圍神經(jīng)病變(42%～68%)、癲癇(10%～16%)[6]，發(fā)作間歇時可完全正常；一般無皮膚損傷的表現(xiàn)，伴有嚴(yán)重腎功能損傷時可出現(xiàn)不同程度皮膚病變[1-2]。

AIP的發(fā)病機(jī)制：緊張、焦慮、飲酒、感染、月經(jīng)來潮、苯巴比妥類藥物等均可誘發(fā)或加重AIP[5]。各種不同誘發(fā)因素的機(jī)制都是通過直接或間接激活血紅素合成過程中肝臟細(xì)胞內(nèi)ALA合成酶活性，引起卟啉及其前體物質(zhì)在組織、循環(huán)中蓄積。過量ALA具有神經(jīng)毒性，其通過多種機(jī)制引起自主神經(jīng)功能、周圍神經(jīng)功能損傷和腦病的發(fā)生，是卟啉病急性發(fā)作神經(jīng)損傷的主要因素；與ALA結(jié)構(gòu)功能相似的神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，γ-GAGB)也可引起卟啉病急性發(fā)作，可能與其引起的氧自由基增加造成的損傷相關(guān)。輸注血紅素、高濃度葡萄糖均可以明顯減少肝臟ALA合成，誘導(dǎo)緩解卟啉病急性發(fā)作[7]。女性患者發(fā)病機(jī)制尚不明確，黃體酮、細(xì)胞色素酶P450、部分神經(jīng)遞質(zhì)都可以引起肝臟異常代謝，誘使卟啉病急性發(fā)作，導(dǎo)致神經(jīng)功能紊亂及肝臟的損傷[8]。

AIP的診斷：AIP缺乏臨床癥狀的特異性，臨床診斷困難，高度懷疑卟啉病急性發(fā)作需要檢測血漿、尿液中卟啉相關(guān)代謝產(chǎn)物。尿卟膽原定量檢測高于正常值5倍，伴有其他非特異性臨床表現(xiàn)，排除其他疾病，可診斷血卟啉病并予以對癥治療。血漿中卟啉相關(guān)代謝產(chǎn)物放射譜在發(fā)病早期診斷價值大，同時可以鑒別卟啉病的不同亞型，AIP與HCP放射普峰值為615～620 nm、VP為627～627 nm[9]，但需及時采集標(biāo)本，AIP間歇期血漿、尿中卟啉產(chǎn)物可能為陰性，易造成漏診。緩解期時可行DNA檢測，AIP、VP、HCP分別與羥甲基膽色素合成酶(hydroxymethylbilane synthase，HMBS)基因、原卟啉原氧化酶(Protoporphyrinogen oxidase， PPOX)基因、糞卟啉原氧化酶(Coproporphyrinogen oxidase， CoproOX)基因突變相關(guān)[10]。

AIP治療：(1)血紅素療法：血紅素是從濃縮的紅細(xì)胞中分離并提純，與輸注高濃度葡萄糖相比，前者緩解癥狀更快、效果更好，同時安全性高、不良反應(yīng)少，常見的不良反應(yīng)有輕度的凝血功能障礙、血栓性靜脈炎、過敏性休克[11]。目前供臨床使用有血紅素和凍干血紅素兩種，日劑量3～4 mg/kg，需由粗大的外周靜脈或中心靜脈輸注，連續(xù)3～4 d，若癥狀緩解不明顯，可繼續(xù)使用3～4 d[12]；輸注人血ALB可以有效預(yù)防靜脈炎，小劑量低分子肝素可用于預(yù)防和治療深靜脈血栓[10]。(2)高濃度葡萄糖療法：高濃度葡萄糖(300～500 g/d)的使用局限于卟啉病輕度發(fā)作或是無條件使用血紅素的情況下[13]，若1～2 d內(nèi)不能誘導(dǎo)緩解，需要盡快使用血紅素治療；中-低濃度的葡萄糖、鹽水用來營養(yǎng)支持脫水或不能進(jìn)食的患者，液體攝入量需要個體化，并積極監(jiān)測水電解質(zhì)、肝腎功能，其中低鈉血癥是最常見的電解質(zhì)紊亂[14]。(3)消除誘因治療：積極消除原發(fā)誘因，感染誘發(fā)者需抗感染治療；服用藥物誘發(fā)者需停止使用有關(guān)藥物；攝食減少引起者恢復(fù)飲食等[10]。(4)對癥治療：腹痛者可使用阿片類止痛劑，如：嗎啡、哌替啶、曲馬多、芬太尼等；心動過速、高血壓可使用倍他洛克；惡心、嘔吐可使用奧氮平、勞拉西泮、奮乃靜等，但多潘立酮、胃復(fù)安使用需慎重[2]；尿潴留者可行留置導(dǎo)尿；癲癇發(fā)作可靜脈使用地西泮、左乙拉西坦、加巴噴丁，癲癇持續(xù)狀態(tài)時可使用丙泊酚，一般癲癇發(fā)作呈一過性，可逆轉(zhuǎn)，不需要后續(xù)的維持治療[15]，糾正低鈉血癥可減少癲癇發(fā)作[2-3]；失眠及焦慮不需要特殊處理，嚴(yán)重時可使用苯二氮卓類藥物[2]；(5)激素療法：孕激素、雌激素用于治療卟啉病療效并不可觀，且有誘發(fā)卟啉病的風(fēng)險，指南不推薦使用[2]，患者對黃體酮的耐受性差及雌激素對緩解急性期癥狀效果不佳，使用孕激素、雌激素治療需慎重，全方面評估利弊[10]。而促性腺激素釋放激素(Gonadotropin-releasing hormone，GnRH)長期使用能明顯降低卟啉病發(fā)作的程度及頻率，與雌激素聯(lián)合使用可以減少骨質(zhì)疏松等圍絕經(jīng)期并發(fā)癥[2,10]。(6)肝移植療法：正規(guī)治療效果不佳、生活質(zhì)量差、頻繁復(fù)發(fā)的患者，可考慮肝臟移植治療[2,16]，2004年至今至少有10例行肝移植治療，且大多數(shù)患者治療后癥狀緩解、生活質(zhì)量得到提高[2]。肝移植治療失敗患者多死于感染，移植時機(jī)要盡早，患者全身情況越差，移植效果越差；神經(jīng)損傷時間過長，恢復(fù)的可能性就小。部分肝移植不能有效改善患者癥狀，甚至可能加重患者病情，應(yīng)避免[17]。

