65例老年特發(fā)性膜性腎病臨床與病理特點(diǎn)分析

劉文雪 董元正 楊煥榮

65例老年特發(fā)性膜性腎病臨床與病理特點(diǎn)分析

劉文雪 董元正 楊煥榮

目的 探討老年特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)的臨床與病理特點(diǎn)，指導(dǎo)該病的臨床治療及預(yù)后。方法 回顧性分析107例于益都市中心醫(yī)院確診為IMN患者的臨床與病理特點(diǎn)，其中65例老年IMN及42例青年IMN患者。結(jié)果 IMN以腎病綜合征為主要臨床表現(xiàn)，以水腫為主要首發(fā)癥狀，老年組慢性腎衰竭(chronic renal failure，CRF)、感染、血栓等并發(fā)癥發(fā)生率及血糖(blood glucose，BS)、血壓(blood pressure，BP)、心衰指數(shù)(heart failure index，HFI)、血肌酐(SCr)、三酰甘油(triglyceride，TG)、膽固醇(total cholesterol，TCHO)、磷脂酶A2受體(phospholipase A2 receptor，PLA2R)抗體、尿β2微球蛋白(urine β2-microglobulin，β2-MG)水平均高于青年組(P均<0.05)，但估算腎小球?yàn)V過率(estimated glomerular filtration rate，eGFR)水平明顯低于青年組(P均<0.05)，而血尿素氮(BUN)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、白蛋白(albumin，Alb)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、尿蛋白定量(urine protein quantitative，Upro)及尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖甘酶(NAG)的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。IMN患者病理以I、II期為主。老年組系膜細(xì)胞增生、間質(zhì)纖維化、炎細(xì)胞浸潤、腎小管萎縮、腎血管硬化程度均明顯重于青年組(P<0.05)。2組IgG及補(bǔ)體C3的沉積明顯高于IgA、IgM與補(bǔ)體C4、C1q，但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2組PLA2R沉積濃度具有顯著差異(P<0.01)。IMN腎臟病理損傷與BP、SCr、BS、TCHO、TG、PLA2R、Upro、β2-MG水平呈明顯正相關(guān)，與Alb、eGFR水平呈明顯負(fù)相關(guān)。結(jié)論 老年IMN患者以腎病綜合征為主要臨床表現(xiàn)，以水腫為主要首發(fā)癥狀，病理以I、II期為主，系膜細(xì)胞增生、間質(zhì)纖維化、炎細(xì)胞浸潤、腎小管萎縮、腎血管硬化程度較重，并發(fā)癥發(fā)生率高。

特發(fā)性膜性腎??；腎臟病理；磷脂酶A2受體；老年人

特發(fā)性膜性腎病(idiopathic membranous nephropathy，IMN)又稱原發(fā)性膜性腎病，是目前我國常見的腎小球腎炎之一，占原發(fā)性腎小球腎炎的9.89%[1]。它是由上皮下免疫沉積物激活補(bǔ)體損傷足細(xì)胞形成蛋白尿引發(fā)的腎小球疾病。臨床上大部分表現(xiàn)為腎病綜合征，尤其以蛋白尿和水腫為主，有的還伴有高血壓、血尿、高脂血癥等癥狀。約有30%的患者發(fā)展為腎功能不全[2]。目前老年IMN的發(fā)病率逐年上升，而發(fā)病機(jī)制尚不十分明確，2009年Beck等[3]和Qin等[4]證明了磷脂酶A2受體(phospholipase A2 receptor，PLA2R)是IMN的特異性抗原，為本病的診斷治療及預(yù)后提供了新的依據(jù)。本文對(duì)我科近幾年腎活檢診斷為IMN的107例患者的臨床及病理特點(diǎn)進(jìn)行回顧性分析并總結(jié)65例老年IMN的臨床及病理特點(diǎn)，為IMN的治療提供臨床依據(jù)。

資料與方法

一、一般資料

收集2013年1月至2015年7月在我院腎內(nèi)科診治的65例老年IMN患者的資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①腎活檢確診診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2001年國內(nèi)制定的腎活檢病理診斷標(biāo)準(zhǔn)指導(dǎo)意見[5]；②臨床資料及病理資料完整；③排除腫瘤、糖尿病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等繼發(fā)性疾病。

