超聲造影評(píng)價(jià)腎臟病腎血流灌注的研究進(jìn)展

徐亞赟 王琛

超聲造影評(píng)價(jià)腎臟病腎血流灌注的研究進(jìn)展

徐亞赟 王琛

慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)是最常見的慢性病之一[1]，腎纖維化是各類CKD進(jìn)展至終末期腎衰竭的共同歸宿[2]，盡管病因多種多樣，但其進(jìn)展過程卻有許多相似之處，CKD多發(fā)展為慢性腎衰竭，預(yù)后不佳[3]。流行病學(xué)資料顯示，全球終末期腎臟病(end-stage renal disease，ESRD)人數(shù)持續(xù)增加，從1990年全球42.6萬的ESRD維持透析患者的數(shù)量到2000年的106.5萬直至2008年的231萬，正以每年7%的速率上升，并遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過世界人口增長(zhǎng)速度。

腎臟是一個(gè)血流灌注豐富的器官，其血供主要分布于腎皮質(zhì)。正常生理狀態(tài)下，腎血流灌注總是保持在相對(duì)恒定的范圍內(nèi)，而發(fā)生病變時(shí)受損害的腎實(shí)質(zhì)或局部病灶內(nèi)的血流灌注則會(huì)發(fā)生不同程度的異常改變?nèi)绯Ｒ姷哪I缺血再灌注損傷。因此，如何有效評(píng)價(jià)腎臟血流灌注定量參數(shù)及供血情況為各類腎臟病的發(fā)生、發(fā)展預(yù)后及客觀療效顯得尤為重要。

一、超聲造影評(píng)價(jià)腎血流灌注的必要性和可行性

研究顯示，對(duì)于ESRD患者的治療、減輕并發(fā)癥、提高其生活質(zhì)量和生存率不應(yīng)在透析或腎移植開始，也不應(yīng)從慢性腎功能不全才開始著手，而應(yīng)對(duì)CKD早期就應(yīng)開始干預(yù)。針對(duì)CKD早期的低知曉率、低發(fā)現(xiàn)率等問題，應(yīng)積極對(duì)CKD患者進(jìn)行早期預(yù)防、早期發(fā)現(xiàn)、早期治療延緩腎損傷進(jìn)展。目前臨床上通常檢測(cè)生化指標(biāo)如血肌酐、尿素氮水平來判斷腎功能，但這些生化指標(biāo)反映腎功能改變情況并不敏感，時(shí)有檢測(cè)偏差。腎臟腎皮質(zhì)血流灌注改變與腎功能密切相關(guān)。彩色多普勒超聲是檢測(cè)腎臟疾病尤其是腎損害的有效手段[4]，其價(jià)值可與肌酐清除率、腎衰竭指數(shù)、濾過鈉排泄分?jǐn)?shù)等相當(dāng)[5-6]，超聲以其快速、簡(jiǎn)便、重復(fù)性好、無創(chuàng)、無腎毒性的優(yōu)點(diǎn)，廣泛應(yīng)用于臨床血流動(dòng)力學(xué)檢測(cè)，此項(xiàng)檢測(cè)能直觀反映腎內(nèi)血流分布及各項(xiàng)指數(shù)變化情況[7]，以下將從3個(gè)方面論述其必要性及可行性。

1.慢性缺氧假說 “慢性缺氧假說”是CKD進(jìn)展的主要的機(jī)制之一[8-9]，慢性缺氧被認(rèn)為是各類原因引起的慢性腎臟疾病進(jìn)展的主要因素。缺氧影響細(xì)胞能量代謝和細(xì)胞功能、紅細(xì)胞和血管生成及炎癥細(xì)胞的信號(hào)傳導(dǎo)[10]。缺氧在疾病早期即影響腎小管間質(zhì)毛細(xì)血管網(wǎng)的血流灌注，引起腎小管間質(zhì)的缺血先于其病理變化[11]。缺血、缺氧在CKD腎損害發(fā)展中發(fā)揮顯著的作用。腎實(shí)質(zhì)的缺血、缺氧、血流灌注改變直接影響腎功能，大多數(shù)腎臟疾病的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后都與腎實(shí)質(zhì)血流灌注的改變密切相關(guān)。因此，探索腎損害的原因以及如何實(shí)時(shí)、無創(chuàng)地檢測(cè)腎功能改變，客觀評(píng)價(jià)腎血流灌注定量參數(shù)變化情況，并與生化指標(biāo)做對(duì)照分析，對(duì)臨床正確評(píng)估疾病的發(fā)生、發(fā)展具有重要的作用。

