琥珀酸脫氫酶缺陷型腎細胞癌的臨床病理及研究進展

張冬梅，魏建國

·綜 述·

琥珀酸脫氫酶缺陷型腎細胞癌的臨床病理及研究進展

張冬梅1，魏建國2

琥珀酸脫氫酶(succinate dehydrogenase, SDH)缺陷型腎細胞癌是2016版腎臟腫瘤分類納入的一種新的腎細胞癌亞型。由于國內(nèi)各種專業(yè)書籍對其描述較少，且仍未被多數(shù)病理醫(yī)師所認識，因此該文對該腫瘤的主要臨床病理學表現(xiàn)、診斷及鑒別診斷、發(fā)病機制及其研究進展等方面進行簡要綜述。

腎腫瘤；腎細胞癌；琥珀酸脫氫酶；缺陷；基因突變；文獻綜述

琥珀酸脫氫酶(succinate dehydrogenase, SDH)，或線粒體復合體Ⅱ是由4種亞基(SDHA、SDHB、SDHC及SDHD)組成的酶復合物，在琥珀酸轉(zhuǎn)變成延胡索酸及線粒體電子傳遞鏈中發(fā)揮雙重作用。此外，除了其代謝作用，SDH也是一種公認的與腫瘤發(fā)生有關的腫瘤抑制基因[1]。SDH某個亞基發(fā)生種系突變會使患者易患遺傳性嗜鉻細胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤綜合征、胃腸道間質(zhì)瘤、腎細胞癌或垂體腺瘤。SDHB基因突變罹患腎細胞癌的風險為14%[2]。突變型SDH基因編碼的SDH蛋白丟失的腫瘤稱為SDH缺陷型[3]。SDH缺陷型腎細胞癌(renal cell carcinoma, RCC)由Vanharanta等[4]于2004年首次提出，2012年3月國際泌尿病理協(xié)會(International Society of Urological Pathology, ISPU)在加拿大溫哥華召開了第四次共識會議，有關腎腫瘤分類中將SDH缺陷相關腎細胞腫瘤列為暫定的腎細胞癌亞型[5]。WHO(2016)腎腫瘤分類將其歸入RCC的獨特亞型[6]。SDH缺陷型RCC中，SDHB缺陷型RCC最常見，而SDHC、SDHD、SDHA缺陷型RCC報道較少[2]。

目前對SDH缺陷型RCC的報道較少，其中包括2篇大宗病例分析[3,7]，本文通過結合最近的研究報道，對SDH缺陷型RCC的臨床病理學特點進行分析總結。

1 臨床特征

SDH缺陷型RCC占所有腎細胞癌的0.05%～0.2%[8]。SDH缺陷型RCC患者發(fā)病年齡通常低于傳統(tǒng)RCC，好發(fā)于年輕人。Williamson等[7]的研究中患者年齡22～72歲，平均40歲。而Gill等[3]的研究中患者年齡14～76歲，平均39.8歲。男性略多于女性，男女比為1.8∶1.0，絕大多數(shù)單側腎臟發(fā)生，30%的患者表現(xiàn)為腫瘤多灶性或雙側腎臟發(fā)生[2]。該腫瘤呈高度遺傳相關性，可有其它SDH缺陷型腫瘤的個人史或家族史，或伴發(fā)其它SDH缺陷型腫瘤?；颊呖杀憩F(xiàn)為腹部疼痛或偶然發(fā)現(xiàn)腹部腫塊。SDHC缺陷型RCC發(fā)病年齡比SDHB缺陷型RCC患者年齡偏大，年齡范圍40～53歲，平均47歲，中位48歲，這可能與病例報道例數(shù)有限有關[9]。

2 病理特征

2.1 眼觀 Williamson等[7]報道的腫瘤直徑2.0～20 cm(平均4.25 cm)，腫瘤均無周圍脂肪、腎血管或腎竇侵犯。而Gill等[3]報道的腫瘤直徑0.7～9.0 cm，平均5.1 cm；腫瘤通常界限較清，切面灰紅、灰褐色；大部分腫瘤呈實性，可伴有出血及局灶囊性變，個別病例囊性變很明顯，30%病例雙側腎臟均可發(fā)生腫瘤[2]。

