餐后序貫與非序貫四聯(lián)方案根除幽門螺桿菌臨床療效研究

練慶武 葉淑芳 楊上文 何偉莉 汪劍波

餐后序貫與非序貫四聯(lián)方案根除幽門螺桿菌臨床療效研究

練慶武 葉淑芳 楊上文 何偉莉 汪劍波

目的 觀察比較餐后序貫與非序貫四聯(lián)方案根除幽門螺桿菌（Hp）的臨床療效。方法 確診Hp陽性患者198例，隨機分為餐后序貫及非序貫四聯(lián)方案根除Hp，以胃鏡病理組織學組織學免疫組化染色和14C-尿素呼氣試驗（UBT）進行根除評估。結(jié)果 餐后序貫較非序貫四聯(lián)方案能更有效根除Hp（P＜0.05），非序貫方案組治療失敗者給予餐后序貫療法補救也擁有較高根除率。結(jié)論 餐后序貫四聯(lián)方案根除幽門螺桿菌治療效果較非序貫四聯(lián)方案較好，值得臨床推廣應用。

餐后序貫 幽門螺桿菌 根除率

近年來，我國幽門螺桿菌（Hp）感染率雖有下降趨勢，但仍屬于高感染國家［1］，我國根除Hp標準化治療的推廣和抗生素的大量使用，Hp耐藥率逐年升高，故目前Hp根除方案的療效明顯下降，選擇有效根除Hp方案或補救方案具有重要意義。既往研究，Zullo的序貫方案98%左右的根除率是有效根除Hp的方案之一［2］。作者對198例Hp感染患者行餐后序貫和非序貫四聯(lián)方案治療，觀察比較2種方法的臨床療效?，F(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 2014年1月至2015年12月本院因上腹脹痛、噯氣、燒灼感、腹脹不適等上消化道癥狀就診患者，且首次行胃鏡病理組織學免疫組化染色和14C-尿素呼氣試驗（UBT）均為Hp陽性的慢性胃炎患者 210例，12例患者因各種原因而退出。故納入療效觀察198例。男109例，女89例；年齡18～70歲，平均年齡（45.4±13.8）歲。納入標準：＜1個月未服用質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑、抗生素或鉍劑；無青霉素、克拉霉素過敏史；無長期使用激素和非甾體類消炎藥。排除：嚴重臟器功能損害及腫瘤；妊娠及哺乳期婦女；藥物成癮、精神障礙、酗酒等依從性差與不合作者。退出標準：出現(xiàn)如下任一情況即退出：治療期間主訴癥狀較服藥前加重或出現(xiàn)嚴重不良反應且不能耐受；治療隨訪期間發(fā)生消化性潰瘍、消化道惡性腫瘤、消化道出血；治療隨訪期間接受腹部手術或妊娠等；更換指定藥物。隨機將其分為兩組：序貫組（觀察組）98例，非序貫組（對照組）100例。兩組間性別、年齡、失訪人數(shù)差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n）

1.2 設備與藥品 定標活檢鉗（南京微創(chuàng)醫(yī)學科技有限公司）；14C-尿素呼氣試驗（UBT）設備（深圳市中核海得威生物科技有限公司）；埃索美拉唑腸溶片（阿斯利康制藥有限公司）；阿莫西林膠囊（澳美制藥廠）；克拉霉素片（揚子江藥業(yè)集團有限公司）；膠體果膠鉍膠囊（山西振東安特生物制藥有限公司）。

1.3 方法（1）觀察組：埃索美拉唑腸溶片20mg（早、晚餐前30min服用）+阿莫西林膠囊1.0g（早、晚餐后立即服用）+克拉霉素片0.5g（早、晚餐后2h后服用）+膠體果膠鉍膠囊150mg（中餐后2h和臨睡前服用），2次/d，療程10d。（2）對照組：埃索美拉唑腸溶片20mg（早、晚餐前30min服用）+膠體果膠鉍膠囊150mg（早、晚餐前30min服用）+阿莫西林膠囊1.0g（早、晚餐后立即服用）+克拉霉素片0.5g（早、晚餐后立即服用），2次/d，療程為10d。（3）失敗后序貫觀察組（復治組）：收集對照組失敗的患者停止用藥間歇3個月后，再次給予餐后序貫療法（方法同觀察組）。