二、方法

采用回顧性橫斷面分析方法分析納入的65例老年IMN患者的臨床表現(xiàn)、腎臟病理特征以及免疫病理特點(diǎn)，其中男41例，女24例，年齡范圍60～80歲，平均年齡(66.2±5.9)歲，并選擇同時(shí)期42例青年IMN患者作為對(duì)照觀察，其中男29例，女13例，年齡范圍20～40歲，平均年齡(27.9±4.3)歲。

三、臨床資料收集

收集所有患者腎活檢診斷時(shí)的有關(guān)臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查資料，包括年齡、性別、收縮壓/舒張壓(systolic pressure/diastolic pressure，SBP/DBP)、水腫、心衰指數(shù)、血紅蛋白、白蛋白、尿素氮、肌酐、三酰甘油、膽固醇、血糖、PLA2R、血清免疫球蛋白IgG、IgA、IgM、補(bǔ)體C3、C4、C1q、24 h尿蛋白定量、尿β2微球蛋白、尿N-乙酰-β-D氨基葡萄糖甘酶(NAG)和估算腎小球?yàn)V過率、凝血酶原時(shí)間等資料，并統(tǒng)計(jì)診斷前病程中及住院期間發(fā)生的并發(fā)癥及合并癥等資料。

四、腎臟病理檢查

1.腎活檢行光鏡及免疫熒光學(xué)檢查 光鏡標(biāo)本分別給予蘇木素-伊紅(HE)、過碘酸雪夫反應(yīng)(PAS)、髙碘酸-烏托品銀(PASM)和Masson染色。用冰凍切片直接免疫熒光法觀察 IgA、IgG、IgM、補(bǔ)體C3、 C4、 C1q、PLA2R的沉積范圍以及腎臟病理損傷的相關(guān)因素等資料。

2.腎小球、腎間質(zhì)、腎小管、免疫沉積物的積分標(biāo)準(zhǔn) 參考Memphis的半定量標(biāo)準(zhǔn)：①系膜細(xì)胞：無增生0分，輕度增生1分，中度增生2分，重度增生3分；②間質(zhì)纖維化、間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤：無為0分，累及25%為1分，累及50%以內(nèi)2分，累及大于50%為3分；③IgA、IgG、IgM、C3、 C4、 C1q、PLA2R的沉積：無0分，(±)0.5分，(-)為0.5分，(+)為1分，(++)為2分，(+++)為3分。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料運(yùn)用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Pearson相關(guān)分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般情況、發(fā)病特點(diǎn)及并發(fā)癥分析

老年組IMN患者共計(jì)65例，其中男41例，女24例，男∶女為1.71∶1；青年組IMN患者共計(jì)42例，其中男28例，女14例，男∶女為2∶1，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組均以腎病綜合征為主要表現(xiàn)，老年IMN首發(fā)癥狀為水腫者均占70%以上，且高血壓(high blood pressure，HBP)、慢性腎衰竭、感染及血栓等并發(fā)癥老年組更高。2組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。(表1)

二、實(shí)驗(yàn)室檢查

老年組IMN患者血糖(blood glucose，BS)、心衰指數(shù)(heart failure index，HFI)、三酰甘油(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TCHO)、PLA2R抗體、尿β2微球蛋白(urine β2-microglobulin，β2-MG)的指標(biāo)均高于青年組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而BUN、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、白蛋白(albumin，Alb)、凝血酶原時(shí)間(prothrombin time，PT)、尿蛋白定量(urine protein quantitative，Upro)、尿NAG的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；估算腎小球?yàn)V過率( estimated glomerular filtration rate，eGFR)、血肌酐(SCr)經(jīng)年齡校正后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但正常老年人與青年人eGFR、血肌酐(SCr)與IMN老年及青年患者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(表2-1，表2-2)