2.2 鏡檢

2.2.1 SDHB缺陷型RCC 該腫瘤與其它類型的RCC在組織學表現(xiàn)上有重疊，其中具有嗜酸細胞特征RCC的形態(tài)最常見。腫瘤界限較清，呈小葉結構，邊緣呈推擠性，有時可見假包膜；組織結構多樣，呈巢狀、小管狀、腺泡狀或?qū)嵭越Y構，可伴囊性變，呈微囊或巨囊；最顯著的形態(tài)學特征為腫瘤細胞呈立方狀或卵圓形，胞質(zhì)豐富，輕度嗜酸性而不均勻，含有典型的胞質(zhì)空泡或包涵體，內(nèi)含嗜酸性液體或絮狀物，呈空泡狀或絮狀/羽毛狀改變，超微結構下，這些包涵體為巨大線粒體；腫瘤細胞核較一致，呈圓形，核膜光滑規(guī)則，染色質(zhì)細膩，核仁不明顯(類似神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤)；大部分病例細胞核為低核級(ISPU分級2級)，少部分為高核級(ISPU分級3或4級)，甚至可見肉瘤樣改變。腫瘤邊緣可見嵌入的腎小管或腎小球；腫瘤間質(zhì)內(nèi)常見肥大細胞；間質(zhì)可出現(xiàn)纖維化、透明樣變、出血及骨化，凝固性壞死罕見，僅見于極少數(shù)表現(xiàn)為高級別核的病例。轉(zhuǎn)移性腫瘤顯示細胞的不典型增生及乳頭狀癌結構，但可缺乏肉瘤樣分化[3,7,10]。

2.2.2 SDHC及SDHD缺陷型RCC 文獻報道的SDHC、SDHD缺陷型RCC多同時伴發(fā)其它腫瘤(副神經(jīng)節(jié)瘤或GIST等)。腫瘤可表現(xiàn)為多種RCC的組織學表現(xiàn)，但經(jīng)常顯示透明細胞型RCC的形態(tài)學表現(xiàn)，常為低核級腫瘤，個別可表現(xiàn)為乳頭狀RCC的形態(tài)。腫瘤特征性表現(xiàn)為出現(xiàn)含有嗜酸性液體或絮狀物的嗜酸性胞質(zhì)包涵體[11-12]。

2.2.3 SDHA缺陷型RCC 目前報道的2例SDHA缺陷型RCC患者有相似的臨床病理表現(xiàn)，包括無SDH相關惡性腫瘤的家族史，患者年齡較大，腫瘤顯示多種組織結構，呈乳頭、管狀乳頭、篩狀結構或?qū)嵭云瑺钌L，在促結締組織增生或硬化性的間質(zhì)中浸潤性生長，具有明顯淋巴漿細胞浸潤的集合管樣結構；腫瘤細胞含有高級別核及中至大量的嗜酸性胞質(zhì)；腫瘤侵襲性較高。其特征與SDHB突變型RCC類似，出現(xiàn)淡嗜酸性胞質(zhì)包涵體，內(nèi)含嗜酸性液體或絮狀物，呈空泡狀或絮狀/羽毛狀改變；腫瘤可見壞死及淋巴血管浸潤[8,13]。

3 免疫表型

無論是SDHB缺陷型RCC，還是其它SDH相關基因缺陷型RCC，免疫組化均呈特征性的SDHB抗體表達缺失，呈一致性陰性，但非腫瘤組織，包括腎小管、血管內(nèi)皮細胞及炎癥細胞均呈陽性。當為罕見的SDHA缺陷型RCC時，SDHA和SDHB免疫組化均為陰性。需警惕部分胞質(zhì)透明的RCC有時SDHB染色減弱，呈弱陽性時，而非真陰性，此時不能診斷為SDHB缺陷型RCC。其它免疫組化染色的診斷價值有限。大部分腫瘤至少局灶EMA陽性，而超過50%的病例細胞角蛋白陰性，僅極少數(shù)病例CK7陽性；PAX8、HNF1B及腎特異性cadherin通常情況下呈彌漫陽性；大部分病例CD117、RCC、CAⅨ及vimentin均陰性；腫瘤對腎特異性cadherin陽性，這與非腫瘤性腎組織遠端腎單位的表達一致，表明腫瘤起源于遠端腎單位或向其分化[3,7-8]。

4 診斷及鑒別診斷

截止目前，SDH缺陷型RCC的診斷主要依靠組織形態(tài)學及隨后的免疫組化證實缺乏SDH蛋白表達或基因檢測證實SDH亞基突變來確診。該腫瘤主要需與以下幾種腫瘤進行鑒別診斷。

