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    槲寄生中N-桂皮酰基丁二胺藥代動(dòng)力學(xué)研究

    2017-03-08 01:47:16孫永慧
    關(guān)鍵詞:血漿

    孫永慧,李 靖,郎 悅

    (1. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院,哈爾濱 150040;2. 江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司,中藥制藥過(guò)程新技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,江蘇 連云港 222001)

    槲寄生中N-桂皮酰基丁二胺藥代動(dòng)力學(xué)研究

    孫永慧1,李 靖1,郎 悅2

    (1. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)藥研究院,哈爾濱 150040;2. 江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司,中藥制藥過(guò)程新技術(shù)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,江蘇 連云港 222001)

    研究槲寄生中N-桂皮酰基丁二胺在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn).大鼠灌胃給予N-桂皮?;《?,采集不同時(shí)間點(diǎn)的大鼠血漿,用HPLC法檢測(cè)大鼠血漿中N-桂皮酰基丁二胺的濃度,并用DAS2.0藥動(dòng)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理,計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù).N-桂皮?;《吩诖笫篌w內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)特征符合一室模型,藥動(dòng)學(xué)參數(shù)分別為:半衰期速率常數(shù)T1/2(ka)=0.343 h,分布半衰期T1/2=1.306 h,達(dá)峰時(shí)間Tmax=0.750 h,最大血藥濃度Cmax=1.700 μg/mL,表觀分布容積V1/F=21.047 L·kg-1,口服消除率CL=11.172 L·h-1·kg-1,藥時(shí)曲線下面積AUC(0-t)=4.129 h·mg·L-1. N-桂皮?;《房诜o藥后,吸收和分布均較快,且分布廣泛,在血漿中的清除也較快.

    N-桂皮?;《?;藥代動(dòng)力學(xué);HPLC;血藥濃度

    N-桂皮?;《肥情渭纳械纳飰A類成分[1].槲寄生總生物堿抗腫瘤活性的報(bào)道比較多,抗腫瘤活性很強(qiáng)[2].本實(shí)驗(yàn)前期提取分離并用HPLC測(cè)定了槲寄生中生物堿類成分N-桂皮?;《返暮縖3],為血藥濃度的測(cè)定提供了基礎(chǔ).槲寄生中已經(jīng)分離出的酰胺類生物堿具有較好抗腫瘤活性[4],所以研究槲寄生中生物堿在大鼠體內(nèi)的藥物吸收代謝規(guī)律,考察槲寄生提取物中N-桂皮?;《返乃幋鷦?dòng)力學(xué)特征,并用通過(guò)藥時(shí)曲線來(lái)描述動(dòng)態(tài)吸收過(guò)程,可以為槲寄生中生物堿的藥物研發(fā)和機(jī)制研究提供依據(jù),對(duì)闡明中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)以及新藥創(chuàng)制等方面均有著非常重要的意義.

    1 儀器與材料

    1.1 儀器

    Waters 2695-2998型高效液相色譜儀(美國(guó)Waters公司);TGL-16G臺(tái)式離心機(jī)(上海安亭科學(xué)儀器廠制造);XW-80A旋渦混合器(上海醫(yī)科大學(xué)儀器廠);CPA225D電子天平(北京賽多利斯科學(xué)儀器有限公司).

    1.2 試藥

    N-桂皮酰基丁二胺(自制,經(jīng)HPLC歸一化法測(cè)定質(zhì)量分?jǐn)?shù)大于98.0%);乙腈(色譜純, Tedia公司);其他試劑(分析純).

    1.3 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

    Wistar雄性大鼠,體重為(250±20 g),SPF級(jí),黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物安全評(píng)價(jià)中心提供,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物生產(chǎn)許可證號(hào): SCX K(黑)2014-0002.

    2 方法與結(jié)果

    2.1 色譜條件

    色譜柱:DiamonsilTM(鉆石)C18(5μm,5.6×250 mm);流動(dòng)相:乙腈-0.2%磷酸溶液(15∶85);檢測(cè)波長(zhǎng):278 nm;流速:1.0 mL/min;柱溫:25 ℃.HPLC色譜圖見(jiàn)圖1~4.實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示N-桂皮?;《飞V分離良好,不受內(nèi)源性雜質(zhì)峰干擾.

