低氧微環(huán)境與非小細(xì)胞肺癌關(guān)系的研究進(jìn)展

張艷苗 顧玉海

低氧微環(huán)境與非小細(xì)胞肺癌關(guān)系的研究進(jìn)展

張艷苗1顧玉海2

肺癌在當(dāng)今世界上是最高發(fā)且死亡率最高的惡性腫瘤之一，其中非小細(xì)胞肺癌所占的比例約為85%[1]。非小細(xì)胞型肺癌從組織類型上可分為：大細(xì)胞癌、腺癌、鱗狀細(xì)胞癌，比小細(xì)胞肺癌生長分裂較慢，擴(kuò)散、轉(zhuǎn)移都相對較晚。低氧是肺癌細(xì)胞的物理微環(huán)境之一,可以引發(fā)肺癌細(xì)胞中信號通路產(chǎn)生變化，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移以及促進(jìn)血管產(chǎn)生,它是決定惡性腫瘤預(yù)后的重要因素之一。研究表明, 由于腫瘤在生長過程中，腫瘤細(xì)胞的增生速度較快,導(dǎo)致其始終處于低氧微環(huán)境之中，而低氧可誘導(dǎo)分泌各種細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子可通過特定的信號通路來調(diào)節(jié)微血管生成，使腫瘤細(xì)胞獲得足夠的營養(yǎng)物質(zhì)，并得以增殖、轉(zhuǎn)移。本文對近年來低氧微環(huán)境與非小細(xì)胞肺癌相關(guān)性的研究進(jìn)展進(jìn)行闡述。

低氧微環(huán)境的概述

腫瘤低氧的概念是在肺癌的研究中首次被提到的。低氧是指組織內(nèi)氧分壓降至臨界值以下或可有效利用氧減少的一種狀態(tài)，機(jī)體各組織器官中的氧分壓應(yīng)低于標(biāo)準(zhǔn)大氣壓(160 mmHg)，且各器官低氧標(biāo)準(zhǔn)不盡相同，由低到高依次為：腦24mmHg、心25 mmHg、脾66 mmHg，肺110 mmHg[2]。在1955年腫瘤低氧現(xiàn)象首次被人類發(fā)現(xiàn), David[3]等在1996年首次發(fā)現(xiàn)低氧微環(huán)境對人類腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有著極其重要的影響。此后，人們從未間斷對低氧微環(huán)境的研究，Le等[4]于2006在肺癌患者體內(nèi)發(fā)現(xiàn)了肺癌組織低氧微環(huán)境的存在，這是人類最早找到低氧微環(huán)境在肺癌組織中存在的證據(jù)的研究。后續(xù)的研究發(fā)現(xiàn)，大部分腫瘤組織內(nèi)都存低氧微環(huán)境，低氧可以對腫瘤細(xì)胞中調(diào)控因子的產(chǎn)生起到一定的作用，并在表達(dá)調(diào)控下游靶基因的進(jìn)程當(dāng)中，進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤的發(fā)生和發(fā)展[5]。研究表明，低氧誘導(dǎo)產(chǎn)生的低氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-induced factors，HIFs)在腫瘤低氧微環(huán)境中發(fā)揮的作用最為突出，在腫瘤組織的低氧區(qū)域調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，誘導(dǎo)下游基因的表達(dá)，使腫瘤細(xì)胞更能適應(yīng)低氧環(huán)境，并獲得更強(qiáng)的增殖和轉(zhuǎn)移能力，對放、化療不敏感，并影響到腫瘤的預(yù)后[6]。