4.1 腎嗜酸細胞瘤 該腫瘤由嗜酸性細胞組成，細胞呈圓形，有一致的中位核，排列呈各種形態(tài)。與嗜酸細胞瘤相比，SDH缺陷型RCC通常不出現(xiàn)大的圓形腫瘤細胞巢分散于透明樣或水腫樣間質(zhì)中，退變的細胞異形性及細胞核拉長較少見。典型的胞質(zhì)空泡及嗜酸性絮狀包涵體有助于鑒別診斷，但應注意其它非SDH缺陷型腎腫瘤偶爾也會出現(xiàn)胞質(zhì)空泡。明顯的腫瘤內(nèi)肥大細胞也是SDH缺陷型RCC的診斷線索。CD117陰性支持SDH缺陷型RCC的診斷，而嗜酸性細胞瘤通常陽性。SDHB染色陰性為SDH缺陷型RCC明確診斷。

4.2 嫌色細胞癌 尤其是嗜酸型，腫瘤通常由淡染及嗜酸性細胞組成，細胞邊界清楚，具有核周空暈，細胞核不規(guī)則，有時可見雙核。免疫組化有助于兩者的鑒別，嫌色細胞癌腫瘤細胞通常彌漫表達CK7、CD117及腎特異性cadherin，而HNF1B呈陰性。

4.3 透明細胞型腎細胞癌 通常由透明細胞組成，組織結構多樣。腫瘤細胞胞質(zhì)有時明顯嗜酸，并呈巢狀生長，這與SDH缺陷型RCC組織學表現(xiàn)非常相似，CAⅨ及vimentin通常呈彌漫陽性，而SDHB染色陰性或弱陽性表達可予以鑒別。

4.4 雜合性嗜酸性細胞/嫌色細胞腎腫瘤(hybrid oncocytic/chromophobe tumor, HOCT) 該腫瘤組織學形態(tài)同時和嫌色細胞癌及嗜酸細胞瘤重疊，與嗜酸細胞瘤病及Birt-Hogg-Dube(BHD)綜合征相關。腫瘤細胞表達CD117、parvabumiin、腎特異性cadherin及CK7。FLCN胚系突變有助于BHD綜合征的診斷[14]。

4.5 XP11.2易位相關的RCC 該腫瘤主要由透明細胞構成乳頭樣結構，常伴有嗜酸性顆粒胞質(zhì)的瘤細胞組成的巢狀結構，但一致的嗜酸性胞質(zhì)的腫瘤細胞不是其典型特點，腫瘤通常表達TFE3、cathepsinK及HMB-45，基因?qū)W檢測顯示Xp11.2染色體易位，導致TFE3基因融合。

5 遺傳學分析

Gill等[3]對17例SDH缺陷型RCC患者進行種系SDH測序，均發(fā)現(xiàn)SDH種系突變，其中16例為SDHB突變，1例為SDHC突變。Williamson等[7]研究的11例SDH缺陷型RCC患者也均有SDHB基因突變。Ozluk等[8]對一例SDHA缺陷型RCC進行基因分析，發(fā)現(xiàn)腫瘤存在SDHA 基因單核苷酸剪切位點缺失，此外，還有NF2基因單核苷酸缺失及EGFR基因擴增。Yakirevich等[13]對1例SDHA缺陷型RCC進行基因測序，發(fā)現(xiàn)染色體5p15上17k bp的SDHA同型缺失?？傊甋DH基因任何亞基突變都會導致SDHB表達丟失，而SDHA突變導致SDHB及SDHA表達均丟失，SDHB、SDHC、SDHD突變僅顯示SDHB染色丟失，而SDHA染色陽性。為何SDHB、SDHC及SDHD突變而SDHA蛋白仍穩(wěn)定目前尚未十分清楚。以上結果表明這些遺傳改變極有可能是體細胞改變導致的[8]。

6 治療及預后

75%的SDH缺陷型RCC常為低級別腫瘤，瘤細胞形態(tài)溫和，缺乏壞死，患者預后較好。盡管會伴肉瘤樣分化或轉(zhuǎn)移，但是時間較長，所以典型SDH缺陷型RCC通常僅行保留腎單位的手術。對于高級別腫瘤(形態(tài)學出現(xiàn)肉瘤樣變、凝固性壞死或高核級)，由于轉(zhuǎn)移風險較高，所以行根治性腎切除術+術后化療[3]。雖然目前尚無化療對于播散或轉(zhuǎn)移性疾病有效與否的證據(jù)，但是鑒于腫瘤發(fā)生于模擬低氧途徑，所以VEGF途徑抑制劑如多靶向小分子VEGFR受體、哺乳動物雷帕霉素(mTOR)或酪氨酸激酶抑制劑可能是合理的治療選擇[1]。Gill等[3]對轉(zhuǎn)移性病例的分析，發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移性疾病多發(fā)生于腫瘤細胞有明顯非典型、高級核、出現(xiàn)肉瘤樣變及凝固性壞死的患者，凝固性壞死可能提示預后較差。