    圖1 N-桂皮?;《穼?duì)照品

    圖2 空白血漿

    圖3 含N-桂皮?;《房瞻籽獫{

    圖4 受試大鼠含藥血漿

    2.2 血漿樣品的采集

    取大鼠6只,禁食12h,自由飲水.N-桂皮?;《穯误w按50 mg/kg灌胃給藥,分別于給藥后5、15、30、45、60、90、120、180、240、360 min由尾靜脈取血0.5 mL,將血樣收集于離心管內(nèi)(經(jīng)肝素處理),于8 000 r/min離心10 min,取上清液(即為血漿),放入-20 ℃的冰箱中冷凍,備用.

    2.3 實(shí)驗(yàn)方法學(xué)考察

    2.3.1 對(duì)照品溶液的制備

    取N-桂皮?;《穼?duì)照品適量,精密稱定,加乙腈制成質(zhì)量濃度為1.5 μg/mL的對(duì)照品溶液,備用.

    2.3.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線制備

    取上述對(duì)照品溶液200 μL與100 μL空白大鼠血漿混合,旋渦振蕩30 s,混合液于8 000 r/min離心10 min,得1.0 μg/mL的標(biāo)準(zhǔn)加樣血漿溶液,再經(jīng)0.22 μm微孔濾膜濾過(guò),分別進(jìn)樣1、5、10、15、20 μL,測(cè)定.以峰面積為縱坐標(biāo)(Y),以進(jìn)樣量微克數(shù)為橫坐標(biāo)(X)進(jìn)行線性回歸,得回歸方程:Y=2.6×106X+5 538,R2=0.999 8,可見(jiàn)N-桂皮酰基丁二胺進(jìn)樣量在0.001~0.020 μg范圍內(nèi)線性關(guān)系良好.

    2.3.3 精密度考察

    取2.3.2項(xiàng)下的標(biāo)準(zhǔn)加樣血漿溶液,連續(xù)進(jìn)樣6次,每次10 μL,記錄對(duì)照品峰面積,計(jì)算得6次進(jìn)樣峰面積RSD值為1.3%.

    2.3.4 穩(wěn)定性考察

    取2.3.2項(xiàng)下的標(biāo)準(zhǔn)加樣血漿溶液,在間隔0、2、4、6、8、12 h時(shí)分別進(jìn)樣,進(jìn)樣量為10 μL,記錄峰面積值,計(jì)算RSD值為1.4%,表明供試品溶液穩(wěn)定性良好.

    2.3.5 回收率考察

    分別取6份對(duì)照品溶液,每份200 μL,按2.2.2項(xiàng)下的方法制備標(biāo)準(zhǔn)加樣血漿溶液,進(jìn)樣測(cè)定.將測(cè)得的峰面積與未加血漿處理的相同質(zhì)量濃度對(duì)照品溶液的峰面積相比較,計(jì)算回收率,得平均回收率為96.4%,RSD=1.4%.表明血漿樣品處理方法可靠.

    2.4 血漿樣品的制備與測(cè)定

    血漿樣品解凍后取100 μL,加入乙腈200 μL,渦旋振蕩60 s,以8 000 r/min離心10 min,再用0.22 μm微孔濾膜濾過(guò),精密吸取30 μL進(jìn)樣測(cè)定.

    2.5 血藥質(zhì)量濃度測(cè)定及藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算

    取大鼠給藥后不同時(shí)間點(diǎn)抽取的血樣,用所建立的色譜條件進(jìn)行測(cè)定,平均血藥質(zhì)量濃度-時(shí)間曲線圖如圖5.用DAS2.0藥學(xué)與統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理,主要的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)見(jiàn)表1.

    圖5 N-桂皮?;《方o藥75 mg/kg的血藥質(zhì)量濃度-時(shí)間曲線(n=6)

    CmaxTmaxT1/2V1/FCL/FAUC(0-t)T1/2(ka)1.7000.7501.30621.04711.1724.1290.343

    2.6 結(jié)果及分析

    大鼠灌胃N-桂皮酰基丁二胺的藥動(dòng)學(xué)特征均符合一室模型,以50 mg/kg劑量給藥后,達(dá)峰時(shí)間為0.750 h,表明該物質(zhì)在胃腸道的吸收較快;表觀分布容積為21.047,表明在組織中的分布較廣;在血漿中的清除率為11.172 L·h-1·kg-1,半衰期為1.306 h,表明在血漿中的清除較快.總之,N-桂皮?;《方o藥后在胃腸道的吸收和分布較快,且分布廣泛,在血漿中的清除也較快.

