軟組織腫瘤分子病理進(jìn)展

韓安家，石慧娟，李 輝

·專(zhuān)家論壇·

軟組織腫瘤分子病理進(jìn)展

韓安家，石慧娟，李 輝

軟組織腫瘤；分子病理學(xué)；細(xì)胞遺傳學(xué)；靶向治療

軟組織腫瘤分布廣、類(lèi)型多、形態(tài)結(jié)構(gòu)復(fù)雜多變，且不同類(lèi)型的軟組織腫瘤在組織形態(tài)上相互重疊；良性軟組織腫瘤較常見(jiàn)，但惡性軟組織腫瘤——肉瘤相對(duì)少見(jiàn)(約占惡性腫瘤的1%)。近十年由于免疫組化新抗體的不斷出現(xiàn)和分子病理學(xué)的迅猛發(fā)展，國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)一些軟組織腫瘤有了新的認(rèn)識(shí)，并相繼報(bào)道一系列軟組織腫瘤的新病種、新類(lèi)型或亞型。本文簡(jiǎn)要介紹軟組織腫瘤分子病理進(jìn)展和展望，以提高臨床和病理醫(yī)師的認(rèn)識(shí)水平。

1 軟組織腫瘤的病理學(xué)類(lèi)型

軟組織腫瘤的病理學(xué)分類(lèi)主要根據(jù)臨床、肉眼觀(guān)察、組織學(xué)形態(tài)、免疫表型和電鏡等區(qū)分。近年分子病理學(xué)技術(shù)如比較基因組雜交、基因表達(dá)譜和二代測(cè)序的發(fā)展，不僅有助于認(rèn)識(shí)軟組織腫瘤的生物學(xué)本質(zhì)，且對(duì)軟組織腫瘤分類(lèi)、預(yù)后評(píng)估和治療方案也具有重要作用。WHO(2013)軟組織腫瘤病理分類(lèi)綜合了腫瘤的臨床特點(diǎn)、肉眼觀(guān)察、組織學(xué)特征、免疫表型、細(xì)胞遺傳學(xué)、分子病理學(xué)和預(yù)后等，并增加新的病種和類(lèi)型(如假肌源性血管內(nèi)皮瘤、梭形細(xì)胞/硬化性橫紋肌肉瘤、含鐵血黃素沉著性纖維脂肪瘤性腫瘤、肢端纖維黏液瘤、微囊/網(wǎng)狀神經(jīng)鞘瘤、混雜性神經(jīng)鞘腫瘤、外胚間葉瘤、磷酸鹽尿性間葉性腫瘤、未分類(lèi)/未分化肉瘤等)， 修正個(gè)別腫瘤的命名和分類(lèi)(如刪除血管外皮瘤和惡性纖維組織細(xì)胞瘤)。將隆突性皮膚纖維肉瘤歸屬于纖維母細(xì)胞/肌纖維母細(xì)胞性腫瘤，血管平滑肌瘤歸屬于血管周細(xì)胞腫瘤[1]。軟組織腫瘤根據(jù)生物學(xué)行為可分為良性、中間型(又稱(chēng)交界性或具有惡性潛能，少數(shù)具有復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn))和惡性。

2 軟組織腫瘤分子病理診斷指標(biāo)

隨著分子病理學(xué)技術(shù)的廣泛開(kāi)展和應(yīng)用，腫瘤細(xì)胞分子遺傳學(xué)的檢測(cè)也得到迅速發(fā)展，為軟組織腫瘤的診斷、鑒別診斷、分子分型和預(yù)后判斷等提供重要指標(biāo)。在大多數(shù)軟組織腫瘤中，存在克隆性或非隨機(jī)性的細(xì)胞和分子遺傳學(xué)異常，表現(xiàn)為染色體的數(shù)目和結(jié)構(gòu)異常(68%～93%)，相應(yīng)基因出現(xiàn)突變或擴(kuò)增，染色體的易位及產(chǎn)生融合性基因等。軟組織肉瘤的細(xì)胞遺傳學(xué)特征可分為兩大類(lèi)：第一類(lèi)肉瘤具有單純的細(xì)胞遺傳學(xué)，表現(xiàn)為相對(duì)正常的整套染色體和特征性染色體易位(如尤因肉瘤和滑膜肉瘤)或單基因突變(如胃腸道間質(zhì)瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)，其特征表現(xiàn)有助于肉瘤的診斷、鑒別診斷、分型和預(yù)后。 第二類(lèi)肉瘤具有非整倍體和復(fù)雜的細(xì)胞遺傳學(xué)特征，如多形性未分化肉瘤等。該類(lèi)腫瘤常有p53和(或)Rb基因異常和端粒酶功能異常，這些分子病理改變僅提示腫瘤常為惡性，但對(duì)軟組織肉瘤的診斷和分類(lèi)并無(wú)重要應(yīng)用價(jià)值。軟組織肉瘤的分子病理改變主要有5種不同方式：(1)有融合性轉(zhuǎn)錄因子；(2)異常的激酶信號(hào)；(3)表觀(guān)遺傳學(xué)異常；(4)基因拷貝數(shù)異常；(5)基因高度不穩(wěn)定性[2]。目前，臨床病理較常用的軟組織腫瘤分子診斷指標(biāo)及其臨床意義如下[2-3]。