低氧微環(huán)境與非小細(xì)胞肺癌的轉(zhuǎn)移

非小細(xì)胞肺癌(non small cell lung cancer，NSCLC)的轉(zhuǎn)移過程受到多種微環(huán)境的影響，其中低氧微環(huán)境起著舉足輕重的作用。肺癌的轉(zhuǎn)移是個多步驟的復(fù)雜過程，首先是部分細(xì)胞脫離原位腫瘤組織，侵襲進(jìn)入血管，然后血液循環(huán)將其運(yùn)送到轉(zhuǎn)移灶，通過各種微環(huán)境形成新生血管，從而導(dǎo)致了新的腫瘤的產(chǎn)生。新生血管生成的過程也比較復(fù)雜，通常是由促進(jìn)血管生成的因子和抑制血管生成的因子相對水平?jīng)Q定[7-8]。一方面，低氧微環(huán)境作為腫瘤發(fā)生惡性轉(zhuǎn)移的一種啟動因素[9]，可使抗凋亡能力強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞得以生長，低氧還可導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞遺傳基因表達(dá)不穩(wěn)定，激活相關(guān)的促血管因子，進(jìn)一步加速腫瘤新生血管的形成，并且可以上調(diào)致癌基因的表達(dá)，從而使腫瘤細(xì)胞向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性增加。另一方面，低氧作為新生血管生成的一種促進(jìn)因素，通過HIF信號通路上調(diào)一系列促進(jìn)血管生成的因子表達(dá)，引發(fā)新生血管的形成，進(jìn)而促進(jìn)惡性腫瘤組織的侵襲、轉(zhuǎn)移、黏附[10]。低氧還能通過下調(diào)細(xì)胞間黏附分子的表達(dá)來促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移[11]。低氧對肺癌的發(fā)展和惡化有著更重要的促進(jìn)作用，還表現(xiàn)在低氧條件下脂質(zhì)、蛋白質(zhì)及核苷的合成水平升高，為細(xì)胞的快速生長和過度增殖提供了物質(zhì)保障。這也使得腫瘤細(xì)胞對抗凋亡、衰老以及向遠(yuǎn)端侵襲轉(zhuǎn)移的能力也得以增強(qiáng)[12]。

低氧微環(huán)境對非小細(xì)胞肺癌作用的可能機(jī)制

低氧微環(huán)境促進(jìn)NSCLC轉(zhuǎn)移的機(jī)制是多方面的，可涉及可涉及HIFs、VEGF、脯氨酸羥化酶、Notch信號通路以及上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化等多種調(diào)控因子，這些因子均在低氧微環(huán)境中對肺癌的發(fā)生發(fā)展扮演著重要角色。其中HIFs是低氧狀態(tài)當(dāng)中，誘導(dǎo)產(chǎn)生的最核心的細(xì)胞因子，它不僅可以直接參與到腫瘤的血管生成，更重要的是可以調(diào)控其下游的靶基因或細(xì)胞因子，使它們在腫瘤血管形成中發(fā)揮巨大作用，HIFs對VEGF、PHD、Notch等的表達(dá)都有著一定的調(diào)節(jié)作用。

一、HIF在肺癌組織中的作用

從 1992年了解到低氧誘導(dǎo)因子1(HIF-1)之后，到了1997年左右，又進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)了HIF-2以及HIF-3， 如今的觀點(diǎn)是，在HIF體內(nèi)可能有一個家族(HIFs)的存在。如今已經(jīng)了解到的HIFs家族成員HIF1、HIF2以及HIF3都有著如下特征： ① 都包含了α和β亞基，都來自于不同的亞基二聚體轉(zhuǎn)錄因子，而在這個過程中α亞基屬于低氧調(diào)控當(dāng)中的一項(xiàng)重要亞基(HIF1-α、HIF2-α和HIF3-α)，HIF1-β亞基對低氧不敏感；②低氧均可誘導(dǎo)HIFs的轉(zhuǎn)錄、翻譯和活性，HIFs在體內(nèi)介導(dǎo)的病理和生理過程，首先要和目的基因的缺氧應(yīng)答元件(HRE)結(jié)合才能調(diào)節(jié)目的基因的表達(dá)。低氧誘導(dǎo)因子1α(HIF-1α)對調(diào)節(jié)癌細(xì)胞耐受適應(yīng)缺氧的微環(huán)境起著不可替代的作用[13]。在常氧環(huán)境中，HIF-1α被羥基化，其蛋白表達(dá)水平較低，故幾乎不會發(fā)揮作用。低氧環(huán)境中下，HIF-1α變得穩(wěn)定并且和HIF-1β共同調(diào)節(jié)下游基因的表達(dá)活性，從而促進(jìn)的轉(zhuǎn)錄復(fù)合物的形成，而這些轉(zhuǎn)錄復(fù)合物是腫瘤細(xì)胞存活和入侵所必需的[14]。另外，有研究表明，HIF-1α 能夠降低β-鏈接素(β-catenin，β-cat)以及上皮型鈣粘素(E-cadherin，E-cad)在微環(huán)境中表達(dá)，在細(xì)胞粘附方面有比較大的作用?；|(zhì)金屬蛋白酶則在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移過程中起著一定的作用，HIF-1α 在某種狀況下可能會導(dǎo)致MMPs 表達(dá)產(chǎn)生變化，進(jìn)一步對實(shí)體性腫瘤轉(zhuǎn)移起到促進(jìn)效果[15]。

