哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征的診療進(jìn)展

李鳳云 霍建民

哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征的診療進(jìn)展

李鳳云 霍建民

2014年慢阻肺全球防治倡議(GOLD)和全球哮喘防治倡議(GINA)科學(xué)委員會(huì)共同商定并提出了“哮喘-慢性阻塞性肺疾病重疊綜合征(ACOS)”的名稱[1]。在這一文件中對(duì)ACOS進(jìn)行了臨床描述：ACOS是一種以持續(xù)氣流受限為特征，既有部分哮喘特點(diǎn)，又有部分慢阻肺特點(diǎn)的臨床綜合征。與單純哮喘和慢阻肺患者相比，ACOS患者具有更差的健康相關(guān)生活質(zhì)量，更加頻繁的急性加重次數(shù)，更加快速的肺功能下降，更高的再住院率，更高的整體醫(yī)療負(fù)擔(dān)，死亡率更高[2-4]。雖然ACOS患者的數(shù)量在增加，但是目前尚缺乏明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療方法。本文通過(guò)從ACOS的定義、發(fā)病機(jī)制、診斷標(biāo)準(zhǔn)、輔助檢查、治療等幾個(gè)方面進(jìn)行探討，具體闡述ACOS。

一、ACOS的定義

哮喘和慢性阻塞性肺部疾病(慢阻肺)是臨床上最常見(jiàn)的兩種慢性肺部疾病[5、6]，在臨床實(shí)踐中，很難區(qū)分哮喘和慢阻肺，由于二者之間的重疊特性。Miravitlles[7]定義ACOS為不完全可逆性氣道阻塞伴隨出現(xiàn)逐漸增加的可逆性阻塞的癥狀和體征，Zeki[8]等定義ACOS為兩個(gè)臨床表型之一：其一是部分可逆性氣流受限的哮喘患者，伴或不伴有肺氣腫，或者DLCO(一氧化碳彌散量)下降低于80%預(yù)計(jì)值。其二為具有肺氣腫的慢阻肺患者，伴有可逆或部分可逆氣流阻塞，伴或者不伴有異質(zhì)性或DLCO下降。最近的GOLD和GINA聯(lián)合指南描述ACOS為以持續(xù)氣流受限為特征，既有部分哮喘特點(diǎn)，又有部分慢阻肺特點(diǎn)的臨床綜合征[1]。臨床上，ACOS相當(dāng)于氣道可逆性增加的慢阻肺患者或者具有吸煙史的哮喘患者發(fā)展為不完全可逆性氣道阻塞的中老年患者。目前普遍認(rèn)為，ACOS患者是在患有哮喘的基礎(chǔ)上誘發(fā)慢阻肺，或者不完全可逆的氣道阻塞伴隨出現(xiàn)逐漸增加的可逆性阻塞癥狀或者體征，從而形成ACOS[9]。

二、 ACOS發(fā)病機(jī)制

多年來(lái)，臨床醫(yī)生已經(jīng)意識(shí)到哮喘和慢阻肺在部分患者可以共存，并對(duì)這些患者相應(yīng)的治療。然而，盡管人們普遍認(rèn)可這兩種疾病之間的重疊，哮喘和慢阻肺兩者重疊的發(fā)病機(jī)制仍舊是具有爭(zhēng)議的。

哮喘與慢阻肺直接有遺傳基因?qū)W、病理學(xué)、結(jié)構(gòu)方面的重疊[10、11],ACOS可能是一種獨(dú)立的疾病，起因于哮喘、慢阻肺的遺傳基因?qū)W、病理學(xué)以及結(jié)構(gòu)改變之間的交互作用。因此，ACOS 的發(fā)病機(jī)理可能通過(guò)炎癥/免疫機(jī)制、結(jié)構(gòu)改變、遺傳基因等介導(dǎo)。

然而目前關(guān)于ACOS的遺傳發(fā)病機(jī)理尚有爭(zhēng)議，一部分人認(rèn)為二者沒(méi)有共同的遺傳因素，另一部分認(rèn)為幾個(gè)基因變種與哮喘慢阻肺重疊有關(guān)聯(lián)，與全組基因可能是相關(guān)的，因此在這個(gè)領(lǐng)域更深遠(yuǎn)的研究是必要時(shí)。Christenson等人[10]探討了哮喘相關(guān)基因在慢阻肺中表達(dá)情況，其中表明哮喘相關(guān)基因在慢阻肺中表達(dá)富集，且與慢阻肺患者氣流受限嚴(yán)重程度相關(guān)，提示哮喘與慢阻肺的基因表達(dá)改變具有一致性，表明慢阻肺和哮喘的基因表達(dá)的改變存在重疊。