2.1EWSR1基因斷裂約85%的尤因肉瘤細(xì)胞遺傳學(xué)具有t(11;22)(q24;q12)易位導(dǎo)致EWSR1-FLI1融合基因，該基因在尤因肉瘤發(fā)生中發(fā)揮重要的轉(zhuǎn)錄因子作用。尤因肉瘤還有其他的細(xì)胞遺傳學(xué)異常，包括t(21;22)(q22;q12)易位導(dǎo)致EWSR1-ERG融合基因、t(7;22)(p22;q12)易位形成EWSR1-ETV1融合基因、t(17;22)(q21;q12)易位導(dǎo)致EWSR1-ETV4融合基因、t(2;22)(q35;q12)易位形成EWSR1-FEV融合基因、t(20;22)(q13;q12)易位形成 EWSR1-NFATc2融合基因、t(6;22)(p21;q12)易位形成EWSR1-POU5F1融合基因、t(4;22)(q31;q12)易位形成EWSR1-SMARCA5融合基因、亞微觀(guān)inv(22)在t(1;22)(p36.1;q12)形成EWSR1-PATZ融合基因、t(2;22)(q31;q12)形成EWSR1-SP3融合基因。罕見(jiàn)t(16;21)(p11;q22)形成FUS-ERG融合基因，t(2;16)(q35;p11)形成FUS-FEV融合基因，t(4;19)(q35;q13)形成CIC-DUX4融合基因。因此，采用逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(reverse transcription and polymerase chain reaction, RT-PCR)技術(shù)或熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization, FISH)技術(shù)檢測(cè)EWSR1基因斷裂常有助于尤因肉瘤的診斷。尤因肉瘤患者的預(yù)后除與腫瘤臨床分期、發(fā)生部位和腫瘤體積大小等有關(guān)，也與TP53狀態(tài)、CDKN2A缺失、端粒酶表達(dá)、染色體1q的獲得等有關(guān)，而EWSR1-ETS基因融合的類(lèi)型與尤因肉瘤患者的預(yù)后關(guān)系較小[2,4-6]；但需注意的是EWSR1基因斷裂也可出現(xiàn)于以下軟組織腫瘤[4-5]。(1)軟組織透明細(xì)胞肉瘤：細(xì)胞遺傳學(xué)顯示約90%的軟組織透明細(xì)胞肉瘤有t(12;22)(q13;q12)易位導(dǎo)致EWSR1-ATF1融合基因，6%的腫瘤有t(2;22)(q32;q12)導(dǎo)致EWSR1-CREB1融合基因[7]。(2)血管瘤樣纖維組織細(xì)胞瘤：該腫瘤的細(xì)胞遺傳學(xué)異常超過(guò)90%表現(xiàn)為t(2;22)(q33;q12) 易位導(dǎo)致EWSR1-CREB1融合基因，少數(shù)呈t(12;16)(q13;p11)易位導(dǎo)致FUS-ATF1融合基因或t(12;22)(q13;q12)易位導(dǎo)致EWSR1-ATF1融合基因。目前，尚未有證據(jù)表明這些不同的融合基因與血管瘤樣纖維組織細(xì)胞瘤的臨床病理特征相關(guān)。(3)骨外黏液樣軟骨肉瘤：至少90%的腫瘤具有t(9;22)(q22;q12)易位導(dǎo)致EWSR1-NR4A3融合基因，該易位目前在其他肉瘤中尚未發(fā)現(xiàn)，可作為骨外黏液樣軟骨肉瘤的分子診斷標(biāo)志。少數(shù)腫瘤有t(9;17)(q22;q11)易位導(dǎo)致EWSR1-TAF15融合基因。(4)促結(jié)締組織增生性小圓細(xì)胞腫瘤：該腫瘤特征性的細(xì)胞學(xué)遺傳學(xué)異常是t(11;22)(p13;q12)易位，導(dǎo)致EWSR1-WT1融合基因。(5)軟組織肌上皮瘤/肌上皮癌/混合瘤：EWSR1基因重排在腮腺以外肌上皮性腫瘤中較常見(jiàn)。有學(xué)者報(bào)道66例不同部位的肌上皮腫瘤中有45%的EWSR1基因重排，而t(6;22)(p21;q12)易位導(dǎo)致EWSR1-POU5F1融合基因或t(1;22)(q23;q12)易位導(dǎo)致EWSR1-PBX1融合基因約占16%。EWSR1-POU5F1融合基因多出現(xiàn)于青年的四肢深部軟組織的肌上皮腫瘤，腫瘤由巢團(tuán)狀排列的上皮樣瘤細(xì)胞構(gòu)成，瘤細(xì)胞胞質(zhì)透亮。具有EWSR1-PBX1融合基因的肌上皮腫瘤瘤細(xì)胞較溫和，常有腫瘤間質(zhì)硬化。少數(shù)肌上皮腫瘤有t(19;22)(q13;q12)易位導(dǎo)致EWSR1-ZNF444融合基因。缺乏EWSR1基因重排的肌上皮腫瘤往往為良性、腫瘤位置表淺和組織學(xué)常有導(dǎo)管分化。有文獻(xiàn)報(bào)道有導(dǎo)管分化的良性肌上皮腫瘤(混合瘤)有PLAG1基因重排，提示軟組織肌上皮腫瘤若具有真正腮腺樣的形態(tài)特征，這些腫瘤與相應(yīng)的腮腺腫瘤在細(xì)胞遺傳學(xué)上有相關(guān)性。(6)黏液樣脂肪肉瘤：該腫瘤特征性的細(xì)胞遺傳學(xué)異常是t(12;16)(q13;p11)易位導(dǎo)致FUS-DDIT3(CHOP)融合基因，95%以上的黏液樣脂肪肉瘤具有該融合基因。該融合基因是黏液樣脂肪肉瘤的敏感性高和特異性分子標(biāo)志物，而其他形態(tài)類(lèi)似的腫瘤包括腹膜后具有黏液樣高分化/去分化脂肪肉瘤和黏液性纖維肉瘤均缺乏該融合基因。目前，尚缺乏充足的證據(jù)支持黏液樣脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤混合型存在。少數(shù)有t(12;22)(q13;q12)易位導(dǎo)致EWSR1-DDIT3融合基因。黏液樣脂肪肉瘤患者的預(yù)后與腫瘤組織學(xué)分級(jí)、有無(wú)壞死、TP53狀態(tài)和CDKN2A改變等有關(guān)。FUS-DDIT3融合基因的不同類(lèi)型與腫瘤組織學(xué)分級(jí)和臨床結(jié)局無(wú)明顯關(guān)系[8]。(7)胃腸道惡性神經(jīng)外胚層腫瘤：該腫瘤早期曾以“胃腸道透明細(xì)胞肉瘤”、“胃腸道透明細(xì)胞肉瘤樣腫瘤”等命名，Stockman等[9]報(bào)道16例該腫瘤，認(rèn)為其是一種具有神經(jīng)外胚層分化特征、缺乏黑色素表型的獨(dú)立腫瘤，并命名為“胃腸道惡性神經(jīng)外胚層腫瘤”。大多數(shù)胃腸道惡性神經(jīng)外胚層腫瘤具有EWSR1-ATF1或EWSR1-CREB1融合基因。