二、 脯氨酸羥化酶在肺癌中的作用

脯氨酸羥化酶(PHD)家族有PHD1、PHD2和PHD3三個成員，在低氧條件下發(fā)揮降低抑癌蛋白HIF的作用。PHD屬于氧感受器,它通過羥基化HIF-1α中的脯氧酸殘基進(jìn)一步對HIF-1α水解起到促進(jìn)作用，從而對HIF-1α當(dāng)中所具有的蛋白水平加以控制。低氧條件下PHD的活性會有所降低,HIF-α無法被羥基化，從而不能被pVHL識別、結(jié)合、降解，進(jìn)一步造成HIF聚集，對血管當(dāng)中的生長因子、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白以及促紅細(xì)胞生成素(EPO)等方面的基因表達(dá)起到一定的促進(jìn)作用，使其真正加入到細(xì)胞代謝以及血管生成的進(jìn)程當(dāng)中[16]。從大量的研究中可以了解到，PHD3在非小細(xì)胞肺癌低氧環(huán)境中發(fā)揮著主要調(diào)節(jié)作用，在低氧狀態(tài)當(dāng)中，HIF-1α能夠進(jìn)一步對PHD3 mRNA轉(zhuǎn)錄起到一定的作用，而且在這個過程中通過siRNA抑制HIF -1α的作用，進(jìn)一步讓PHD3表達(dá)得以降低。所以在這種情況下，HIF -1α蛋白的表達(dá)在非小細(xì)胞肺癌組織當(dāng)中，相對癌旁正常肺組織比較高,這往往是進(jìn)一步造成 PHD3 mRNA 表達(dá)提升的關(guān)鍵因素。

三、Notch在非小細(xì)胞肺癌中的作用

Notch基因最早發(fā)現(xiàn)于果蠅殘翅，Notch信號通路的組成包括：受體、配體和DNA 結(jié)合蛋白，Notch信號通路的信號傳遞是通過其受體配體結(jié)合而進(jìn)行的[17]，Notch相關(guān)靶基因經(jīng)常表達(dá)于非小細(xì)胞肺癌低氧微環(huán)境中。Notch1、Notch3、HES-1 在非小細(xì)胞肺癌中，表達(dá)較常見。Chang等[18]證實(shí)，Notch3在NSCLC中陽性表達(dá)為40%，腫瘤敏感基因101(SG101)蛋白下調(diào)與Notch3上調(diào)有著密不可分的關(guān)系，在這個過程中，會有較多的Notch3參與肺癌細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移過程。還有研究發(fā)現(xiàn)Notch3的過量表達(dá)能與19號染色體短臂上的易位有關(guān)。低氧還可誘導(dǎo)Notch1某些區(qū)域和激活 Hes-1，來上調(diào)Notch1 信號通路，使相應(yīng)細(xì)胞處于對Notch1 核糖核酸干擾劑敏感狀態(tài)，從而促進(jìn)肺癌細(xì)胞的生長[19]。依照相關(guān)研究，DLL4 屬于 Notch 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)程當(dāng)中的一項(xiàng)關(guān)鍵因素，在DLL4-Notch 信號傳遞的過程中有著較為重要的作用[20]，DLL4 還與胚胎早期新生血管之間有著較為密切的關(guān)系，屬于新生血管當(dāng)中一種上調(diào)的表現(xiàn)方法。最新研究顯示，DLL4 在 NSCLC 組織當(dāng)中相對其他正常組織而言，陽性率相對較高，也就是說DLL4的表達(dá)與NSCLC的發(fā)生機(jī)制之間存在一定的關(guān)系，在這種情況下，能夠?qū)LL4當(dāng)做一種指標(biāo)，對NSCLC預(yù)后的相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行判斷。

