抗血管內(nèi)皮生長因子藥種類及其眼科應用

侯寶杰，趙 杰，徐 青

專家論壇

抗血管內(nèi)皮生長因子藥種類及其眼科應用

侯寶杰，趙 杰，徐 青

抗VEGF藥物；眼內(nèi)新生血管性疾病; 糖尿病視網(wǎng)膜病變；視網(wǎng)膜靜脈阻塞；早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變

研究表明，許多眼科疾病的發(fā)生、發(fā)展與血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)的調(diào)節(jié)與表達密切相關[1]。VEGF廣泛分布于體內(nèi)，對維持血管完整性起著重要作用，過度表達則會使血管異常增殖。在不能完全消除原發(fā)病的情況下，抗VEGF藥物應運而生，并逐漸在年齡相關性黃斑變性(AMD)、糖尿病視網(wǎng)膜病變、新生血管性青光眼(neovascularglaucoma, NVG)、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變等眼科疾病的治療中占有舉足輕重的地位。

VEGF是一種由二巰鍵相連的同源二聚體的糖蛋白。廣泛分布于人體的腦、腎、肝、眼等組織器官，其中眼部的視網(wǎng)膜周細胞、色素上皮細胞、內(nèi)皮細胞、神經(jīng)節(jié)細胞等均可表達VEGF,對維持眼部血管完整性起著重要作用。其基因家族成員主要有VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D、VEGF-E和胎盤生長因子，其中VEGF-A在新生血管形成及增加血管通透性方面發(fā)揮重要作用[2，3]。

1 抗VEGF藥物種類

1.1 Macugen 哌加他尼鈉(pegaptanib sodium),商品名Macugen。 Macugen于2004年11月成為第一個獲得美國食品和藥品管理局(FDA)批準，治療所有亞型新生血管性AMD的抗VEGF藥物。作為一種人工合成的RNA，它能夠特異性結合VEGF-165[4]，阻斷其生物活性，阻礙其與VEGF受體結合，抑制新生血管的生成和發(fā)展。不影響其他VEGF異構體活性，首次將抗VEGF藥物應用于人眼玻璃體腔內(nèi)注射，治療濕性年齡相關性黃斑變性(wet age-relatedmacular，wAMD) 能減緩病情進展，提高患者生活質量。

1.2 Avastin 貝伐單抗(bevacizumab)，商品名為Avastin。Avastin于2004年2月經(jīng)美國FDA批準后成為首個上市的抗癌新藥和抗血管形成抑制藥之一。該藥物是利用基因工程重組的全長VEGF單克隆抗體，由鼠源性抗體和人類IgG組成，相對分子質量約為149 000。其抗新生血管的主要機制為阻止VEGF與內(nèi)皮細胞表面VEGFRl和VEGFR2結合，使內(nèi)源化VEGF的生物活性失效，抑制內(nèi)皮細胞有絲分裂，減少血管通透性,從而阻斷新生血管的形成[5]。有學者研究Lucentis和Avastin治療DME過程中光學相干斷層成像術的改變情況，發(fā)現(xiàn)其在減輕黃斑水腫方面有相似的療效[6]。

1.3 Lucentis 雷珠單抗(ranibizumab)，商品名為Lucentis。Lucentis是由Avastin的部分抗體片段衍生加工而成, 是第二代人源化抗VEGF重組鼠單克隆抗體片段。 Lucentis對人VEGF的所有亞型都具有特異性和親和力, 主要作用機制為結合VEGF165、VEGF121和VEGF110, 阻止血管滲漏和新生血管的形成, 從而抑制脈絡膜新生血管(choroiclal noevascnlarization,CNV)的生成。2006年6月經(jīng)美國FDA 批準用于玻璃體內(nèi)注射治療新生血管性年齡相關性黃斑變性[7]。Lucentis只是截取了Avastin的Fab片段，并通過基因工程對其中6個氨基酸序列進行了更改，相對分子質量為48 000 且對VEGF更具有親和力[8]。理論上認為Avastin因分子量較大，透過視網(wǎng)膜內(nèi)界膜困難，進而研發(fā)出分子質量小的Lucentis，但是目前并沒有得到實驗的證實，且臨床上研究表明兩者之間的療效并無明顯不同[9]。