此外，EWSR1基因斷裂也可出現(xiàn)于非軟組織腫瘤，包括急性髓系白血病、粒細(xì)胞肉瘤和急性B淋巴母細(xì)胞性白血病。Cao等[10]報(bào)道1例母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹(shù)突細(xì)胞腫瘤也有EWSR1基因斷裂。最近有文獻(xiàn)報(bào)道EWSR1基因斷裂也常見(jiàn)于甲狀腺乳頭狀癌和具有尤因肉瘤家族腫瘤元件的甲狀腺癌[11]。

2.2FOXO1斷裂基因其主要用于腺泡狀橫紋肌肉瘤的分型診斷。大多數(shù)腺泡狀橫紋肌肉瘤具有t(2;13)(q35;q14)易位，導(dǎo)致PAX3-FOXO1(FKHR)融合基因，少數(shù)病例具有t(1;13)(p36;q14)易位形成PAX7-FOXO1融合基因和t(2;2) (q35;q23)易位導(dǎo)致PAX7-NCOA1融合基因。這些融合基因產(chǎn)生的蛋白具有潛在的轉(zhuǎn)錄因子和癌基因作用，并常在腫瘤細(xì)胞中高表達(dá)。PAX3-FOXO1多通過(guò)轉(zhuǎn)錄機(jī)制上調(diào)，而PAX7-FOXO1主要由于融合基因的擴(kuò)增而上調(diào)。此外，具有PAX3-FOXO1(FKHR)或PAX7-FOXO1的腫瘤常有MYCN、CDK4基因擴(kuò)增。有數(shù)據(jù)顯示具有PAX7-FOXO1的轉(zhuǎn)移性腺泡狀橫紋肌肉瘤，比具有PAX3-FOXO1的腫瘤生物學(xué)行為好。融合基因陰性的腺泡狀橫紋肌肉瘤的預(yù)后類(lèi)似于胚胎性橫紋肌肉瘤。臨床上常采用FISH法檢測(cè)FOXO1基因斷裂來(lái)輔助診斷腺泡狀橫紋肌肉瘤。部分腺泡狀橫紋肌肉瘤與胚胎性橫紋肌肉瘤混合存在時(shí)，也可能存在FOXO1基因斷裂。其他類(lèi)型的橫紋肌肉瘤如胚胎性橫紋肌肉瘤、梭形細(xì)胞/硬化性橫紋肌肉瘤、多形性橫紋肌肉瘤缺乏PAX3-FOXO1或PAX7-FOXO1融合基因。