四、低氧微環(huán)境可誘導(dǎo)產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子

內(nèi)皮生長因子(vascularendothelial growth factor，VEGF)是一種作用于血管內(nèi)皮的細(xì)胞因子，在肺癌發(fā)生時，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在腫瘤內(nèi)的血管供應(yīng)中起著重要的作用[21]。其蛋白的表達(dá)位置往往處在腫瘤細(xì)胞細(xì)胞核核膜周圍以及胞質(zhì)內(nèi)部周邊等浸潤區(qū)域，可以與血管內(nèi)皮細(xì)胞膜的受體進(jìn)行結(jié)合，從而進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤內(nèi)微血管通透性的增強(qiáng)以及細(xì)胞數(shù)量的增加，使血管得以形成，并與內(nèi)皮細(xì)胞抗凋亡有密切關(guān)系[22]。低氧環(huán)境中，腫瘤組織中的VEGF表達(dá)明顯增多，其合成產(chǎn)物也隨之增多，可能其原理是低氧微環(huán)境通過調(diào)節(jié)HIF-1α的表達(dá)，從而使得VEGF的表達(dá)增加。在相關(guān)研究中可以了解到，HIF-1α有著對 VEGF 蛋白表達(dá)加以促進(jìn)的效果，能夠使腫瘤細(xì)胞當(dāng)中 VEGF 的含量得以提升，并對新生血管產(chǎn)生起到一定的促進(jìn)作用，讓腫瘤生長獲得一定的營養(yǎng)物質(zhì)以及血液供應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，肺癌組織中的VEGF與HIF-1α表達(dá)呈顯著正相關(guān)。同時,了解到在肺癌組織中所具有的VEGF、HIF-1α表達(dá)水平，這對NSCLC的產(chǎn)生、發(fā)展以及預(yù)防有重要作用。孟誼等[23]研究發(fā)現(xiàn)，VEGF在NSCLC中的陽性表達(dá)率為56.3%，明顯高于對照組，NSCLC 是與VEGF關(guān)系密切的血管依賴性腫瘤，進(jìn)一步證實(shí)了VEGF的高表達(dá)促進(jìn)了NSCLC細(xì)胞的生長、新生血管的形成和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

五、低氧微環(huán)境與上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化

低氧微環(huán)境在對腫瘤細(xì)胞上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(EMT)進(jìn)行調(diào)節(jié)的進(jìn)程中有較為重要的影響，對腫瘤惡化以及轉(zhuǎn)移有一定的刺激作用[24]。上皮細(xì)胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)化往往屬于腫瘤發(fā)生轉(zhuǎn)移的重要環(huán)節(jié)，它是指上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化為具有間質(zhì)表型細(xì)胞的一種生物學(xué)過程，它的分子生物學(xué)特點(diǎn)包括上皮細(xì)胞標(biāo)志物，比如E-黏附蛋白以及盤狀球蛋白的缺乏，以及波形蛋白等標(biāo)志物上調(diào)，或者基質(zhì)金屬蛋白酶2提升。有研究發(fā)現(xiàn)，HIF-1可以使E-黏附蛋白等方面抑制因子得以活化，并對間質(zhì)特點(diǎn)基因表達(dá)起到一定的促進(jìn)作用，從而讓腫瘤細(xì)胞骨架的彈性得以增強(qiáng)，進(jìn)一步使細(xì)胞間黏附力減弱及運(yùn)動能力增強(qiáng)，更有利于轉(zhuǎn)移。近年來，有科研人員檢測了經(jīng)低氧培養(yǎng)后 A549 細(xì)胞球的 EMT 轉(zhuǎn)化標(biāo)志物表達(dá)情況，進(jìn)一步證實(shí)了低氧微環(huán)境中生長的A549多細(xì)胞球體比常氧條件下的 A549 多細(xì)胞球體具有更強(qiáng)的轉(zhuǎn)移能力。