1.4 療效判定標準 所有患者進行隨訪，記錄服藥依從性和癥狀改善記錄。在10d根除療程結(jié)束后，停藥4周（且未繼續(xù)服用質(zhì)子泵抑制劑和抗生素），進行胃鏡病理組織學免疫組化染色（采用定標活檢鉗進行活檢）和UBT均為Hp陰性為根除，如僅有一項陰性者為未根除。

1.5 不良反應評估 所有患者進行診療過程隨訪，評估惡心、嘔吐、口臭、腹痛、腹瀉、皮疹、頭暈、頭痛等不良反應；檢測血常規(guī)、肝功能、腎功能等。

1.6 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件。計量資料用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 不同根治方案根除率結(jié)果分析 餐后序貫組根除率96.77%高于非序貫組根除率83.87%，15例非序貫四聯(lián)標準療法根除失敗者采用餐后序貫四聯(lián)方案，結(jié)果顯示根除率57.14%。見表2。

表2 餐后序貫組與非序貫組根除率比較［n（%）］

2.2 治療安全性評價 序貫組11例，非序貫組16例于治療4～12d出現(xiàn)不同的不良反應，不良反應程度均為輕微，均不會對治療產(chǎn)生影響，不適癥狀在7～15d后消失。所有患者均于7d、21d復查血常規(guī)、肝功能和腎功能，其中2例出現(xiàn)肝功能輕度損害，余均未出現(xiàn)不正常。見表3。

表3 不良反應評估（n）

3 討論

《幽門螺桿菌胃炎京都全球共識》［3］中明確提出幽門螺桿菌胃炎無論有無出現(xiàn)癥狀或并發(fā)癥（如潰瘍或胃癌），均應視為是一種感染性疾病，甚至可視為是傳染??；Hp感染最終會發(fā)展為慢性胃炎。

Hp的檢測方法較多，其中組織學檢測中的免疫組化染色特異性高；而UBT檢測準確性高，易于操作，可反映全胃Hp感染情況［4］。孫蕾民等［5］研制發(fā)明的定標活檢鉗在臨床使用，能保證治療前后活檢部位的一致性和可比性。故本實驗采用病理組織學免疫學染色和14C-尿素呼氣試驗（UBT）檢測方法和定標活檢鉗的應用，達到不同檢測方法的互補性，有效提高實驗的準確性。

Hp根除方案不斷推陳出新，M-aastricht-4共識意見，推薦使用鉍劑四聯(lián)方案［6］，但仍有較多的患者存在根除困難。既往研究表明，根除Hp失敗的原因［7］有：Hp菌株的耐藥性、菌株的基因型、菌株的定植部位及定植密度、患者的依從性、治療方案等；但還需要關注目前的抗生素同步合用的拮抗作用。本資料結(jié)果表明，餐后四聯(lián)方案觀察組Hp根除率96.77%，高于非序貫四聯(lián)方案觀察組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；在不良反應方面，兩組均較輕，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。同時，在非餐后序貫四聯(lián)失敗后給予餐后序貫四聯(lián)方案補救，根除率較高達57.14%；表明餐后序貫四聯(lián)方案更優(yōu)化，一定程度上可作為補救根除方案。但目前餐后序貫四聯(lián)方案獲得更高Hp根除率的機制尚不明確，這可能與餐后序貫方案的藥理學機制相關：阿莫西林作為半合成青霉素類廣譜β內(nèi)酰胺類抗生素，作用點為結(jié)合細菌細胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白（PBP），引起細菌細胞壁破裂致死，系殺菌劑，具有時間依賴性，其對Hp的最小抑菌濃度（MIC）低，約＜0.03mg/L，耐酸性差，且目前耐藥率低［8］；克拉霉素作為大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，作用點為細菌核糖體，抑制多種蛋白質(zhì)合成，系抑菌劑，耐酸、半衰期長、最小抑菌濃度（MIC）低，副作用少，易吸收，但目前耐藥率較高［8］。10d餐后序貫給藥時阿莫西林不但能夠延長患者體內(nèi)的血藥濃度高于最小抑菌濃度（MIC），從而延長抗菌活性，本身可以有效根除Hp，減少胃內(nèi)細菌負荷量，從而增加Hp對克拉霉素敏感性，同時能夠破壞Hp的細胞壁，有效阻止克拉霉素流出通道的形成［9］，泵出細胞內(nèi)部克拉霉素等用藥，有效提高餐后2h克拉霉素序貫根除Hp的效果，預防Hp對克拉霉素高的耐藥。另外，從抗生素原理看，抑菌劑與殺菌劑同時聯(lián)用會削弱阿莫西林的殺菌作用。但按照試驗中的序貫治療方案，阿莫西林與克拉霉素在不同時間段用藥可以發(fā)揮各自優(yōu)勢，形成互補。餐后立即用阿莫西林，既可借助食物的攪拌以較大濃度滲透到胃黏膜黏液層和胃小凹中，又可以避開克拉霉素抑菌作用，阿莫西林得以在第一時間最大限度地殺菌［10］；餐后2h 給予克拉霉素的用藥方案，進一步遏制Hp的生長，可維持抑菌時間8h左右，既有效地抑制原Hp基數(shù)增長，又為第二次阿莫西林殺菌營造條件，保證殺滅Hp的可持續(xù)性［11］。膠體果膠鉍膠囊午飯后2h和睡前服用，可以明顯避免影響其他藥物生物利用度，又可在Hp細胞壁周圍聚集并形成較高濃度，減少胃內(nèi)細菌負荷量，協(xié)同殺菌，提高根治率。