2.3SS18基因斷裂95%以上的滑膜肉瘤細(xì)胞遺傳學(xué)出現(xiàn)特征性t(X;18)(p11;q11)易位導(dǎo)致SS18(SYT 或SSXT)-SSX1或SS18-SSX2融合基因，少數(shù)病例出現(xiàn)t(X;18)(p11;q13)易位導(dǎo)致SS18-SSX4融合基因。大多數(shù)雙相滑膜肉瘤具有SS18-SSX1融合基因，單相滑膜肉瘤具有SS18-SSX1或SS18-SSX2融合基因。因此，臨床上采用FISH法檢測(cè)SS18基因斷裂陽(yáng)性，對(duì)滑膜肉瘤的診斷具有重要價(jià)值。

2.4MDM2基因擴(kuò)增非典型脂肪瘤樣腫瘤/高分化脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤細(xì)胞遺傳學(xué)常有環(huán)狀或巨標(biāo)識(shí)的染色體導(dǎo)致MDM2基因(12q15)擴(kuò)增或過(guò)表達(dá)。去分化脂肪肉瘤的特性是出現(xiàn)多個(gè)異常的克隆，其中一個(gè)或多個(gè)克隆具有環(huán)狀或巨標(biāo)識(shí)染色體。比較基因組雜交或FISH技術(shù)顯示非典型脂肪瘤樣腫瘤/高分化脂肪肉瘤中常有12q13-21擴(kuò)增，并伴其他區(qū)域的共擴(kuò)增。與非典型脂肪瘤樣腫瘤/高分化脂肪肉瘤則與之不同，去分化脂肪肉瘤還具有1p32和6q23的共擴(kuò)增，后者包括JUN基因及其激酶ASK1，提示c-Jun通路參與非典型脂肪瘤樣腫瘤/高分化脂肪肉瘤向去分化脂肪肉瘤的進(jìn)展。此外，低級(jí)別中央型骨肉瘤也常有MDM2基因獲得或擴(kuò)增。FISH法檢測(cè)MDM2基因擴(kuò)增，對(duì)軟組織非典型脂肪瘤樣腫瘤/高分化脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤、低級(jí)別中央型骨肉瘤的診斷具有重要價(jià)值[12]。

2.5TFE3基因斷裂細(xì)胞遺傳學(xué)上腺泡狀軟組織肉瘤具有特征性der(17)t(X;17) (p11;q25)易位，導(dǎo)致ASPSCR1(又稱(chēng)ASPL)-TFE3融合基因。采用RT-PCR檢測(cè)可顯示兩種不同的融合轉(zhuǎn)錄子，其區(qū)別在于有無(wú)存在TFE3額外的外顯子，而FISH法檢測(cè)更容易顯示TFE3基因是否有重排。另外，其他腫瘤包括血管周上皮樣細(xì)胞腫瘤、顆粒細(xì)胞瘤、實(shí)性上皮樣血管內(nèi)皮瘤(存在YAP1-TFE3融合基因)[13]和一些腎細(xì)胞癌也存在TFE3基因斷裂。采用免疫組化法檢測(cè)顯示腫瘤細(xì)胞核中TFE3呈陽(yáng)性。臨床工作中若FISH法檢測(cè)腫瘤細(xì)胞TFE3基因斷裂陽(yáng)性或免疫組化染色細(xì)胞核TFE3陽(yáng)性，在診斷腺泡狀軟組織肉瘤時(shí)，需結(jié)合臨床病史、病理組織學(xué)特征、免疫表型等綜合判斷排除上述腫瘤。

2.6ALK基因斷裂炎性肌纖維母細(xì)胞腫瘤常有克隆性基因重排，包括t(1;2)(q25;p23)易位導(dǎo)致TPM3-ALK融合基因、t(2;19)(p23;q13)易位形成TPM4-ALK融合基因、t(2;17)(p23;q23)易位形成CLTC-ALK融合基因和t(2;2)(p23;q13)易位形成 RANBP2-ALK融合基因等。免疫組化顯示50%～60%的炎性肌纖維母細(xì)胞腫瘤的胞質(zhì)表達(dá)ALK蛋白；具有RANBP2-ALK融合基因的腫瘤，ALK免疫組化染色陽(yáng)性信號(hào)位于瘤細(xì)胞核膜；具有CLTC-ALK融合基因的腫瘤，ALK陽(yáng)性定位于腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)，呈顆粒狀。免疫組化顯示ALK陽(yáng)性信號(hào)的分布不同與不同基因融合有關(guān)。另外，炎性肌纖維母細(xì)胞腫瘤的亞型——上皮樣炎性肌纖維母細(xì)胞肉瘤多出現(xiàn)RANBP2-ALK融合基因，且該腫瘤的生物學(xué)行為具有較強(qiáng)的侵襲性。免疫組化染色顯示ALK陽(yáng)性信號(hào)位于瘤細(xì)胞核膜[14]。值得注意的是，ALK融合基因也可在間變性大細(xì)胞淋巴瘤、ALK陽(yáng)性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤和少數(shù)非小細(xì)胞肺癌(存在EML4-ALK、KIF5B-ALK、TFG-ALK融合基因)中表達(dá)。最近Jiang等[15]報(bào)道1例上皮樣炎性肌纖維母細(xì)胞肉瘤也有EML4-ALK融合基因。目前，臨床多采用免疫組化法檢測(cè)ALK蛋白表達(dá)進(jìn)行輔助診斷。對(duì)免疫組化染色不滿(mǎn)意或有爭(zhēng)議的病例以及非小細(xì)胞肺癌，可采用FISH法檢測(cè)是否存在A(yíng)LK基因斷裂；若非小細(xì)胞肺癌存在A(yíng)LK基因斷裂，臨床可采用ALK抑制劑克唑替尼治療。近期有學(xué)者報(bào)道對(duì)ALK基因斷裂陽(yáng)性的上皮樣炎性肌纖維母細(xì)胞肉瘤的患者，采用ALK抑制劑克唑替尼治療取得積極療效[16]。

