不同發(fā)育階段兒童癲癇的用藥特點及不良反應(yīng)研究進展

于曉明

（赤峰學(xué)院附屬醫(yī)院普兒科，內(nèi)蒙古 赤峰 024005）

癲癇是兒科常見疾病，主要臨床特征為腦神經(jīng)元異常放電，造成反復(fù)癇性發(fā)作，嚴重降低患者的生活質(zhì)量，威脅生命健康。癲癇發(fā)病與年齡關(guān)系較為密切[1]，1歲以內(nèi)患病率較高，1～10歲后逐年降低，隨醫(yī)學(xué)進展癥狀性癲癇比例逐漸增高，不能明確原因的特發(fā)性癲癇及隱源性癲癇仍有很大基數(shù)，兒童癲癇的治療與防控仍是兒科工作者重要任務(wù)之一。癲癇治療主要可分為一般衛(wèi)生預(yù)防、病因治療、外科治療及控制發(fā)作等部分，抗癲癇藥物治療是目前主要措施，主要治療原則為控制發(fā)作。選擇抗癲癇藥物要根據(jù)發(fā)作類型及癲癇綜合癥充分考慮，需從小劑量開始，根據(jù)患者實際病情變化進行加減，個體化適宜的有效劑量既能降低毒性反應(yīng)又可控制癲癇發(fā)作?？拱d癇藥物治療是一個長期過程，需對不同發(fā)育階段的癲癇用藥特點進行分析，提高用藥準確率，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，幫助患兒盡快恢復(fù)健康，改善臨床癥狀，提高預(yù)后效果和治療安全性，減少對患者機體造成的反應(yīng)。

1 嬰幼兒期

對于嬰幼兒期患兒，機體內(nèi)部的相關(guān)臟器功能發(fā)育尚未完善，選擇抗癲癇藥物時需注意藥物的毒副反應(yīng)。新生兒與小嬰兒的腎臟功能與肝臟功能尚未發(fā)育完全，對藥物代謝能力及排泄能力相對較弱，若某種藥物半衰期較長[2]，易在機體內(nèi)發(fā)生積蓄，導(dǎo)致中毒等一系列臨床癥狀，產(chǎn)生不良反應(yīng)。嬰幼兒至學(xué)齡前期，體內(nèi)代謝速度相對較快，需注意血藥濃度監(jiān)測，及時調(diào)整劑量，密切關(guān)注可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)，定期進行血常規(guī)、腎功能及肝功能等臨床檢查，做好記錄分析工作。若患兒具有遺傳性代謝疾病，或丙戊酸鈉在年齡＜2歲，需注意肝損害發(fā)生。另外，嬰兒抗癲癇藥物可能導(dǎo)致高敏綜合癥，肝中環(huán)氧化物水解酶功能不全，或缺乏環(huán)氧化物水解酶，可影響解毒過程，造成免疫反應(yīng)，威脅患兒生命健康。在臨床治療中，1個月～4歲的嬰幼兒部分性癲癇應(yīng)用左乙拉西坦治療效果較為理想，耐受度較好，安全性較高，可能發(fā)生易激怒，嗜睡等不良反應(yīng)。2歲以下嬰幼兒部分發(fā)作癲癇應(yīng)用奧卡西平，臨床效果良好，但可能出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，例如皮疹及腹瀉等，均可耐受，安全性高[3]。相關(guān)研究顯示，對小于2歲的癲癇患兒進行托吡酯單藥或添加治療，觀察臨床療效，經(jīng)過分析后可得發(fā)作頻率減少程度大于50.0%患兒占85.0%左右，且發(fā)生惡心嘔吐等不良反應(yīng)概率較低，耐受度高，具有重要臨床應(yīng)用價值。

2 學(xué)齡前及學(xué)齡期患兒

對于學(xué)齡前患兒來說，這一時期為心理功能與認知功能發(fā)育的重要時期，需考慮到藥物對患兒認知功能影響，防止藥物反應(yīng)影響后續(xù)身心發(fā)展。大腦發(fā)育的高峰期即學(xué)齡期與學(xué)齡前期，在這期間，患兒相關(guān)功能易受到外界影響，家長與醫(yī)生均需關(guān)注這一時期抗癲癇治療藥物對患兒認知情況及學(xué)習(xí)能力的影響。相關(guān)研究顯示，38%左右的癲癇兒童均具有一定的行為障礙，學(xué)習(xí)障礙，智力發(fā)育落后等共患疾??；另外，長程癲癇發(fā)作同樣影響患兒的認知功能。抗癲癇藥物對患兒認知功能均有不同程度的影響。影響學(xué)齡前及學(xué)齡期患兒癲癇患兒的認知功能主要原因為癲癇手術(shù)治療、長程癲癇發(fā)作及抗癲癇藥物治療等，不良的心理因素及病前已存在的智力低下也可造成認知功能障礙。若未合理使用抗癲癇治療藥物，血藥濃度過高，給藥劑量過大，聯(lián)合用藥方案不合理，都可在很大程度上提高損害患兒認知功能的可能，影響治療效果。