1.4 VEGF trap VEGF trap包括阿柏西普(Ablifercept)和康柏西普(Conbercept)，是一種完全人源化，可溶性的VEGF 受體。其作用為誘餌受體能結合VEGF-A的所有異構體，同時能結合VEGF-B和胎盤生長因子。Ablifercept分子量為110 ku。其對VEGF的親和力是Lucentis和Avastin的100倍[10]。2011年11月被FDA 批準用于治療AMD 引起的黃斑中心凹下CNV；2012 年9 月被批準用于治療CRVO 引起的黃斑水腫( macular edema，ME) 。Conbercept(朗沐)是一類獲得世界衛(wèi)生組織國際通用名稱的中國生物制品。該藥一類是基因工程抗體藥物，與Ablifercept結構類似，但區(qū)別在于Conbercept包含了VEGF受體Ig樣區(qū)域，這樣的結構能提高與VEGF的親和力，還可阻斷VEGF-A所有亞型和胎盤生長因子，提高結合速率，延長藥物在體內(nèi)的半衰期。自2013 年年底經(jīng)我國國家食品藥品管理總局批準用于治療wAMD后，Conbercept也被用于糖尿病視網(wǎng)膜病變黃斑水腫( diabetic macular edema，DME) 和RVO引起的黃斑水腫等臨床試驗[11]。

2 眼科臨床應用

2.1 年齡相關性黃斑變性(AMD) 是發(fā)達國家的主致盲眼病之一，分為干性和濕性兩型，干性ADM的特征為:區(qū)域視網(wǎng)膜色素上皮變性死亡伴隨其上的光感受器細胞萎縮；wADM的特征為：CNV形成。CNV的形成機制尚不十分清楚，目前研究表明炎性反應在AMD疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[12]。炎性反應促使細胞、多種生長因子過度調(diào)節(jié)，導致病理性血管增生和CNV產(chǎn)生。其中VEGF是目前發(fā)現(xiàn)作用最強的眼部新生血管形成促進因子[13]。隨著對AMD中的CNV機制的不斷研究及抗VEGF藥物的研發(fā)，即應用抗VEGF藥物阻止脈絡膜新生血管增生治療wAMD。多項臨床研究證實，Avastin和Lucentis治療wAMD效果顯著[14-16]。最新研究表明，多靶點的抗VEGF 藥物比單靶點抗VEGF藥物效果更顯著[17]。Ablifercept和Lucentis的VIEW研究指出，前者每月注射2 mg 較后者每個月注射0.5 mg 視力提高效果更明顯[18]。目前，抗VEGF藥物是wAMD的一線選擇方案。

2.2 糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy, DR) 是糖尿病的眼部并發(fā)癥，抗VEGF藥物輔助治療DR主要涉及以下3個方面:(1)全視網(wǎng)膜光凝的替代治療；(2)糖尿病黃斑水腫的治療；(3)玻璃體切除術前用藥。激光治療的目的主要是維持DR患者視力穩(wěn)定，而玻璃體腔注射抗VEGF藥物的目的在于迅速恢復和提高DR患者的視力；此外，抗VEGF藥物還有預防遠期視力喪失的作用[19]。大量關于抗VEGF治療DME的臨床試驗證明，抗VEGF在保存和改善DME患者視力方面效果優(yōu)于激光治療[19-21]。國外Ⅱ期臨床隨機對照試驗以及Ⅲ期臨床隨機對照試驗的結果均為抗VEGF藥物的應用提供了可靠的循證醫(yī)學證據(jù)[19，22-26]。問題是目前這些抗VEGF藥物藥效短暫，一次注射不能滿足患者長時間改善視力的要求。Mirshahi等[27]的大樣本臨床試驗發(fā)現(xiàn)，Avastin與激光治療有相似的療效。

研究發(fā)現(xiàn)，增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(prolifertive DR,PDR)患者在玻璃體切除術前1周行玻璃體腔注射Avastin，可減少術中及術后再出血[28-30]。抗VEGF藥物輔助DR玻璃體切割手術的作用機理在于促使視盤或視網(wǎng)膜新生血管(NVD/NVE)消退，減少術中及術后出血。促進視網(wǎng)膜表面纖維膜機化收縮，與視網(wǎng)膜之間形成間隙，利于增殖膜的剝離與切除，從而達到減少術中并發(fā)癥、縮短手術時間并最終獲得更好的視力預后的目的[31，32]。但目前還缺少大樣本隨機對照研究的結論支持。需要注意的是當下較為公認的最佳注射時機為術前 3～7 d，時間過長纖維機化過度收縮會導致或加重牽拉性視網(wǎng)膜脫離甚至產(chǎn)生視網(wǎng)膜裂孔[33]。