2.7ETV6基因斷裂嬰兒纖維肉瘤與成人纖維肉瘤的臨床特征、組織學(xué)形態(tài)和預(yù)后等均不相同。細(xì)胞遺傳學(xué)上，大多數(shù)嬰兒纖維肉瘤具有特征性t(12;15)(p13;q25)易位導(dǎo)致ETV6-NTRK3融合基因，并產(chǎn)生編碼ETV6-NTRK3嵌合性酪氨酸激酶的融合轉(zhuǎn)錄因子。ETV6-NTRK3屬于癌蛋白，可持續(xù)激活NTRK3酪氨酸激酶信號(hào)傳導(dǎo)鏈，包括Ras-Erk和PI3K-Akt信號(hào)通路。成人纖維肉瘤缺乏ETV6-NTRK3融合基因。另外，髓系白血病、乳腺的分泌性癌和最近報(bào)道發(fā)生于皮膚和涎腺的乳腺型分泌性癌也常有t(12；15)(p13；q25)易位導(dǎo)致ETV6-NTRK3融合基因形成。由于上述腫瘤的組織學(xué)形態(tài)與嬰兒纖維肉瘤不同，根據(jù)臨床病史、病理組織學(xué)特征和FISH檢測(cè)ETV6基因斷裂陽(yáng)性等有助于鑒別診斷。El Demellawy等[17]報(bào)道先天性中胚葉腎瘤大多有ETV6-NTRK3基因融合，該學(xué)者認(rèn)為先天性中胚葉腎瘤應(yīng)該不是腎瘤，而是軟組織腫瘤，很可能是嬰兒纖維肉瘤發(fā)生于腎臟。此外，有學(xué)者報(bào)道1例復(fù)發(fā)性嬰兒纖維肉瘤出現(xiàn)新的融合基因——EML4-NTRK3[18]。

2.8FUS基因斷裂低度惡性纖維黏液樣肉瘤的細(xì)胞遺傳學(xué)特征性改變是存在t(7;16)(q33;p11) 易位，導(dǎo)致FUS-CREB3L2融合基因形成，該易位常常是該腫瘤的唯一細(xì)胞遺傳學(xué)變化，占76%～96%。4%～6%的腫瘤出現(xiàn)t(11;16)(p11;p11)易位導(dǎo)致FUS-CREB3L1融合基因；還有一些腫瘤出現(xiàn)環(huán)狀染色體。此外，硬化性上皮樣纖維肉瘤也可出現(xiàn)t(7;16)(q33;p11)易位，導(dǎo)致FUS-CREB3L2融合基因。提示低度惡性纖維黏液樣肉瘤與硬化性上皮樣纖維肉瘤可能屬于一個(gè)腫瘤譜的兩個(gè)不同形態(tài)學(xué)階段。血管瘤樣纖維組織細(xì)胞瘤部分病例可呈t(12;16)(q13;p11)易位，導(dǎo)致FUS-ATF1融合基因。黏液樣脂肪肉瘤的特征性細(xì)胞遺傳學(xué)異常是t(12;16)(q13;p11)易位，導(dǎo)致FUS-DDIT3 (CHOP) 融合基因。因此，臨床病理診斷低度惡性纖維黏液樣肉瘤，采用FISH法檢測(cè)FUS基因斷裂陽(yáng)性需注意與上述腫瘤鑒別。

2.9USP6基因斷裂結(jié)節(jié)性筋膜炎被認(rèn)為是自限性疾病，最近文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)節(jié)性筋膜炎具有t(22;17)(q13;p13)易位導(dǎo)致MYH9-USP6融合基因，提示該病變可能具有克隆性腫瘤性質(zhì)或稱(chēng)為“臨時(shí)性腫瘤”(transient neoplasia)。MYH9編碼非肌性肌蛋白重鏈9參與細(xì)胞形狀維持、細(xì)胞遷移、黏附、分化和發(fā)育等生物學(xué)行為。USP6是一個(gè)去泛素化蛋白酶，參與細(xì)胞運(yùn)輸、蛋白降解、信號(hào)通路和炎癥。MYH9-USP6融合可引起活性MYH9啟動(dòng)子驅(qū)動(dòng)的USP6整個(gè)編碼序列，以經(jīng)典的啟動(dòng)子交換機(jī)制的轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)[19]。Guo等[20]報(bào)道有個(gè)別結(jié)節(jié)性筋膜炎切除不完整可出現(xiàn)復(fù)發(fā)，甚至有多次復(fù)發(fā)病程達(dá)10余年最終發(fā)生轉(zhuǎn)移的報(bào)道，該例結(jié)節(jié)性筋膜炎具有PPP6R3-USP6擴(kuò)增。Lu等[21]總結(jié)272例結(jié)節(jié)性筋膜炎，其中1例復(fù)發(fā)。此外，USP6融合基因也發(fā)生動(dòng)脈瘤樣骨囊腫，該病變組織學(xué)特征類(lèi)似于結(jié)節(jié)性筋膜炎，也屬于自限性疾病。

