人表皮生長(zhǎng)因子受體3在人表皮生長(zhǎng)因子受體2陽(yáng)性乳腺癌組織中的表達(dá)

閆 東

(商丘市中心醫(yī)院病理科,河南 商丘 476000)

人表皮生長(zhǎng)因子受體(human epidermal growth factor receptor，HER)家族在多種細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的激活中具有重要參與，且在細(xì)胞生長(zhǎng)及分化等過(guò)程中具有調(diào)控作用。丁麗等[1]指出，HER異常表達(dá)狀態(tài)和多種腫瘤疾病發(fā)生具有一定關(guān)系，尤其與乳腺癌發(fā)病及進(jìn)展具有密切聯(lián)系，其過(guò)度表達(dá)狀態(tài)常提示預(yù)后不佳。HER-3為HER家族重要成員，其能提高細(xì)胞抗凋亡能力，還可與HER家族其他成員發(fā)生異二聚化，傳遞復(fù)雜胞內(nèi)外信號(hào)[2]。HER-2也是HER家族成員，其能作為乳腺癌曲妥珠單抗治療標(biāo)準(zhǔn)已成臨床共識(shí)，但對(duì)HER-3在乳腺癌組織中的表達(dá)意義尚存在一定爭(zhēng)議。為此，本研究選取我院83例乳腺癌患者進(jìn)行分析研究，旨在探討HER-3在HER-2陽(yáng)性乳腺癌組織中的表達(dá)意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年2月至2014年1月我院收治的83例乳腺癌患者，均為女性，年齡31～71(50.26±13.63)歲；病程1.3～13.6(7.43±4.12)個(gè)月。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 1)納入標(biāo)準(zhǔn)：乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；經(jīng)病理組織學(xué)等檢查確診；知情同意本研究，并自愿簽署知情同意書(shū)；2)排除標(biāo)準(zhǔn)：并發(fā)免疫系統(tǒng)及血液系統(tǒng)疾病者；并發(fā)其他惡性腫瘤疾病者；伴有全身性急慢性感染性疾病者。

1.3 方法 將石蠟包埋組織制備連續(xù)切片(厚度為4 μm)，以免疫組化Envision兩步法測(cè)定乳腺組織中HER-3表達(dá)情況，所有切片均由2名專業(yè)病理科醫(yī)生進(jìn)行讀片診斷。隨機(jī)選取高倍視野5個(gè)，計(jì)數(shù)500個(gè)以上細(xì)胞，陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)百分比評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：5%～20%腫瘤細(xì)胞膜或細(xì)胞質(zhì)為弱棕黃染色為1級(jí)；20%～50%腫瘤細(xì)胞膜或細(xì)胞質(zhì)為弱至中棕黃染色為2級(jí)；50%～75%腫瘤細(xì)胞膜或細(xì)胞質(zhì)為中至強(qiáng)棕黃染色為3級(jí)；75%以上腫瘤細(xì)胞膜或細(xì)胞質(zhì)為中至強(qiáng)棕黃染色為4級(jí)；2級(jí)～4級(jí)計(jì)為HER-3呈陽(yáng)性表達(dá)。

1.4 觀察指標(biāo) 1)統(tǒng)計(jì)本組HER-3陽(yáng)性表達(dá)情況及其與臨床病理因素相關(guān)性；2)統(tǒng)計(jì)比較HER-3陽(yáng)性組與陰性組無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間。

2 結(jié)果

2.1 HER-3陽(yáng)性表達(dá)情況及其與臨床病理因素相關(guān)性分析 HER-3陽(yáng)性表達(dá)率為73.49%(61/83)，HER-3陽(yáng)性表達(dá)情況與組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移有關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 HER-3陽(yáng)性表達(dá)情況及其與臨床病理因素的關(guān)系 n(%)