由于患者后期可能發(fā)生轉(zhuǎn)移，因此應對患者進行長期隨訪。此外，由于某些SDH缺陷型RCC可能是一種系統(tǒng)性疾病，因此建議也對其它綜合癥候表現(xiàn)(嗜鉻細胞瘤/副神經(jīng)節(jié)瘤、GIST、垂體腺瘤)的患者進行定期隨訪。由于目前SDHA、SDHC、SDHD缺陷型RCC的病例較少，因此仍需要更多的資料來分析其臨床病理特點，以及與各種缺陷型RCC之間組織學、基因?qū)W及預后的差異。

[1] Paik J Y, Toon C W, Benn D E,etal. Renal carcinoma associated with succinate dehydrogenase B mutation: a new and unique subtype of renal carcinoma[J]. J Clin Oncol, 2014,32(6):e10-13.

[2] Kuroda N, Yorita K, Nagasaki M,etal. Review of succinate dehydrogenase-deficient renal cell carcinoma with focus on clinical and pathobiological aspects[J]. Pol J Pathol, 2016,67(1):3-7.

[3] Gill A J, Hes O, Papathomas T,etal. Succinate dehydrogenase (SDH)-deficient renal carcinoma: a morphologically distinct entity: a clinicopathologic series of 36 tumors from 27 patients[J]. Am J Surg Pathol, 2014,38(12):1588-1602.

[4] Vanharanta S, Buchta M, McWhinney S R,etal. Early-onset renal cell carcinoma as a novel extraparaganglial component of SDHB-associated heritable paraganglioma[J]. Am J Hum Genet, 2004,74(1):153-159.

[5] Srigley J R, Delahunt B, Eble J N,etal. The international society of urological pathology (ISUP) vancouver classification of renal neoplasia[J]. Am J Surg Pathol, 2013,37(10):1469-1489.

[6] Moch H, Humphrey P, Ulbright T,etal. WHO classification of tumours of the urinary system and male genital organ[M]. Lyon: IARC Press, 2016:1-400.

[7] Williamson S R, Eble J N, Amin M B. Succinate dehydrogenase-deficient renal cell carcinoma: detailed characterization of 11 tumors defining a unique subtype of renal cell carcinoma[J]. Mod Pathol, 2015,28(1):80-94.

[8] Ozluk Y, Taheri D, Matoso A,etal. Renal carcinoma associated with a novel succinate dehydrogenase a mutation: a case report and review of literature of a rare subtype of renal carcinoma[J]. Hum Pathol, 2015,46(12):1951-1955.

[9] Ricketts C J, Shuch B, Vocke C D,etal. Succinate dehydrogenase kidney cancer: an aggressive example of the Warburg effect in cancer[J]. J Urol, 2012,188(6):2063-2071.

[10] 饒 秋, 夏秋媛, 周曉軍. 2016版WHO腎臟腫瘤新分類解讀[J]. 中華病理學雜志, 2016,45(7):435-441.

[11] Malinoc A, Sullivan M, Wiech T. Biallelic inactivation of the SDHC gene in renal carcinoma associated with paraganglioma syndrome type 3[J]. Endocr Relat Cancer, 2012,19(3):283-290.

[12] Gill A J, Lipton L, Taylor J,etal. Germline SDHC mutation presenting as recurrent SDH deficient GIST and renal carcinoma[J]. Pathology, 2013,45(7):689-691.

[13] Yakirevich E, Ali S M, Mega A,etal. A novel SDHA-deficient renal cell carcinoma revealed by comprehensive genomic profiling[J]. Am J Surg Pathol, 2015,39(6):858-863.

[14] Rao Q, Xia Q Y, Cheng L,etal. Molecular genetics and immunohistochemistry characterization of uncommon and recently described renal cell carcinomas[J]. Chin J Cancer Res, 2016,28(1):29-49.

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張冬梅，女，主治醫(yī)師。E-mail: dongmeigy@163.com 魏建國，男，碩士，主治醫(yī)師，通訊作者。E-mail: mickmouse88@163.com

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接受日期：2017-03-29