三、腎臟病理特點(diǎn)分析

2組IMN患者共計(jì)107例，老年組病理表現(xiàn)為I、II期合計(jì)65例(占89.23%)，其中I期24例(占36.92%)，II期34例(占52.31%)，III期7例(占10.77%)；青年組I、II期IMN合計(jì)92.86%(39/42)，其中I期16例(占38.10%)，II期23例(占54.76%)，III期3例(占7.14%)，本研究顯示IMN患者病理以I、II期為主。從表3可以看出，老年組系膜細(xì)胞增生、間質(zhì)纖維化、炎細(xì)胞浸潤、腎小管萎縮、腎血管硬化程度均明顯重于青年組(P<0.05)。2組PLA2R、IgG及補(bǔ)體C3的沉積明顯高于IgA、IgM與補(bǔ)體C4、C1q，表明IMN患者容易有PLA2R、IgG與補(bǔ)體C3沉積。(表3)

四、 IMN腎臟病理損傷因素分析

系膜細(xì)胞增生、間質(zhì)纖維化、間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤、腎小管萎縮、腎血管硬化程度與BP、SCr、BS、TC、TG、PLA2R、Upro、β2-MG水平呈明顯正相關(guān)，與Alb、eGFR水平呈明顯負(fù)相關(guān)。(表4)

表1 2組一般情況、發(fā)病特點(diǎn)及并發(fā)癥分析[例(%)]

注：與青年組比較，aP<0.05

表2-1 2組實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較±s)

注：與青年組比較，aP<0.05

表2-2 2組eGFR、SCr比較±s)

注：與青年組比較，aP<0.05

表3 2組患者的病理特點(diǎn)±s)

注：與青年組比較，aP<0.05

表4 IMN腎臟病理損傷因素分析(r)