2.2 HER-3陽(yáng)性組與陰性組無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間比較 HER-3陰性組無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間為(26.33±0.39)個(gè)月，多于陽(yáng)性組的(23.20±0.71)個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=19.588，P<0.001)。

3 討論

HER-2及HER-3均為HER家族成員，HER-3可和HER-2構(gòu)成異二聚體，進(jìn)而對(duì)其細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)中具備酪氨酸殘基的蛋白質(zhì)片段產(chǎn)生激活作用，促使其出現(xiàn)磷酸化，以此活化下游信號(hào)通路，此信號(hào)通路和細(xì)胞增殖及侵襲、轉(zhuǎn)移關(guān)系極為密切[4]。任猛等[5]的研究表明，HER-2過(guò)表達(dá)乳腺癌患者病灶組織內(nèi)HER-3通常也呈過(guò)表達(dá)狀態(tài)，兩者表達(dá)情況具有較高相關(guān)性，且HER-3過(guò)表達(dá)可通過(guò)協(xié)同方式強(qiáng)化HER-2轉(zhuǎn)化潛能。

HER-3基因處于12號(hào)染色體，屬相對(duì)分子質(zhì)量約160 000的一種跨膜蛋白，受HER-3胞內(nèi)區(qū)域激酶活性喪失影響，其需結(jié)合于其他HER成員而發(fā)揮信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用，這也使HER-3成為在二聚體反應(yīng)中具有介導(dǎo)作用的重要受體。研究[6-7]證實(shí)，HER-2過(guò)表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞株內(nèi)，敲除HER-3基因可造成細(xì)胞增殖能力喪失，提示HER-2及HER-3間協(xié)同作用可在乳腺癌細(xì)胞增殖過(guò)程中產(chǎn)生關(guān)鍵作用。本研究結(jié)果顯示，HER-3陽(yáng)性表達(dá)率為73.49%，且其表達(dá)情況與組織學(xué)分級(jí)及淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移具有密切相關(guān)性，此類因素均決定了腫瘤侵襲性及轉(zhuǎn)移與復(fù)發(fā)潛能。通過(guò)隨訪得知，HER-3陰性組無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間優(yōu)于陽(yáng)性組，提示HER-3陽(yáng)性表達(dá)可對(duì)HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者預(yù)后產(chǎn)生不利影響。此外，HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者可接受曲妥珠單抗治療為臨床共識(shí)，但部分患者較難取得滿意療效，易對(duì)曲妥珠單抗產(chǎn)生耐藥性。雖然HER-2和HER-3所產(chǎn)生的異二聚體為HER-2介導(dǎo)信號(hào)通路活化的關(guān)鍵，且是最強(qiáng)二聚體形式，但針對(duì)HER-2進(jìn)行靶向治療可導(dǎo)致HER-3發(fā)生代償性表達(dá)增高，且HER-3可通過(guò)肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體等及其他多種酪氨酸受體激酶而活化，因此，曲妥珠單抗無(wú)法徹底阻斷下游PI3K-Akt通路活化，抑制乳腺癌細(xì)胞增殖。Qiu等[8]研究發(fā)現(xiàn)，HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者中的HER-3陽(yáng)性者采用曲妥珠單抗治療后無(wú)復(fù)發(fā)生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)。因此，這可能說(shuō)明通過(guò)檢測(cè)HER-3于HER-2乳腺癌病灶組織內(nèi)表達(dá)狀態(tài)，可更準(zhǔn)確評(píng)估疾病生物學(xué)特征，并為治療方案的調(diào)整提供指導(dǎo)依據(jù)，對(duì)改善臨床療效及預(yù)后意義重大。

綜上所述，HER-3與HER-2陽(yáng)性乳腺癌患者預(yù)后關(guān)系密切，其高表達(dá)狀態(tài)可對(duì)預(yù)后效果產(chǎn)生不利影響，可通過(guò)針對(duì)HER-3進(jìn)行靶向治療改善臨床療效。

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