傳統(tǒng)的抗癲癇藥物治療，例如苯巴比妥等，與患兒記憶障礙及學(xué)習(xí)注意力密切相關(guān)。相關(guān)資料顯示，應(yīng)用苯巴比妥和苯二氮治療，對認知功能傷害較大，長期服用苯巴比妥進行治療[4]，盡管停藥后學(xué)業(yè)成績?nèi)韵鄬^低。新一代抗癲癇藥物例如奧卡西平、左乙拉西坦、拉莫三嗪與傳統(tǒng)的抗癲癇藥物相比，對患兒認知功能的影響較小，但新一代抗癲癇藥物中的唑尼沙胺與托吡酯為例外，可造成患兒記憶功能減退、注意力減退，若停藥或逐漸減量，可減輕相關(guān)臨床癥狀。也有報道，少數(shù)患兒服用左乙拉西坦及拉莫三嗪藥物后，認知功能得到一定程度改善。

3 青春前期與青春期患兒

對于青春前期與青春期的患兒來說，長期用藥需觀察藥物對患兒骨代謝、內(nèi)分泌及體重等生長發(fā)育的影響，不同的發(fā)育階段造成的影響。

3.1 抗癲癇治療對患兒生長發(fā)育及體重的影響

抗癲癇藥物對青春前期與青春期患兒的生長發(fā)育及體重影響較大，可導(dǎo)致后期影響患兒血壓、血脂，造成高血壓、血脂異常、動脈硬化及糖尿病，影響生長。在抗癲癇藥物中，減輕體重藥物為唑尼沙胺、托吡酯、非氨酯等；體重增加藥物為普瑞巴林、加巴噴丁、丙戊酸鈉等；苯妥英鈉、左乙拉西坦等抗癲癇藥物對患兒體重不會造成較大影響。

3.2 抗癲癇藥治療對生殖分泌功能的影響

在青少年兒童的發(fā)育過程中，激素對神經(jīng)發(fā)育情況、骨健康及性成熟具有重要的調(diào)節(jié)作用。機體內(nèi)的雄激素、硫酸脫氫表雄酮及雌激素等性激素水平若發(fā)生紊亂，可導(dǎo)致患兒出現(xiàn)睪丸體積縮小、青春期發(fā)育出現(xiàn)異常，造成女性月經(jīng)紊亂或多囊卵巢綜合癥，影響生育系統(tǒng)，給患者身心均帶來較大影響。

相關(guān)研究表明，卡馬西平可對多種男性激素水平造成較大影響[5]，拉莫三嗪與左乙拉西坦僅對部分男性激素水平造成輕微影響，拉莫三嗪與卡馬西平抗癲癇藥物可對部分女性激素水平造成較大影響，左乙拉西坦不會對女性激素水平造成影響，左乙拉西坦組并不會造成青春期前兒童生殖激素水平造成影響[6]，可應(yīng)用于青春期前兒童癲癇治療，安全性相對較高。目前對于患兒神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的改變是由于癲癇疾病本身影響還是由于抗癲癇藥物治療，尚未明確，但仍需考慮到藥物作用。

3.3 抗癲癇藥治療對骨骼發(fā)育的影響

在學(xué)齡期與青春期患兒中骨骼發(fā)育異常較為常見，骨代謝增加，骨齡異常。癲癇患兒在長期抗癲癇治療中，較長時間服用抗癲癇藥物，可增加創(chuàng)傷性骨折發(fā)生率，提高骨骼異常概率。抗癲癇藥物影響患兒骨代謝的主要原因為減少鈣吸收、降低活性維生素D活性、提高甲狀旁腺素升水平[7]。

卡馬西平、苯巴比妥、苯妥英鈉等對于患者骨密度均有一定負面影響，可提高發(fā)生骨質(zhì)疏松概率。相關(guān)研究表明，丙戊酸鈉為P450酶抑制劑，于成年患者進行長期單藥治療，骨代謝標志物提高，血鈣濃度增加。兒童抗癲癇藥物治療中應(yīng)用拉莫三嗪，無論與丙戊酸鈉聯(lián)合還是單藥治療，均可減少骨形成，減少骨量[8]。左乙拉西坦對于患兒骨代謝影響較小，可將某些具有酶誘導(dǎo)的抗癲癇藥物轉(zhuǎn)換為左乙拉西坦，改善骨密度。

4 總 結(jié)

近年來，隨著人們生活方式和外界環(huán)境的變化，癲癇的發(fā)病率逐年升高，嚴重影響患者生活質(zhì)量。癲癇為一種常見的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要治療方式為藥物控制，對患者正常生活造成較大影響，50%患者可應(yīng)用單藥進行治療，若效果不理想，需進行聯(lián)合用藥。在臨床治療中，拉莫三嗪與丙戊酸為治療癲癇的常用藥物。拉莫三嗪可顯著減少癲癇患者大腦的異常放電，作用于鈉離子通道，抑制神經(jīng)元興奮[9]，控制癲癇相關(guān)臨床癥狀，臨床應(yīng)用較為廣泛。在抗癲癇臨床治療中，兒童發(fā)育不同階段均進行考慮用藥特點，關(guān)注抗癲癇藥物可能對患兒造成的不良反應(yīng)。癲癇治療需盡早治療，盡早診斷，降低復(fù)發(fā)率，減少對患兒的腦部損傷。針對不同階段的癲癇患兒用藥特點，開發(fā)更多新型的抗癲癇藥物，充分考慮到不同階段的兒童發(fā)育生長特點，降低對患兒機體造成的影響，減少不良反應(yīng)，提高治療安全性。應(yīng)用循證醫(yī)學(xué)，不斷進行實踐，更新兒童癲癇治療理論，提高兒童癲癇用藥的有效率，最大程度降低對癲癇患兒正常生活造成的影響，有效控制癲癇相關(guān)臨床癥狀，提高預(yù)后效果。

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