2.超聲造影技術(shù)的成熟化及對(duì)比劑的優(yōu)勢(shì) 超聲造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)技術(shù)是非侵入性評(píng)估腎實(shí)質(zhì)血流灌注的新方法。超聲對(duì)比增強(qiáng)對(duì)比劑是一種用外殼固定氣體的微泡，通過大大增強(qiáng)超聲的背向散射，增強(qiáng)血流的回波信號(hào)，形成血流在血管中的多普勒信號(hào)。這些微氣泡填充在器官內(nèi)的血管中，利用超聲波反射形成明亮的圖像，達(dá)到增強(qiáng)顯像的效果。

目前常用的超聲對(duì)比劑為第二代對(duì)比劑，包裹惰性氣體的微泡直徑在2～10 μm，與血細(xì)胞大小相仿，處在研究階段的第三代對(duì)比劑的微泡直徑小于血細(xì)胞，對(duì)比劑經(jīng)外周靜脈注入血循環(huán)后，微泡通過循環(huán)進(jìn)入左心系統(tǒng)，最后到達(dá)全身各臟器，從而達(dá)到增強(qiáng)臟器顯像的目的。超聲對(duì)比劑的微泡經(jīng)血循環(huán)到達(dá)腎臟后，僅在腎臟的血液循環(huán)中運(yùn)行，不受腎小球?yàn)V過及腎小管轉(zhuǎn)運(yùn)功能的影響，也不會(huì)溢出到組織間隙或尿液內(nèi)。超聲對(duì)比劑具有以下優(yōu)點(diǎn)：①安全性高、不良反應(yīng)??；②微泡大小均勻，直徑1～6 μm并能控制，可自由通過毛細(xì)血管，有類似紅細(xì)胞的血流動(dòng)力學(xué)特征；③能產(chǎn)生豐富的諧波；④穩(wěn)定性好。超聲對(duì)比劑(ultrasound contrast agent，UCA)微氣泡直徑小，能通過肺毛細(xì)血管包括所有的毛細(xì)血管床，優(yōu)于在MRI或CT中使用的對(duì)比劑。研究者將20只12周齡雄性GK大鼠和20只Wistar大鼠作為研究對(duì)象，隨機(jī)分為靶向造影組(以聲諾維為對(duì)比劑)和普通造影組發(fā)現(xiàn)，靶向超聲微泡對(duì)比劑可以明確發(fā)展實(shí)驗(yàn)性大鼠，其穩(wěn)定性能可以滿足超聲觀察的時(shí)限要求，并能反映腎血流灌注在GK大鼠上的早期變化[12]。微循環(huán)及在較大的血管和組織的血流量、血液流動(dòng)模式和血流速度等方面的研究證明，超聲對(duì)比增強(qiáng)是一種理想的成像方式[13-14]。實(shí)時(shí)灰階超聲造影可以觀察到腎血流灌注的動(dòng)態(tài)過程，清晰顯示腎臟微循環(huán)灌注的層次和特征。通過時(shí)間-強(qiáng)度曲線得到的定量參數(shù)能夠反映正常腎臟的血流動(dòng)力學(xué)特征及腎血流灌注的變化[15]。國(guó)外學(xué)者通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)超聲造影可以通過其高分辨率參數(shù)灌注圖監(jiān)測(cè)小鼠腎缺血-再灌注損傷時(shí)在空間和時(shí)間上的腎微血管灌注變化，它可以作為一種描述腎血流分布的新方法應(yīng)用于臨床[16]。Kishimoto等[17]應(yīng)用對(duì)比-增強(qiáng)諧波超聲(contrast enhanced harmonic ultrasound，CEHU)對(duì)9例健康志愿者進(jìn)行間歇二次諧波成像，連續(xù)靜脈滴注微泡對(duì)比劑逐步減少脈沖間隔從4 s到0.2 s，可以測(cè)量脈沖間隔期微泡速度和血管體積分?jǐn)?shù)。非侵入性CEHU在應(yīng)用于反映人腎皮質(zhì)血流量方面可用于定量評(píng)價(jià)血流流速和血管體積分?jǐn)?shù)的變化。CEUS對(duì)腎微動(dòng)脈血流改變敏感性高，能較好地分辨各段微動(dòng)脈血流的改變。Correas等[18]認(rèn)為CEUS克服了一般多普勒超聲技術(shù)對(duì)微小血管、深部血管顯像有限的缺陷，通過對(duì)比劑微泡對(duì)比顯像，對(duì)腎微小動(dòng)脈顯像更清晰，使得CEUS技術(shù)應(yīng)用于臨床腎缺血性疾病、腎損害的檢測(cè)成為可能。