2.3 新生血管性青光眼(neovascular glaucoma，NVG) 是一種由多種疾病導致視網(wǎng)膜缺血缺氧而發(fā)生的一類繼發(fā)性青光眼。隨著對NVG 發(fā)病機制的進一步研究發(fā)現(xiàn)，眼部病理性缺血、缺氧使玻璃體及房水中VEGF水平增高，促使眼部新生血管形成。VEGF被認為在NVG中起著關鍵性作用。因此，阻斷VEGF釋放成為治療NVG的新手段。Soohoo等[34]研究表明抗VEGF具有抑制新生血管產(chǎn)生，逆轉虹膜及房角的新生血管化、降低眼壓等作用，為下一步的光凝、玻璃體手術治療或降眼壓手術創(chuàng)造條件。即便注藥后眼壓不能下降，但在后續(xù)手術時，術中出血和術后瘢痕化的概率也大大降低[35]。說明抗VEGF藥物無疑是治療NVG的一線輔助手段。

2.4 早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變(retinopathy of prematurity，ROP) 眼發(fā)育過程中，無血管的視網(wǎng)膜面積增大，造成視網(wǎng)膜缺氧，誘導包括VEGF在內(nèi)的細胞因子表達上調(diào)，造成異常的新生血管生成。VEGF在ROP的病程中起到非常關鍵的作用[36]。相較光凝和冷凍療法，抗 VEGF藥物對周邊視網(wǎng)膜不具有破壞性；且不像光凝治療需要長時間對視網(wǎng)膜病變區(qū)的精確定位；抗VEGF藥物通過直接阻斷VEGF的作用能更快的發(fā)揮治療效應。但目前對單獨應用抗VEGF藥物治療ROP存在爭議。Autrata等[37]前瞻性的研究3+期ROP患兒，玻璃體腔注射哌加他尼鈉和激光治療聯(lián)合較傳統(tǒng)治療有更好的視網(wǎng)膜解剖結構(90.2%，62%)，附加病變消退時間更迅速，且周邊血管再生率更高(87%，53%)。說明相對于單純的傳統(tǒng)治療，聯(lián)合治療是一種更有效的治療方式，尤其是針對3+期ROP和AP-ROP患兒。在動物和成人身上已經(jīng)證實Avastion會進入循環(huán)系統(tǒng)，這可能會對早產(chǎn)兒造成傷害，Mintz-HittnerHA等[38]報道，激光治療組有1例死亡，而Avastion組有4例死亡，這是因為ROP患兒常合并肺部疾病，VEGF在肺泡的發(fā)育和肺的成熟中起著重要的作用。

2.5 視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion, CRVO) 是臨床上常見的一類眼科疾病，隨著年齡增加，發(fā)病率呈增高趨勢。該疾病所致的黃斑水腫能降低患者的視功能，嚴重影響患者生活質量?？筕EGF藥物是新興的一種治療CRVO的藥物，可以有效提高患者視力[39，40]。對于視網(wǎng)膜分枝靜脈堵塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)引起的黃斑水腫，結合注藥和光凝治療能獲得較好的矯正視力和中心視網(wǎng)膜厚度降低；單次注射Lucentis結合格柵光凝被證明是有效的治療方法[41]。CRVO發(fā)病3～4個月后，有5%～20%患者易出現(xiàn)虹膜新生血管，進而惡化為繼發(fā)NVC。VEGF是導致病理情況下異常血管生成的一個重要的血管內(nèi)皮生長因子，抗VEGF藥物可以有效減少新生血管生成，降低繼發(fā)NVC的發(fā)病率[42]。

2.6 展望 不難看出，除針對年齡相關性黃斑變性之外，抗VEGF藥物眼內(nèi)注射還有更廣闊的應用前景。而像糖尿病視網(wǎng)膜病變、視網(wǎng)膜靜脈阻塞等疾病的發(fā)病率遠遠高于前者，所以這些潛在的可以接受抗VEGF藥物輔助治療的患者群巨大。通過對CNV發(fā)生機制及發(fā)展過程的深入研究, 將有可能從根本上治療CNV相關疾病。從藥物本身的特性來說, 目前，某些抗VEGF藥物對抑制VEGF亞型的選擇性較差, 而作為主要的生理性血管生長調(diào)節(jié)因子, VEGF所介導的正常血管生成過程也可能受到抑制。所以, 如何降低此類藥物的不良反應及其可能引起的潛在風險, 仍需進行更為廣泛的研究。藥物本身也有一定的缺陷，已知的抗VEGF藥物普遍存在侵入性的治療方法及眼內(nèi)作用時間短、需重復治療等問題, 加之藥物費用昂貴限制了部分患者接受規(guī)范化治療。因此，用藥方法的改進，緩釋藥物的研制，根據(jù)藥物的特性和費用優(yōu)化的治療方案也是眼科學者需要努力的方向。

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(2017-02-10收稿 2017-03-01修回)

(責任編輯 武建虎)

侯寶杰，碩士，主任醫(yī)師。

100039 北京，武警總醫(yī)院眼科

R781.05