三、 ACOS診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前關(guān)于ACOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚不明確，這也是導(dǎo)致ACOS研究結(jié)果差異較大的原因。根據(jù)2012發(fā)表的ACOS診斷標(biāo)準(zhǔn)共識(shí)[12]即西班牙專(zhuān)家共識(shí)

1.3個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)：① 支氣管舒張?jiān)囼?yàn)強(qiáng)陽(yáng)性，即吸入支氣管擴(kuò)張藥之后，F(xiàn)EV1改善值≥400mL,改善率≥15%；② 痰嗜酸性粒細(xì)胞增多；③ 個(gè)人哮喘史(40歲之前)。

2. 3個(gè)次要標(biāo)準(zhǔn)：① 血清總IgE升高; ② 有個(gè)人過(guò)敏史；③ 至少2次支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陽(yáng)性，即吸入支氣管擴(kuò)張藥之后，F(xiàn)EV1改善值 ≥200mL,改善率≥12%。 在確診慢阻肺的基礎(chǔ)上只要符合2條主要標(biāo)準(zhǔn)或者1條主要標(biāo)準(zhǔn)和2條次要標(biāo)準(zhǔn)則可診斷為哮喘慢阻肺重疊綜合征。 Louie S等[13]采用以下標(biāo)準(zhǔn)診斷: 1. 主要標(biāo)準(zhǔn): ① 同一個(gè)患者被診斷為哮喘和 慢阻肺; ② 有變態(tài)反應(yīng)的證據(jù)或病史——如干草熱或 IgE 升高; ③ 年齡 ≥40 歲; ④ 吸煙史 > 10 包年; ⑤ 吸入支氣管擴(kuò)張劑后FEV1<80%且FEV1/FVC<70%; 2. 次要標(biāo)準(zhǔn): 使用支氣管擴(kuò)張劑后 FEV1增加≥15%,或者≥12%，且其絕對(duì)值增加≥200 mL。Zeki[8]等的研究中，將 ACOS 定義為兩種表型:① 哮喘患者， 其氣流受限部分可逆， 伴或不伴肺氣腫或 DLCO下降; ② 具有肺氣腫的慢阻肺，伴可逆或部分可逆性的氣流阻塞， 伴或不伴過(guò)敏征或 DLCO下降。具備以上任一條標(biāo)準(zhǔn)的患者即可診斷為 ACOS。GINA和GOLD建議臨床醫(yī)生采用階梯式診斷方法診斷ACOS，首先確定患者是否存在慢性氣道疾病，第二尋找支持哮喘、慢阻肺/或者ACOS的臨床證據(jù)，收集符合哮喘、慢阻肺、ACOS的臨床特征，第三、行肺功能測(cè)定，第四，開(kāi)始初始治療，第五，轉(zhuǎn)診進(jìn)行專(zhuān)業(yè)性檢查(視具體情況而定)[5-6]。

目前ACOS的診斷是一個(gè)挑戰(zhàn)，因?yàn)闆](méi)有明確的標(biāo)記物來(lái)區(qū)分它與哮喘和慢阻肺[14],因此ACOS的提出對(duì)于臨床醫(yī)生的診斷水平提出了新的要求。由此可見(jiàn)，研究無(wú)創(chuàng)、重復(fù)性好的指標(biāo)無(wú)疑會(huì)給ACOS恰如其分的診斷帶來(lái)高效率。

四、輔助檢查

1. 胸部定量CT

肺氣腫是慢阻肺患者的特征，通常不存在于典型哮喘患者中，因此哮喘患者中存在肺氣腫暗示著慢阻肺的存在。哮喘患者中高肺氣腫指數(shù)符合慢阻肺的特點(diǎn)，胸部定量CT可對(duì)氣道病變和肺氣腫進(jìn)行定量觀察和比較，胸部定量CT“肺氣腫指數(shù)”(EI)可定量評(píng)估肺氣腫病變程度，可能有助于診斷ACOS[15]。

