載脂蛋白E基因研究進展

董靜璇，邱 齡

（山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院心內(nèi)科，山西 太原 030001）

載脂蛋白E基因研究進展

董靜璇，邱 齡

（山西醫(yī)科大學第二醫(yī)院心內(nèi)科，山西 太原 030001）

冠心病是目前危害人類健康的一類嚴重的致死性心血管疾病，近年來關(guān)于遺傳因素作用的研究越來越多，其中載脂蛋白E（ApolipoproteinE，ApoE）基因的研究集中在心腦血管系統(tǒng)及其他系統(tǒng)。ApoE是血漿極低密度脂蛋白（VLDL）、高密度脂蛋白（HDL）、乳糜微粒（CM）的主要組成成分，參與膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運，ApoE的基因位點具有遺傳多樣性，可直接影響人群中血漿脂蛋白濃度的差異。本文旨在從遺傳水平研究冠心病發(fā)生，將冠心病相關(guān)基因ApoE做一綜述。

載脂蛋白E；基因型多態(tài)性；冠心病

1 ApoE基因概述

人ApoE基因位于19號染色體長臂，是血漿中重要的TC運輸?shù)鞍?，起著調(diào)節(jié)TC含量的作用[1]，其發(fā)生作用是通過與apoB和apoE結(jié)合，介導LDL和VLDL的內(nèi)吞清除。ApoE基因含有4個外顯子和3個內(nèi)含子，兩個核酸（rs429358和rs7412）[2]的不同導致3種等位基因ε2、ε3、ε4，分別編碼E2、E3、E4ApoE蛋白，從而構(gòu)成了人體E2/2、E3/3、E4/4、E2/3、E2/4、E3/4 6種基因型，這6種基因型可以通過血漿VLDL蛋白等電點聚焦區(qū)別。不同的基因型在112位和158位編碼的氨基酸不同，ApoE3在112位是半胱氨酸，158位精氨酸，ApoE2均為精氨酸，ApoE4均為半胱氨酸[3]。亞型的氨基酸差異影響了載脂蛋白E的結(jié)構(gòu)以及在疾病中的作用。個體間血脂水平的差異，有諸多原因，其中ApoE等位基因編碼的ApoE異構(gòu)體與脂蛋白受體的親和性及其在體內(nèi)的代謝速度不同可能是其中的一個重要的原因[4]，這也是ApoE與動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展密切關(guān)系的重要基礎(chǔ)。高達75%的血漿載脂蛋白E是由肝實質(zhì)細胞合成，其他組織器官如大腦、脾、脂肪細胞、巨噬細胞也合成一定數(shù)目的ApoE。ApoE保持脂蛋白的結(jié)構(gòu)完整性并促進脂蛋白溶解在血液中，也參與肝和非肝組織脂質(zhì)代謝，無論外源性和內(nèi)源性的脂蛋白代謝都取決于ApoE。乳糜微粒通過小腸合成和分泌并運送膳食脂肪到肝臟和脂肪組織在循環(huán)中獲得的ApoE，由肝臟分泌的極低密度脂蛋白包括ApoE和內(nèi)源性合成甘油三酯、磷脂和運輸分泌顆粒、膽固醇和膽固醇酯到外周組織。此外，ApoE不僅可以與LDL受體家族成員結(jié)合，也可以與細胞表面及細胞外基質(zhì)中硫酸肝素蛋白聚酶結(jié)合[5]。