綜上所述，餐后序貫四聯(lián)方案根除Hp治療效果比非序貫四聯(lián)方案好，能夠有效避免抗生素合用的不良反應，提高患者診療依從性，值得在臨床進一步推廣應用。

參考文獻

［1］ Xie C, Lu NH. Review： clinical management of Helicobacter pylori infection in China. Helicobacter, 2015,20(1)：1-10.

［2］ Zullo A, Rinaldi V, Winn S,et al. A new highly effective shortterm therapy schedule for Helicobacter pylori eradication. Aliment Pharmacol Ther, 2000,14(6)：715-718.

［3］ Sugano K, Tack J, Kuipers EJ,et al. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut, 2015,64(9)：1353-1367.

［4］ 劉文忠,謝勇,成虹,等. 第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報告.中華內(nèi)科雜志,2012,51(10)：832-837.

［5］ 孫蕾民,姒健敏,樊宇靖.一步法內(nèi)鏡標定活檢的實驗研究. 中華消化雜志,2006,26(7)：488-489.

［6］ Malfertheiner P, Megraud F, O'Morain CA, et al. Management of Helicobacter pylori infection-the Maastricht IV/Florence Consensus Report. Gut, 2012,61(5)：646-664.

［7］ 胡伏蓮.幽門螺桿菌根除失敗的原因分析和處理策略.現(xiàn)代消化及介入診療,2010,15(2)：108-112.

［8］ Su P, Li Y, Li H,et al.Antibiotic resistance of Helicobacter pylori isolated in the Southeast Coastal Region of China. Helicobacter, 2013,18(4)：274-279.

［9］ Vaira D, Zullo A, Vakil N,et al.Sequential therapy versus standard triple-drug therapy for Helicobacter pylori eradication： a randomized trial. Ann Intern Med, 2007, 146(8)：556-563.

［10］ 郝立然,李娜,韓子巖.餐后序貫療法根除幽門螺桿菌的療效觀察.臨床醫(yī)藥實踐,2011,20(2)：88-90.

［11］ 李娜,李海玲,郝立然,等.餐后序貫與非序貫標準三聯(lián)療法根除幽門螺桿菌的療效觀察.臨床醫(yī)藥實踐,2011,20(11)：806-808.

Objective To compare the clinical effects of post-meal sequential therapy for eradicating Helicobacter pylori with non- sequential therapy，provide solution for effective according to Helicobacter pylori. Methods The patients who were diagnosed with helicobacter pylori infection from January 2014 - December 2015 were enrolled in this study，who were randomly divided into post-meal sequential group and non sequential group，with gastroscope pathological histology histologic，immunohistochemical staining and 14 c - urea breath test to evaluate eradication rate method. Results Post-meal sequential is more effective than non-sequential with the eradication of helicobacter pylori（P＜0.05），and ss one of the remedy，The Hp eradication rate was relatively high once again in failure cases receiving with non-sequential therapy. Conclusion The rate of helicobacter pylori eradication is better in post-meal sequential quadruple therapythan non-sequential quadruple therapy，It is worthy of further popularization and application in clinical diagnosis and treatment.

Post-meal sequential therapy Helicobacter pylori Eradication rate

323000 浙江省麗水市中心醫(yī)院