討 論

膜性腎病(membranous nephropathy，MN)是由于上皮下免疫沉積物和局部補(bǔ)體激活導(dǎo)致的足細(xì)胞損傷和蛋白尿的一種腎小球疾病。大約80%的 MN 為IMN，余20%可繼發(fā)于多種疾病，常見于感染(如乙型肝炎病毒、梅毒)、自身免疫性疾病(如系統(tǒng)性紅斑狼瘡)、惡性腫瘤和藥物等。 IMN被認(rèn)為是一種以足細(xì)胞為目標(biāo)的自身免疫性疾病，IMN的臨床表現(xiàn)多樣化。多達(dá)1/3的患者發(fā)生自發(fā)緩解，另外1/3的患者伴有長期的蛋白尿但溶質(zhì)清除率不變，最后1/3的患者發(fā)展為腎衰竭[6]。研究表明，以腎衰竭為結(jié)局的預(yù)測(cè)因素是高齡、男性、大量蛋白尿、高血壓、腎小球硬化、間質(zhì)纖維化以及進(jìn)行性的腎衰竭，這與本研究的結(jié)果相一致。大部分IMN患者表現(xiàn)為腎病綜合征，尤其以蛋白尿和水腫為首發(fā)癥狀，少部分患者伴有胸腹腔積液及心包積液等，僅一少部分患者只表現(xiàn)為無癥狀蛋白尿。絕大多數(shù)患者起病隱匿，一般無前驅(qū)感染史，這與繼發(fā)性MN相鑒別(繼發(fā)MN有明確病因)，疾病初期可無高血壓，腎功能一般正常，少數(shù)患者腎功能受損，并發(fā)癥發(fā)病率較高，其中急、慢性腎衰竭，感染，血栓并發(fā)癥44例(占41.12%)，這與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道相似[7-8]。IMN的病因不明，目前很多研究認(rèn)為IMN病理改變主要在于腎小球毛細(xì)血管基底膜彌漫性增厚。電鏡下基底膜上皮下或基底膜內(nèi)有電子致密物沉積，伴上皮細(xì)胞廣泛足突融合。免疫熒光發(fā)現(xiàn)IgG和C3成彌漫性均勻一致的顆粒狀沿基底膜分布，大量研究[9-12]表明IMN腎組織中以IgG4亞型沉積為主，較少見IgM和IgA沉著，而繼發(fā)性 MN根據(jù)病因不同IgG 亞型沉積各不相同。李珺等[13]發(fā)現(xiàn)IMN中腎病綜合征患者臨床癥狀緩解后血和尿 IgG4/IgG的比值均較治療前顯著降低，而未緩解的患者與治療前相比，該比值無顯著下降甚至反而升高。隨訪過程中復(fù)發(fā)患者的尿 IgG4/IgG顯著高于未復(fù)發(fā)者?；诖?，作者提出可以采用 IgG4/IgG比值作為 IMN病情活動(dòng)和治療預(yù)后的生物學(xué)指標(biāo)。這預(yù)示將來可以通過血清、尿液的IgG亞型檢測(cè)等無創(chuàng)手段對(duì) MN進(jìn)行病因鑒別及療效和預(yù)后的判斷，另一方面也提示可能可以通過進(jìn)行血液及尿液中其他 IgG亞型的檢測(cè)來判斷一些繼發(fā)性 MN患者的預(yù)后情況。本研究發(fā)現(xiàn)老年組IMN的患者BS、HFI、TG、TCHO、PLA2R抗體、尿β2-MG的指標(biāo)均高于青年組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而BUN、Hb、Alb、PT、Upro、尿NAG的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；eGFR、SCr經(jīng)年齡校正后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但正常老年人與青年人eGFR、SCr與IMN老年及青年患者差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，因此可知IMN該病可加重腎臟損害。2組IMN患者共計(jì)107例，老年組病理表現(xiàn)為I、II期合計(jì)89.23%(58/65)；青年組I、II期IMN合計(jì)92.86%(39/42)，因此在本研究中IMN患者病理以I、II期為主，這與相關(guān)的研究[8]結(jié)果相似。電鏡病理分期對(duì) MN預(yù)后的影響觀點(diǎn)不一致，Marx等[14]報(bào)道 MNⅢ～Ⅳ期與Ⅰ～Ⅱ期相比，發(fā)展為終末期腎病(end stage renal disease，ESRD)的危險(xiǎn)性及死亡的風(fēng)險(xiǎn)明顯升高，提示MN的分期與預(yù)后相關(guān)，但該結(jié)果并不能充分的說明病理分期是腎衰竭的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。隨后的研究進(jìn)行多因素分析顯示病理分期對(duì)腎功能惡化無影響。此外，有研究報(bào)道緩解狀態(tài)的MN患者重復(fù)腎活檢電鏡檢查提示腎小球基膜病變加重，病理分期仍有進(jìn)展，且有 研 究 發(fā) 現(xiàn) 病 理 分 期 與 GFR無相 關(guān) 性。從表3可以看出，老年組系膜細(xì)胞增生、間質(zhì)纖維化、炎細(xì)胞浸潤、腎小管萎縮、腎血管硬化程度均明顯重于青年組(P<0.05)。2組PLA2R、IgG及補(bǔ)體C3的沉積明顯高于IgA、IgM與補(bǔ)體C4、C1q。這可能與抗 M 型PLA2R抗體可以激活補(bǔ)體并形成攻膜復(fù)合物，破壞足細(xì)胞，使大量蛋白漏出，形成蛋白尿有關(guān)。國外有報(bào)道顯示IMN的預(yù)后跟PLA2R抗體濃度也有關(guān)系[15-17]， PLA2R的研究有利于更好地理解IMN的發(fā)病機(jī)制、與其他腎病的鑒別診斷、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及個(gè)性化治療。首先，可以將血清中抗PLA2R抗體檢測(cè)結(jié)果作為鑒別 IMN和繼發(fā)性MN的血清標(biāo)記物。其次，有助于判斷 IMN 疾病活動(dòng)情況。IMN患者血清抗 PLA2R抗體滴度與尿蛋白水平呈正相關(guān)。最后，檢測(cè)疾病預(yù)后，抗PLA2R抗體滴度先于蛋白尿消失。癥狀緩解時(shí)，血清抗PLA2R抗體滴度降低或消失，當(dāng)疾病再次復(fù)發(fā)時(shí)，血清中抗PLA2R抗體滴度再次升高。本研究中，老年患者體內(nèi)的PLA2R抗體濃度高于青年患者，老年組的預(yù)后也比青年組差，與國外的報(bào)道相一致，但PLA2R抗體濃度對(duì)預(yù)后的影響還要排除高血壓、高血脂等病變的影響，需要用更多的樣本來證實(shí)其差異性。本研究還顯示光鏡下老年組系膜細(xì)胞增生、間質(zhì)纖維化、炎細(xì)胞浸潤、腎小管萎縮、腎血管硬化程度較青年組為重(P<0.05)，與相關(guān)研究一致[18]。從表4可以看出，系膜細(xì)胞增生、間質(zhì)纖維化、間質(zhì)炎細(xì)胞浸潤、腎小管萎縮、腎血管硬化程度與BP、SCr、BS、TC、TG、PLA2R、Upro、β2-MG水平呈明顯正相關(guān)，與Alb、eGFR水平呈明顯負(fù)相關(guān)，表明隨著年齡的增長，高血壓、高血尿酸、高血脂及血栓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增高，eGFR下降，老年患者多合并原發(fā)性高血壓和高血脂，同時(shí)老年患者因年齡出現(xiàn)生理?xiàng)l件下的肌酐清除率明顯下降有關(guān)。