2 國內(nèi)外關(guān)于ApoE研究

在研究過程中發(fā)現(xiàn)，載脂蛋白E已經(jīng)出現(xiàn)在多種生物學過程，ApoE的作用已經(jīng)不止于脂質(zhì)代謝[6]。調(diào)查顯示，心腦血管疾病是占居民死亡40%以上的疾病，位于我國居民死亡原因的首位[7]，而冠心病的發(fā)生與遺傳及環(huán)境關(guān)系密切。動脈粥樣硬化是冠心病發(fā)生的重要病理基礎(chǔ)，血脂異常是動脈粥樣硬化進展過程中重要的因素。動脈粥樣硬化是一種與炎癥和巨噬細胞凋亡密切相關(guān)的慢性疾病，在晚期病變中可引起繼發(fā)性壞死和炎癥反應.就目前的研究發(fā)現(xiàn)，ApoE基因與動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展有著密不可分的聯(lián)系，ApoE基因可能是心血管疾病的危險因素，特別是晚期動脈粥樣硬化性血管疾病患者的全外周血運重建[8]。為了在早期就能有效的診斷及發(fā)現(xiàn)冠心病及增加冠心病的預防及治療，確定CHD高?；蛞赘腥巳旱姆肿舆z傳特征并進行早期篩查就顯得尤為重要。ApoE2是III型高脂蛋白血癥（HLP III）必不可少的基因亞型，其與環(huán)境作用共同導致了正常脂質(zhì)清除途徑的損害。HLP III的特點是乳糜微粒代謝的減少和積累，極低密度脂蛋白的殘余[9]。ε2純合子會引起III型高脂蛋白血癥的風險增加。ApoE4也與與年齡有關(guān)的疾病相關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)，ApoE4與阿爾茨海默病（AD）有關(guān)，大約60%～80%的AD患者有至少一個APOE4等位基因。ApoE在大腦脂質(zhì)運輸中起著至關(guān)重要的作用，有助于神經(jīng)元的維護和修復，且死亡風險隨著年齡的增加而增加。而據(jù)此展開的ApoE等位基因與認知功能的研究表明大量與長壽有關(guān)的研究表明，ε4等位基因攜帶者在不同的年齡階段認知功能有不同的表現(xiàn)[10]：年輕的ε4等位基因攜帶者在記憶和其他認知領(lǐng)域比其他人做的更出色，到了中年ε4等位基因攜帶者和非攜帶者在神經(jīng)系統(tǒng)的識別有輕微的差異，更年長時，ε4等位基因攜帶者為了保持認知能力，更充分的使用了右額葉腦區(qū)，最后，一旦AD疾病負擔足夠累積，認知功能就會減退。但是同樣有與此研究報告相反的結(jié)果。ApoE基因也與長壽有關(guān)。ApoE還對傳染性疾病患者的易感性及免疫進行調(diào)節(jié)。ApoE也提高了體外感染HIV的感染率，促進了HIV患者的死亡過程。。研究表明，ApoE基因型與兒童肥胖也有相關(guān)性[11]，Meta分析結(jié)果表明，攜帶ε3等位基因的肥胖兒童是其保護因素，而攜帶ε4等位基因可能與導致兒童肥胖有關(guān)。Marni B等發(fā)現(xiàn)，載脂蛋白E基因型為產(chǎn)婦分娩結(jié)局不佳的一個潛在的危險因素[12]。Alexander M等還發(fā)現(xiàn)，攜帶ε4等位基因的75歲以上的長壽者可能防止癌癥的發(fā)生[13]。

3 測定ApoE基因型對疾病預后的判斷

ApoE4基因攜帶者可能對于飲食中維他命E的需求增加，相對于ApoE3來說ApoE4攜帶者攝取到肝外組織的維他命E減少、降解增多。另一方面，ApoE4基因攜帶者對于食物中的鈣和維生素D有更高的吸收率。他們也能從體力活動增加中獲得好處，研究表明，體力活動減少心血管疾病的風險、提高認知功能，這一點在ε4基因攜帶者表現(xiàn)尤為顯著。而生活方式是否能干涉成功還有賴于患者的積極配合。有證據(jù)證明，ApoE4是一個典型的與年齡有關(guān)的疾病—老年性黃斑功能退化癥的保護因素。ApoE還被證明與長壽有關(guān)[14]。有關(guān)于ApoE基因與抑郁情緒的研究顯示，攜帶ApoEε4等位基因的抑郁癥患者發(fā)病次數(shù)較高、發(fā)病年齡較早[15]。一項關(guān)于冠心病患者焦慮與ApoE基因多態(tài)性的研究也表明，冠心病患者的焦慮情緒和ApoE基因多態(tài)性具有關(guān)聯(lián)，ApoEε4等位基因在冠心病患者焦慮情緒的發(fā)生方面起到了積極的作用。ApoE基因多態(tài)性不同個體對于藥物的調(diào)脂療效亦有不同，有研究表明，服用他汀類藥物降脂，ApoEε4基因攜帶者TC的降低程度低于其他等位基因的攜帶者。

4 對未來的展望

常見的ApoE基因與心血管疾病和老年癡呆癥的風險有關(guān)，隨著未來研究的進展，會有更多的與ApoE基因有關(guān)的問題呈現(xiàn)出來。而未來的研究方向可能更多傾向于直接在體內(nèi)模型研究ApoE機制和病理過程以及疾病的進展，關(guān)于ApoE基因在整個生命周期的認知和神經(jīng)活動的影響以及在動脈粥樣硬化形成冠心病的過程中的具體作用會有更加深入的研究。此外，關(guān)于ApoE基因型的測定方法比以往有了更長足的進步，比對于測序法改進的方法準確度日益提升，未來越來越多準確度高、且用血量少、操作簡單、不需大量人力的方法會越來越普及。

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本文編輯：王雨辰

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ISSN.2095-8242.2017.034.6728.02