治療前景：重組人卟膽原脫氨酶(recombinant human-HMBS-enzyme，rh-HMBS)是未來治療卟啉病的方法之一，rh-HMBS能通過增加無癥狀患者尿中卟啉物質(zhì)的排泄而降低其在血中濃度，但對急性發(fā)作期患者效果不佳，這與急性發(fā)作期血中反復(fù)高ALA濃度相關(guān)[18]；rh-HMBS主要影響紅細(xì)胞內(nèi)ALA的合成，對肝細(xì)胞內(nèi)的ALA合成影響較小，而后者合成的ALA是人體的主要來源，未來對rh-HMBS的研究重點(diǎn)在于如何使其進(jìn)入肝細(xì)胞，恢復(fù)肝細(xì)胞內(nèi)HMBS的正常活性及血紅素的正常合成[10]。腺病毒轉(zhuǎn)基因治療及小分子RNA治療方法目前都在進(jìn)行著相關(guān)的臨床實(shí)驗(yàn)，其機(jī)制都是通過直接或間接減少肝臟ALA合成。

卟啉病的臨床發(fā)病率低、診斷困難，易漏診、誤診，臨床上需要高度警惕，遇不明原因腹痛，特別是癥狀重、體征輕的患者需要高度警惕。AIP的處理原則：(1)急性發(fā)作期： 由中重度發(fā)作，輸注血紅素；出現(xiàn)自主神經(jīng)紊亂、感覺功能障礙及相關(guān)腦病時予以對癥治療；積極治療原發(fā)誘因；營養(yǎng)支持治療。(2)間歇期： 避免接觸誘發(fā)因素；避免使用易誘發(fā)AIP藥物；相關(guān)家庭成員行基因檢測，陽性者行健康教育。(3)再次復(fù)發(fā)： 改變患者的生活方式：戒煙、戒酒等；評估患者的激素水平，使用外源性激素治療;使用血紅素治療；危重時，行肝臟移植治療。(4)警惕AIP的常見并發(fā)癥：高血壓、慢性腎功能不全、慢性疼痛、肝癌等。

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(責(zé)任編輯：李 健)

Acute intermittent porphyria: one case report and literature review

HUANG Ziqing1, ZENG Teng2, SUN Xuefeng1, LIU Yanbing1, LI Yong1, SHEN Xumu1, LI Liang1, JIANG Mingwan1

1.Department of Gastroenterology, Chongqing Three Gorges Center Hospital, Chongqing 404000; 2. Department of Infectious Disease, the Fifth People’s Hospital of Chongqing, China

Acute intermittent porphyria (AIP) is a clinical syndrome including stomachache, dysfunction of autonomic nervous system, hyponatremia, myasthenia, psychotic symptoms etc. It is due to the deficiency of the enzyme porphobilinogen in the haemoglobin synthetic process, the abnormal accumulation of porphyrin lead to different systems. It’s clinical characteristics include serious clinical symptoms, mild physical symptom, normal imageological examination, stomachache and psychotic symptoms are the keys to diagnose this disease. Low morbidity, individualization system lead to easily misdiagnose or missed diagnose this disease. It have good prognosis in the early but could lead to sever consequences without timely treatment. Now, we reported one case of AIP, and made literature review, in order to improve the diagnosis ability of clinical physician.

Acute intermittent porphyria; Stomachache; Epilepsy

黃紫慶，碩士，研究方向：肝臟疾病及內(nèi)鏡下操作。E-mail：541357735@qq.com

江明萬，主任醫(yī)師，研究方向：消化系統(tǒng)常見疾病及內(nèi)鏡下常規(guī)診療及ERCP。E-mail：jiangmwan@qq.com

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.03.030

R57

B 文章編號：1006-5709(2017)03-0356-03

2016-05-12