總之，不同年齡段的臨床表現(xiàn)和病理特點(diǎn)大體相同，但也有一定的差異。本研究提示老年人的并發(fā)癥多，腎小管損害重，血壓、血脂高，因此隨著年齡的增長應(yīng)該更注意控制好血壓、血脂，保護(hù)腎小管、腎小球的功能。但本研究仍存在許多不足之處，研究結(jié)果僅供參考。

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Clinicopathological characteristics of idiopathic membranous nephropathy in 65 elderly patients

LIUWen-xue,DONGYuan-zheng,YANGHuan-rong.

WeifangMedicalCollege,GraduateStudent,WeifangshiYiduCenterHospitalofWeifangMedicalCollege,Weifang262500,China

Objective To investigate the clinical and pathological features of idiopathic membranous nephropathy (IMN) in the elderly，to guide the clinical treatment and prognosis of the disease.Methods The clinical and pathological features of 107 patients with IMN who diagnosed in our hospital, 65 elderly patients and 42 young patients , were retrospectively analyzed.Results IMN with nephrotic syndrome (NS) as the main clinical manifestations, to edema as the main symptom, the occurrence rate of chronic renal failure, infection, thrombosis, etc. complications and the levels of blood glucose, blood pressure, heart failure index,serum creatinine triglyceride, cholesterol, phospholipase A2 receptourine antibodies, β2 -microglobulin were higher in elderly patients than that in young group(P<0.05), but the level of estimated glomerular filtration rate was significantly lower than that of the young group (P<0.05)，however there was no statistically significant difference of blood urea nitrogen、hemoglobin、albumin、prothrombin time、urine protein quantitative and urine NAG enzyme(P>0.05). The mainl pathology of IMN patients was I and II stage. Mesangial cell proliferation, interstitial fibrosis, inflammatory cell infiltration, renal tubular atrophy, and the degree of vascular sclerosis in the elderly were significantly more than that in the young group (P<0.05). The deposition of IgG and complement C3 in the two groups was significantly higher than that of IgA, IgM and complement C4, C1q，but there was no statistically significant difference between the groups；two groups of PLA2R sediment concentration has significant difference(P<0.01). The renal pathologic injury with IMN patients has positive correlation with the level of BP，SCr，BS，TCHO，TG，PLA2R，Upro，β2-MG and negative correlation with the level of Alb，eGFR.Conclusions Elderly patients with IMN with nephrotic syndrome (NS) as the main clinical manifestations, edema as the main symptom, pathological stage I and II, the proliferation of mesangial cells, fibrosis, inflammatory cell infiltration, tubular atrophy and interstitial fibrosis, renal vascular sclerosis heavier ,complication rate is high.

Idiopathic membranous nephropathy；Nephritic pathology；Phospholipase A2 receptor；Old people

10.3969/j.issn.1671-2390.2017.02.005

262500 濰坊，濰坊醫(yī)學(xué)院研究生(劉文雪，董元正)；濰坊醫(yī)學(xué)院附屬濰坊市益都中心醫(yī)院腎內(nèi)科(楊煥榮)

楊煥榮，E-mail：qzyanghr@163.com

2016-03-06

2017-02-02)