2.10SMARCB1純合子缺失SMARCB1位于22q11.2，大多數(shù)腫瘤中該基因突變或缺失，其編碼蛋白SMARCB1又稱(chēng)INI1或BAF47表達(dá)缺失。免疫組化染色顯示INI1表達(dá)缺失于橫紋肌樣瘤(100%)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)非典型畸胎瘤/橫紋肌樣瘤(100%)、腎髓質(zhì)癌(100%)、上皮樣肉瘤(95%)、上皮樣惡性外周神經(jīng)鞘膜瘤(50%)、骨外黏液樣軟骨肉瘤(20%)、肌上皮癌(10%～40%)、少數(shù)神經(jīng)鞘瘤病。最近Jo等[22]報(bào)道INI1缺失可見(jiàn)于上皮樣神經(jīng)鞘瘤(42%，24/57)。雖然神經(jīng)鞘瘤罕見(jiàn)惡變?yōu)閻盒酝庵苌窠?jīng)鞘膜瘤，但這些上皮樣神經(jīng)鞘瘤細(xì)胞常有非典型性，這些腫瘤的組織學(xué)形態(tài)可能與低級(jí)別上皮樣惡性外周神經(jīng)鞘膜瘤有一定連續(xù)性。

2.11c-Kit基因突變約80%的散發(fā)性GIST可查見(jiàn)c-Kit基因突變，該突變導(dǎo)致c-Kit依賴(lài)的信號(hào)通路持續(xù)激活。67%的c-Kit突變發(fā)生在外顯子11，突變的類(lèi)型和位置也有差異，可表現(xiàn)為框內(nèi)缺失(常累及密碼子557和558)到錯(cuò)義突變(W557、V559、V560)和串聯(lián)重復(fù)序列(累及外顯子11的3′部位，腫瘤多位于胃，且預(yù)后較好)。復(fù)雜的突變可有以上所有的突變類(lèi)型。GIST具有外顯子11缺失突變，與錯(cuò)義突變的患者相比，其預(yù)后差。10%的c-Kit突變發(fā)生在外顯子9且GIST常位于腸道，該突變?cè)斐葾Y502-503氨基酸的串聯(lián)重復(fù)。c-Kit外顯子13和17的突變較少，常導(dǎo)致K642E和N822K。大多數(shù)c-Kit基因出現(xiàn)外顯子11的突變對(duì)甲磺酸伊馬替尼(格列衛(wèi))敏感，該藥廣泛應(yīng)用于轉(zhuǎn)移性和未能行手術(shù)切除的GIST，其是針對(duì)KIT/PDGFRA/ABL的酪氨酸激酶抑制劑；多表現(xiàn)為AY502-503串聯(lián)重復(fù)的外顯子9突變對(duì)常規(guī)劑量格列衛(wèi)不敏感，需高劑量的格列衛(wèi)或選擇其他抑制劑如舒尼替尼(sunitinib)和尼羅替尼(nilotinib)進(jìn)行治療。c-Kit外顯子13突變對(duì)格列衛(wèi)抵抗，但對(duì)sunitinib敏感。c-Kit外顯子17的突變對(duì)格列衛(wèi)和sunitinib抵抗，但對(duì)瑞戈非尼(regorafenib)有反應(yīng)。大多數(shù)c-Kit突變是雜合子突變，少數(shù)是純合子突變；純合子突變的GIST與雜合子突變的GIST相比，其生物學(xué)行為更具侵襲性[23]。

部分發(fā)生于胃特別是腫瘤細(xì)胞具有上皮樣形態(tài)的GIST有PDGFRA突變，多數(shù)表現(xiàn)為外顯子18的D842V，且該突變對(duì)格列衛(wèi)抵抗，同時(shí)對(duì)大多數(shù)酪氨酸激酶抑制劑抵抗。少數(shù)出現(xiàn)PDGFRA外顯子12的缺失和外顯子14的錯(cuò)義突變。不同的酪氨酸激酶抑制劑 (sorafenib、dasatinib、nilotinib、crenolanib、ponatinib)對(duì)不同的 KIT/PDGFRA突變有效。極少數(shù)GIST不含有c-Kit或PDGFRA突變，但有琥珀酸脫氫酶(succinate dehydrogenase, SDH)基因突變。部分有SDH基因突變的GIST與NF1相關(guān)，部分屬于Carney-Stratakis綜合征，該綜合征與SDH基因的亞單位A、B、C和D的生殖系突變有關(guān)。SDH基因任何亞單位的基因突變均可導(dǎo)致SDHB蛋白的表達(dá)缺失。因此，臨床可采用免疫組化法檢測(cè)SDHB蛋白的表達(dá)，是否在不具有c-Kit或PDGFRA突變的GIST中缺乏，以協(xié)助判斷SDH基因突變型的GIST。SDH缺失型GIST預(yù)后難以預(yù)測(cè)，有些低核分裂指數(shù)的GIST可發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，而有高核分裂指數(shù)的GIST不轉(zhuǎn)移[24]。