低氧微環(huán)境與非小細(xì)胞肺癌的治療

目前 NSCLC 的綜合治療效果及遠(yuǎn)期預(yù)后均不理想，實(shí)體腫瘤在缺氧環(huán)境中抵抗放、化療， 靶向低氧微環(huán)境的治療可改善腫瘤細(xì)胞對放、化療的敏感性，所以，確定參與 NSCLC 進(jìn)展、侵襲以及轉(zhuǎn)移的基因，尋找合適的作用靶點(diǎn)，進(jìn)而研發(fā)靶向藥物，進(jìn)一步使 NSCLC 的診治水平得以提升。研究表明欖香烯能夠抑制 HIF-1α 在低氧區(qū)域的高表達(dá)，從而提高低氧肺癌的放療敏感性[25]。Zhang W等[26]發(fā)現(xiàn)采用硫代二酮吡嗪復(fù)合物、姜黃素等對 HIF-1α 及下游基因的表達(dá)進(jìn)行抑制，可能使患者對于化療藥物的耐受性降低。吉非替尼作用于低氧的肺癌A549細(xì)胞，HIF-1α蛋白表達(dá)受到明顯的抑制，通過抑制HIF-1α的蛋白表達(dá)可能是吉非替尼抗腫瘤作用機(jī)制之一[27]，這就是把HIF-1α作為靶點(diǎn)進(jìn)行研究的原因。Notch信號通路與細(xì)胞增殖、分化及凋亡密切相關(guān)，該通路不僅可以在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮作用，還與腫瘤耐藥密切相關(guān)[28]。Notch很可能是對抗腫瘤耐藥的新靶點(diǎn)，抑制腫瘤細(xì)胞中Notch的活性，有望成為更為優(yōu)化的的腫瘤治療方案。有研究表明，VEGF有關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄可能會被HIF-1α所調(diào)用，所以在這個過程中可以利用阻斷HIF-1α/VEGF 通路，對腫瘤新生血管起到一定的抑制效果，進(jìn)一步進(jìn)行抗癌方案的制定，這是一種新的理念和思路,因此在NSCLC的抗血管生成靶向治療中選擇VEGF作為靶點(diǎn)具有重要的臨床意義。此外，在肺癌低氧微環(huán)境的研究中還會有大量的靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)，其中很多靶點(diǎn)都將為靶向藥物的研發(fā)提供新思路。

結(jié)論與展望

近年來，有關(guān)低氧微環(huán)境下非小細(xì)胞肺癌的研究獲得了大量的成果，越來越多的研究表明低氧微環(huán)境與非小細(xì)胞肺癌有者顯著的相關(guān)性。低氧微環(huán)境可促進(jìn)非小細(xì)胞肺癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，而且調(diào)節(jié)途徑是多方面的。了解低氧微環(huán)境如何與非小細(xì)胞肺癌的發(fā)生發(fā)展建立聯(lián)系后，能夠發(fā)現(xiàn)低氧促進(jìn)肺癌轉(zhuǎn)移的有利因素，我們可以根據(jù)這些因素來確定治療靶點(diǎn)，研制相應(yīng)的靶向藥物。隨著潛在靶點(diǎn)的相繼發(fā)現(xiàn)，研制多靶點(diǎn)靶向藥物將成為醫(yī)務(wù)工作者們奮斗的方向。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.04.047

2014年青海省衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會指導(dǎo)項(xiàng)目(No 81360084)、青海省重點(diǎn)專科項(xiàng)目

1. 810001 青海 西寧，青海大學(xué) 2. 810007 青海 西寧，青海省人民醫(yī)院呼吸科

顧玉海，E-mail:qhguyuhai@163.com

2016-11-07]