    3 討 論

    大鼠血漿中N-桂皮?;《返臏y(cè)定方法參考文獻(xiàn)[3]中HPLC色譜條件,流動(dòng)相為乙腈-0.2%磷酸水,經(jīng)試驗(yàn)對(duì)色譜條件進(jìn)行優(yōu)化,將流動(dòng)相比例調(diào)整為15∶85時(shí)色譜峰分離度良好,基線較平穩(wěn).采用該HPLC法是檢測(cè)N-桂皮酰基丁二胺血藥濃度的一種有效分析方法,簡(jiǎn)便并高效.

    藥代動(dòng)力學(xué)研究包括血藥濃度法以及生物效應(yīng)法,二者沒(méi)有本質(zhì)區(qū)別,其中血藥濃度法是藥動(dòng)學(xué)研究的經(jīng)典方法,亦是經(jīng)常使用的最精準(zhǔn)的一種方法.本試驗(yàn)采用血藥濃度測(cè)定法[5-6]對(duì)N-桂皮酰基丁二胺藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行了研究,為后期槲寄生生物堿類在抗腫瘤作用的機(jī)理研究提供了基礎(chǔ),也為其新藥的研發(fā)提供了科學(xué)依據(jù)和理論支持.

    [1] 孫永慧, 凌 勇, 任美榮, 等. 紅果槲寄生的化學(xué)成分研究[J]. 中草藥, 2010, 41(9): 1418-1420.

    [2] 張水仙, 劉 越, 孫洪波, 等. 槲寄生化學(xué)成分及藥理作用研究進(jìn)展[J]. 中藥材, 2011, 34(12): 1962-1967.

    [3] 孫永慧, 郎 悅, 張 穎. HPLC法測(cè)定槲寄生中N-桂皮酰基丁二胺的含量[J].哈爾濱商業(yè)大學(xué)學(xué)報(bào): 自然科學(xué)版, 2015, 31(5): 530-532.

    [4] 凌 勇, 孫永慧, 趙 芹, 等. 紅果槲寄生抗腫瘤有效部位的確定[J]. 中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志, 2011, 17(10): 193-195.

    [5] 周 靜, 周本宏, 凃 杰, 等. 石榴皮提取物中鞣花酸和沒(méi)食子酸在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究[J].中國(guó)醫(yī)藥導(dǎo)報(bào), 2015, 12(3): 19-23.

    [6] 王曉鈺, 江小燕, 于 曦, 等. 升麻素在大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)研究[J]. 中國(guó)藥理學(xué)通報(bào), 2015, 31(10): 1443-1446.

    Pharmacokinetic study on N-cinnamoyl putrescine in viscum coloratum nakai

    SUN Yong-hui1, LI Jing1, LANG Yue2

    (1. Academy of Chinese Medicine,Heilongjiang University of Traditional Chinese Medicine, Harbin 150040, China; 2. State Key Laboratory of Pharmaceutical Process New-tech for Chinese Medicine, Jiangsu Kanion Pharmaceutical Co.Ltd., Lianyungang 222001, China)

    To study the pharmacokinetic character of N-cinnamoyl putrescine in rats, after the rats were administered by N-cinnamoyl putrescine through ig, HPLC was used to determine the concentration of N-cinnamoyl putrescine in blood plasma at different times, pharmacokinetic software DAS2.0 was used to process the data. N-cinnamoyl putrescine was shown to be one-room distribution model in rats. The main pharmacokinetic parameters of N-cinnamoyl putrescine are as follows:T1/2(ka) =0.343 h,T1/2=1.306 h,Tmax=0.750 h,Cmax=1.700 μg·mL-1,V1/F=21.047 L·kg-1,CL=11.172 L·h-1·kg-1, AUC (0-t) =4.129 h·mg·L-1. It indicated that the absorption and distribution of N-cinnamoyl putrescine was rapid and wide. The distribution was broad and clearance was very quick in the plasma.

    N-cinnamoyl putrescine; pharmacokinetics; HPLC; blood-medicinal concentration

    2016-03-25.

    黑龍江省教育廳科學(xué)技術(shù)研究項(xiàng)目(12531635)

    孫永慧(1974-),女,博士,在站博士后,副研究員,研究方向:中藥藥效物質(zhì)基礎(chǔ)研究.

    R28

    A

    1672-0946(2017)01-0008-03

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