因此，臨床有必要對(duì)所有病理診斷的GIST進(jìn)行分子病理學(xué)檢測(cè)，明確該腫瘤存在何種類(lèi)型的c-Kit或PDGFRA突變，以更好為臨床選擇合適的靶向治療藥物和劑量提供重要依據(jù)。

2.12HMGA2基因斷裂脂肪瘤常有t(3;12)(q27;q15)易位形成HMGA2-LPP融合基因。此外，HMGA2也可與其他基因如2q27.3的CXCR7、5q33.3的EBF1、9p22.3的NFIB和13q13.3的LHFP等融合。臨床可采用FISH法檢測(cè)有無(wú)HMGA2基因斷裂協(xié)助診斷脂肪瘤。

本文僅列舉部分軟組織腫瘤目前常見(jiàn)的細(xì)胞遺傳學(xué)改變和分子遺傳學(xué)異常，有些分子病理指標(biāo)檢測(cè)是為病理診斷或分型提供依據(jù)，有些檢測(cè)是為臨床提供靶向治療提供依據(jù)。日常工作中病理醫(yī)師需結(jié)合臨床病史、病理組織學(xué)形態(tài)、免疫表型和分子檢測(cè)指標(biāo)等綜合分析，才能做出準(zhǔn)確的病理診斷和分型，以更好指導(dǎo)臨床治療相應(yīng)腫瘤。

3 軟組織腫瘤分子病理展望

隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)特別是分子病理學(xué)的發(fā)展，有助于軟組織腫瘤的分類(lèi)、分型并發(fā)現(xiàn)軟組織腫瘤的新類(lèi)型，更重要的是為部分軟組織腫瘤的靶向治療提供有價(jià)值的依據(jù)。軟組織腫瘤分子病理的展望主要有以下幾點(diǎn)。

3.1軟組織腫瘤的分類(lèi)一些軟組織腫瘤如脂肪肉瘤主要包括非典型脂肪瘤樣腫瘤/高分化脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤、黏液樣脂肪肉瘤/圓形細(xì)胞脂肪肉瘤、多形性脂肪肉瘤三大類(lèi)。這些分類(lèi)的依據(jù)是基于不同大類(lèi)的脂肪肉瘤其細(xì)胞遺傳學(xué)改變不同。如非典型脂肪瘤樣腫瘤/高分化脂肪肉瘤和去分化脂肪肉瘤主要有MDM2和CDK4基因擴(kuò)增；黏液樣脂肪肉瘤/圓形細(xì)胞脂肪肉瘤主要有t(12;16)(q13;p11)易位導(dǎo)致FUS-DDIT3(CHOP)融合基因和t(12;22)(q13;q12)易位導(dǎo)致EWSR1-DDIT3融合基因。多形性脂肪肉瘤具有復(fù)雜的基因改變，涉及多個(gè)染色體獲得或缺失。此外，含鐵血黃素沉著性纖維脂肪瘤樣腫瘤和黏液炎性纖維母細(xì)胞肉瘤均具有細(xì)胞遺傳學(xué)異常，如t(1;10)(p22-31;q24-25)易位導(dǎo)致TGFBR3-MGEA5融合基因、3p染色體部分缺失和3p11-12中VGLL3基因的擴(kuò)增和過(guò)表達(dá)，且部分腫瘤兼具兩者的病理組織學(xué)特征。個(gè)別學(xué)者報(bào)道軟組織多形性血管擴(kuò)張性腫瘤的細(xì)胞遺傳學(xué)也有t(1;10)(p31;q25)、t(1;3)(p31;q12)易位，故三者可能代表同一腫瘤的不同階段的組織形態(tài)學(xué)特征[25-26]。

3.2軟組織腫瘤亞型的精確診斷部分軟組織腫瘤包括一些亞型，如腺泡狀橫紋肌肉瘤具有特征性t(2;13)(q35;q14)易位，導(dǎo)致PAX3-FOXO1(FKHR)融合基因，少數(shù)病例具有t(1;13)(p36;q14)易位形成PAX7-FOXO1融合基因。其他類(lèi)型的橫紋肌肉瘤則缺乏該細(xì)胞遺傳學(xué)特征。上皮樣血管內(nèi)皮瘤具有特征性t(1;3)(p36;q23-25)易位導(dǎo)致WWTR1-CAMTA1融合基因[27]；有些病例呈TFE3 -CAMTA1融合[28]。此外，實(shí)性型上皮樣血管內(nèi)皮瘤可出現(xiàn)YAP1-TFE3融合基因，免疫組化染色顯示TFE3細(xì)胞核陽(yáng)性[13]。假肌源性血管內(nèi)皮瘤/上皮樣肉瘤樣血管內(nèi)皮瘤的細(xì)胞遺傳學(xué)可出現(xiàn)t(7;19)(q22;q13)易位。上皮樣血管瘤的分子遺傳學(xué)顯示FOS與不同基因融合[29]；不典型上皮樣血管瘤可出現(xiàn)ZFP36-FOSB融合基因[30]。