3.腎臟作為靶器官的適應(yīng)性 腎臟是適合應(yīng)用超聲造影方法評(píng)價(jià)血流灌注的器官[19]。經(jīng)多次循環(huán)后，微泡破裂，微泡內(nèi)氣體經(jīng)呼吸道排出體外，殼膜成分則通過肝腎代謝清除。微泡不存在放射性污染，亦無肝腎毒性作用，對(duì)腎臟的血流動(dòng)力學(xué)無影響。因此，超聲造影檢查幾乎適用于所有人群，可以反復(fù)多次進(jìn)行，不會(huì)影響機(jī)體正常的生理功能[20]。目前未見不良反應(yīng)的報(bào)道，在臨床實(shí)踐中具有優(yōu)良的安全性和耐受性。

二、CEUS評(píng)價(jià)腎血流灌注

目前CEUS技術(shù)使用的UCA是由穩(wěn)定的脂質(zhì)殼膜包裹氟碳?xì)怏w形成的微氣泡，大小與紅細(xì)胞相仿，能通過肺毛細(xì)血管床進(jìn)入全身組織，而超聲造影技術(shù)獲得的實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)序列可通過專用軟件分析，得到感興趣區(qū)域(region of interest，ROI)內(nèi)對(duì)比劑信號(hào)強(qiáng)度隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)過程即時(shí)間-強(qiáng)度曲線(time/intensity-curve，TIC)、峰值強(qiáng)度(peak intensity，PI)、達(dá)峰時(shí)間(time to peak，TTP)、曲線下面積(area under the curve，AUC)、到達(dá)時(shí)間(arriving time，AT)、曲線上升支斜率(A)等[21]。近年來國(guó)內(nèi)外已有大量動(dòng)物及臨床實(shí)驗(yàn)研究已經(jīng)證實(shí)了超聲造影技術(shù)評(píng)價(jià)腎血流灌注的重要意義。

1.CEUS評(píng)價(jià)正常腎臟血流灌注 董怡等[22]通過對(duì)45例正常人進(jìn)行雙腎實(shí)時(shí)超聲造影，超聲對(duì)比劑為聲諾維SonoVue，結(jié)果發(fā)現(xiàn)實(shí)時(shí)超聲造影能清晰顯示腎臟皮質(zhì)灌注的過程。左腎與右腎皮質(zhì)同一灌注參數(shù)無顯著性差異，不同ROI測(cè)得的達(dá)峰時(shí)間、曲線下降支斜率之間無顯著性差異，而曲線下面積、達(dá)峰強(qiáng)度絕對(duì)值、曲線上升支斜率之間有顯著性差異，提示實(shí)時(shí)諧波超聲造影技術(shù)能定量分析腎臟皮質(zhì)血流灌注的特點(diǎn)，不同的ROI在同一灌注參數(shù)的測(cè)量上具有一致性，同時(shí)也證明了超聲造影技術(shù)檢測(cè)腎血流灌注的可行性。蔣潔等[23]通過靜脈注射去甲腎上腺素(noradrenaline，NA)建立家兔腎皮質(zhì)血流減少的模型并行頸動(dòng)脈插管監(jiān)測(cè)血壓。經(jīng)頸靜脈團(tuán)注SonoVue(0.05 ml/kg體質(zhì)量)進(jìn)行腎灌注超聲造影，觀察并采集注射對(duì)比劑后0～1 min的動(dòng)態(tài)圖像，然后通過時(shí)間-強(qiáng)度曲線軟件分別計(jì)算NA注射前和注射后的達(dá)峰時(shí)間(AT)、峰值強(qiáng)度變化(A)、時(shí)間-強(qiáng)度曲線的斜率(β)，實(shí)時(shí)觀察發(fā)現(xiàn)注射NA前腎皮質(zhì)表現(xiàn)為快速明顯強(qiáng)化，增強(qiáng)順序?yàn)槟I動(dòng)脈-皮質(zhì)-錐體。注射NA后，AT較注射前明顯延長(zhǎng)，A較注射前顯著減小，新型超聲對(duì)比劑和造影專用成像技術(shù)借助時(shí)間-強(qiáng)度曲線可靈敏地反映腎皮質(zhì)微小血管的血流變化，可用于評(píng)價(jià)腎皮質(zhì)的血流灌注狀態(tài)。

2.CEUS評(píng)價(jià)慢性腎功能不全腎血流灌注 通過對(duì)比早期腎功能損害患者(研究組)與健康者(對(duì)照組)的實(shí)時(shí)超聲造影定量分析曲線及灌注參數(shù)發(fā)現(xiàn)，實(shí)時(shí)灰階超聲造影技術(shù)能清晰地顯示對(duì)比劑在腎臟灌注的整個(gè)過程，研究組左、右腎的曲線下面積、曲線上升支斜率均顯著大于對(duì)照組(P值均<0.01)，達(dá)峰時(shí)間顯著長(zhǎng)于對(duì)照組(P值均<0.01)，曲線達(dá)峰絕對(duì)值小于對(duì)照組(P值均<0.01)[24]。李建華等[25]通過對(duì)36例慢性腎功能不全患者(研究組)及42例無腎臟疾病者(對(duì)照組)行超聲造影檢查，研究組腎皮質(zhì)血流灌注TIC上升、下降均緩慢，TTP 延遲；與對(duì)照組比較，研究組腎皮質(zhì)定量灌注參數(shù)中，AUC增大、PI減低、A增大、TTP延長(zhǎng)(P<0.05)。AUC、TTP、A與血肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)呈正相關(guān)，PI與SCr、BUN呈負(fù)相關(guān)；α與SCr、BUN無顯著相關(guān)性。

3.CEUS評(píng)價(jià)急性腎衰竭腎血流灌注 相關(guān)研究表明，急性腎衰竭兔造模型后30 min，由于甘油引起局部肌肉壞死產(chǎn)生管型阻塞腎小管，腎小管內(nèi)壓迅速升高并通過管球反饋機(jī)制引起腎小球入球小動(dòng)脈收縮，腎血流量減少，腎皮質(zhì)峰值強(qiáng)度減低、曲線下面積減小，而造模后6 h血肌酐明顯升高，24 h出現(xiàn)典型病理變化，由此可見腎皮質(zhì)血流灌注變化早于血生化及病理改變。48 h后腎小管內(nèi)管型逐漸排出，間質(zhì)水腫減輕，腎皮質(zhì)灌注開始增加，峰值強(qiáng)度和曲線下面積出現(xiàn)回升趨勢(shì)。但此時(shí)腎臟病理變化更嚴(yán)重，血生化指標(biāo)仍高[26]。也有研究結(jié)果[27]發(fā)現(xiàn)急性腎衰竭時(shí)峰值強(qiáng)度、曲線下面積的變化與血肌酐和尿素氮的變化不一致。因此，認(rèn)為急性腎衰竭超聲造影結(jié)合時(shí)間強(qiáng)度曲線可客觀反映血流灌注變化，但與腎功能的變化趨勢(shì)并不完全一致。董怡等[28]通過對(duì)18只新西蘭白兔后腿肌注50%甘油等滲鹽水12 ml/kg，建立急性腎小管壞死性腎衰竭模型，分別在注射前與注射后6 h進(jìn)行超聲造影檢查發(fā)現(xiàn)注射前曲線上升支斜率(A)和曲線下降支斜率(α)值明顯高于注射后6 h(P值均<0.05)，注射前AUC和TTP值明顯低于注射后6 h(P值均<0.01)。注射前和注射后6 h的曲線達(dá)峰絕對(duì)值和血肌酐、尿素氮值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值>0.05)，從而得出超聲造影定量分析技術(shù)能準(zhǔn)確顯示出兔ARF早期的血液動(dòng)力學(xué)變化，較常規(guī)血肌酐、尿素氮檢查靈敏，對(duì)急性腎衰竭前期診斷具有一定的應(yīng)用價(jià)值。