3.3新的軟組織腫瘤類(lèi)型最近文獻(xiàn)報(bào)道一些新的軟組織腫瘤類(lèi)型，如具有BCOR內(nèi)含子串聯(lián)重復(fù)和YWHAE-NUTM2B融合基因的嬰兒未分化圓形細(xì)胞肉瘤，這些腫瘤的組織學(xué)形態(tài)特征與腎臟透明細(xì)胞肉瘤和嬰兒原始黏液樣間葉性腫瘤相似，且腎臟透明細(xì)胞肉瘤和嬰兒原始黏液樣間葉性腫瘤的分子遺傳學(xué)多數(shù)具有特征性BCOR內(nèi)含子串聯(lián)重復(fù)和YWHAE-NUTM2B/E融合基因[31]。故有學(xué)者認(rèn)為具有BCOR內(nèi)含子串聯(lián)重復(fù)和YWHAE-NUTM2B融合基因的嬰兒未分化圓形細(xì)胞肉瘤，可能是腎臟透明細(xì)胞肉瘤發(fā)生在軟組織部位[32]。最近文獻(xiàn)報(bào)道具有CIC-DUX4融合基因的圓形細(xì)胞肉瘤，其細(xì)胞遺傳學(xué)出現(xiàn)t(4;19)易位。Smith等[33]報(bào)道采用ETV1、ETV4和ETV5 RNA原位雜交檢測(cè)，可有助于該腫瘤的診斷。另外，免疫組化染色顯示腫瘤細(xì)胞中DUX4呈彌漫陽(yáng)性[34]。Yamada等[35]報(bào)道一些未分化的小圓形細(xì)胞肉瘤具有CIC-DUX4 和BCOR-CCNB3融合基因。Kao等[36]報(bào)道1 例具有SS18L1-SSX1融合基因的滑膜肉瘤出現(xiàn)BCOR上調(diào)。具有BCOR-CCNB3融合基因的軟組織肉瘤形態(tài)學(xué)有圓形細(xì)胞和梭形細(xì)胞，類(lèi)似于低分化的滑膜肉瘤[37]。雙表型的鼻竇肉瘤主要發(fā)生于鼻腔、鼻竇，腫瘤由一致的梭形瘤細(xì)胞組成，束狀分布，浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，表面上皮明顯增生，可有灶性橫紋肌分化。腫瘤組織有神經(jīng)和肌源性分化特征的低級(jí)別肉瘤，可有灶性橫紋肌分化。免疫組化染色顯示瘤細(xì)胞表達(dá)S-100蛋白和SMA，可灶性表達(dá)desmin、EMA和CD34。分子遺傳學(xué)檢測(cè)大多數(shù)腫瘤具有PAX3-MAML3融合基因，少數(shù)具有PAX3-FOXO1、PAX3-NCOA1融合基因等[38]。相信隨著分子病理的發(fā)展，以分子遺傳學(xué)為特征的軟組織腫瘤病理新類(lèi)型或亞型會(huì)不斷出現(xiàn)。

3.4軟組織腫瘤的靶向治療與預(yù)后最有代表性的軟組織腫瘤靶向治療是GIST，因其具有特征性c-Kit/PDGFRA突變，臨床采用針對(duì)酪氨酸激酶抑制劑如格列衛(wèi)等進(jìn)行治療，效果顯著。有學(xué)者報(bào)道p55 PIK-PI3K誘導(dǎo)KIT過(guò)表達(dá)的GIST對(duì)格列衛(wèi)有抵抗[39]。Liu等[16]報(bào)道個(gè)別上皮樣炎性肌纖維母細(xì)胞肉瘤具有RANBP2-ALK融合基因，應(yīng)用ALK抑制劑克唑替尼治療取得了積極療效。另外，具有不同分子遺傳學(xué)特征的同一腫瘤的治療、進(jìn)展和預(yù)后等也不相同。GIST中不同c-Kit或PDGFRA突變，對(duì)不同的酪氨酸激酶抑制劑的療效反應(yīng)等均不相同。ALK基因和不同基因融合的炎性肌纖維母細(xì)胞腫瘤，其預(yù)后也不完全一致。最近有學(xué)者報(bào)道運(yùn)用原肌球蛋白相關(guān)的激酶抑制劑LOXO-101成功治療1例難治性原肌球蛋白相關(guān)激酶持續(xù)激活，且有NTRK3-ETV6融合基因的嬰兒纖維肉瘤[40]。

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韓安家，男，教授，主任醫(yī)師。E-mail： hananjia@mail.sysu.edu.cn

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