4.CEUS評(píng)價(jià)腎移植后腎血流灌注 研究發(fā)現(xiàn)，常規(guī)超聲和超聲造影檢測(cè)不同腎功能(SCr正常和SCr異常)的移植腎的灌注狀況所得出的結(jié)果不同[29]，二維超聲觀測(cè)移植腎結(jié)構(gòu)及主腎動(dòng)脈內(nèi)徑，彩色多普勒超聲觀察主腎動(dòng)脈、段動(dòng)脈、葉間動(dòng)脈及弓形動(dòng)脈的收縮期峰值流速、舒張期末流速及阻力指數(shù)，而CEUS結(jié)合時(shí)間-強(qiáng)度曲線定量分析段動(dòng)脈、葉間動(dòng)脈、皮質(zhì)及錐體的到達(dá)時(shí)間(AT)、達(dá)峰時(shí)間(TTP)、絕對(duì)強(qiáng)度及上升斜率，二維超聲和彩色多普勒超聲檢查測(cè)得的2組患者指標(biāo)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而CEUS檢查SCr正常移植腎的灌注指標(biāo)大部分優(yōu)于SCr異常的移植腎，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明腎功能正常移植腎的超聲造影定量指標(biāo)明顯優(yōu)于腎功能異常的移植腎，超聲造影能夠檢測(cè)出腎功能異常移植腎的微循環(huán)灌注改變。周盛等[30]通過對(duì)54例移植腎患者進(jìn)行超聲造影檢查證實(shí)了CEUS定量分析移植腎腎血流的可重復(fù)性。也有研究者通過對(duì)507例腎移植者進(jìn)行前瞻性研究發(fā)現(xiàn)超聲造影技術(shù)可以通過相關(guān)造影參數(shù)指標(biāo)(如AT、TTP等)預(yù)測(cè)急性排斥反應(yīng)，鑒別移植腎灌注狀態(tài)[31]，同時(shí)CEUS技術(shù)還能在腎移植術(shù)后早期預(yù)測(cè)其遠(yuǎn)期功能[32]。

5.CEUS評(píng)價(jià)梗阻腎腎血流灌注 楊芹等[33]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)建立單側(cè)輸尿管梗阻(unilateral ureteral obstruction，UUO)大鼠模型，并分別于術(shù)前和術(shù)后7 d行CEUS檢查，發(fā)現(xiàn)UUO術(shù)后與術(shù)前比較，TTP顯著延長(zhǎng)，上升支斜率和峰值強(qiáng)度明顯降低，AUC明顯增高，健側(cè)腎皮質(zhì)TIC與術(shù)前比較 30 s之內(nèi)相似，30 s后曲線下降緩慢，AUC明顯增高，上升支斜率、PI和TTP無明顯變化(P值>0.05)，因此說CEUS 及定量分析方法能反映UUO大鼠血流灌注狀態(tài)的改變，從而為臨床無創(chuàng)定量評(píng)價(jià)梗阻性腎病的血流灌注提供理論依據(jù)。也有相關(guān)研究[34]對(duì)結(jié)石引起的60例梗阻性腎病患者分別于術(shù)前及術(shù)后1個(gè)月和2個(gè)月行超聲造影檢查發(fā)現(xiàn)，手術(shù)前、后隨著腎小球?yàn)V過率增加，AUC減小，TTP縮短，A減小，PI升高，說明了腎臟CEUS定量分析技術(shù)可實(shí)時(shí)觀察腎皮質(zhì)血流灌注過程，顯示了腎臟血流灌注與腎小球?yàn)V過率水平有良好的相關(guān)性，同時(shí)對(duì)監(jiān)測(cè)結(jié)石引起的梗阻性腎病患者術(shù)后腎臟血流動(dòng)力學(xué)變化有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

三、展望

CEUS技術(shù)已得到了國(guó)內(nèi)外大量學(xué)者的認(rèn)可，它具有無創(chuàng)性、實(shí)時(shí)性、安全性、敏感性、可重復(fù)性等特點(diǎn)，同時(shí)隨著造影技術(shù)的成熟化和對(duì)比劑的不斷發(fā)展，動(dòng)物及臨床實(shí)驗(yàn)的相繼開展，CEUS技術(shù)在臨床應(yīng)用中也在不斷推廣與前進(jìn)，其臨床應(yīng)用范圍主要集中在監(jiān)測(cè)腎移植術(shù)后并發(fā)癥、早期診斷腎功能損害、ICU床旁監(jiān)測(cè)的應(yīng)用、慢性腎衰疾病療效評(píng)估等方面。此外，也可以作為急性腎損傷保守治療有效的監(jiān)測(cè)工具和手段[35]。相信隨著CEUS技術(shù)的飛速發(fā)展，在腎臟血流灌注評(píng)價(jià)領(lǐng)域中它將起到越來越重要的作用，為臨床診治提供重要依據(jù)。

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10.3969/j.issn.1671-2390.2017.02.012

國(guó)家自然基金資助項(xiàng)目(No.81573946)；上海市衛(wèi)計(jì)委科研基金項(xiàng)目(No.201540199)；上海中醫(yī)藥事業(yè)發(fā)展三年行動(dòng)計(jì)劃項(xiàng)目(No.ZY3-CCCX-2-1003)

201203 上海，上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院腎病科

王琛，E-mail：chenwang8@hotmail.com

2016-07-20

2016-12-29)