Mitsunobu[16]等研究發(fā)現(xiàn)慢阻肺患者的吸氣相LAA%-950(定量CT肺氣腫指數(shù))顯著高于哮喘患者(有或者無(wú)吸煙史)；有吸煙史的哮喘患者的吸氣相LAA%-950顯著高于無(wú)吸煙史的哮喘患者；有吸煙史的哮喘患者的呼氣相/吸氣相LAA%-950比值，顯著高于無(wú)吸煙史的哮喘患者；慢阻肺患者的呼氣相/吸氣相LAA%-950/比值顯著高于哮喘患者(有或者無(wú)吸煙史)。

Xie[15]等研究表明，對(duì)于明確哮喘病史的氣流受限患者，胸部定量CT證實(shí)其存在EI升高，而且以EI=9.9%為界值識(shí)別出的高EI的哮喘患者具有與慢阻肺患者相似的臨床特點(diǎn)，符合ACOS的診斷，胸部定量CT肺氣腫指數(shù)可定量評(píng)估肺氣腫病變嚴(yán)重程度，因此胸部定量CT肺氣腫指數(shù)有望成為ACOS的診斷條件之一。

盡管胸部定量CT在慢性氣道炎癥疾病的診斷中具有重要價(jià)值，但是目前胸部定量CT未能廣泛應(yīng)用，但是目前已有研究者在多中心研究中建立胸部定量CT的標(biāo)準(zhǔn)化檢查流程，并運(yùn)用標(biāo)準(zhǔn)體模和呼吸門(mén)控裝置進(jìn)行治療控制，未來(lái)的胸部定量CT將得到廣泛的應(yīng)用[17]。

2. 肺功能檢查

肺功能測(cè)定可明確肺功能障礙的類(lèi)型和程度，可作為慢阻肺和哮喘診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。臨床上肺功能測(cè)定主要內(nèi)容包括肺通氣功能、肺彌散功能和肺容量功能檢查、氣道阻力檢查、氣道反應(yīng)性檢查和運(yùn)動(dòng)心肺檢查等。

慢阻肺患者因肺氣腫發(fā)生肺毛細(xì)血管破壞、通氣血流比例失調(diào)、彌散膜面積減少等病理改變，可引起彌散功能下降；然而哮喘患者沒(méi)有上述病理改變，肺彌散功能一般不下降。目前已有多項(xiàng)研究證實(shí)，慢阻肺患者肺彌散功能顯著低于單純哮喘患者[18]。 因此肺彌散功能有助于哮喘和慢阻肺的鑒別。

Topalovic等[19],研究表明肺氣腫與氣道阻塞肺功能最大呼氣流速容量曲線(MEFV曲線)的形態(tài)改變存在明顯差別：氣道阻塞的MEFV曲線下降支接近傾斜性下降或略成凹陷性下降；肺氣腫的MEFV曲線下降支呈典型的凹陷性下降，呈現(xiàn)一個(gè)相對(duì)銳利的成角，稱為氣道塌陷角(AC)。研究認(rèn)為，銳利的氣道塌陷角是肺氣腫病變存在的標(biāo)志。 Xie[15]等研究了MEFV曲線的氣道塌陷角與肺氣腫指數(shù)的關(guān)系，從而探討氣道塌陷角對(duì)于診斷ACOS的價(jià)值。

3. 生物學(xué)標(biāo)記物

由于沒(méi)有特定的生物學(xué)標(biāo)記物，因此ACOS的診斷對(duì)于臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)仍是挑戰(zhàn)，迄今關(guān)于哮喘和慢阻肺的生物標(biāo)記物已經(jīng)有很多研究。

為了尋找ACOS患者血漿和痰的生物標(biāo)記物，Iwamoto[20]等比較了哮喘、慢阻肺、ACOS患者血漿和誘導(dǎo)痰中的四種生物標(biāo)記物：髓過(guò)氧化物酶(MPO)、血漿中表面蛋白A(SP-A)、可溶性晚期糖基化終產(chǎn)物受體(sRAGE)、中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運(yùn)載蛋白(NGAL)。① 與哮喘患者相比，ACOS組患者痰中MPO和血漿A(SP-A)顯著升高，sRAGE水平顯著下降。② 與慢阻肺患者相比，ACOS組患者NGAL顯著升高。該項(xiàng)研究提示ACOS患者中存在中性粒氣道炎癥增強(qiáng)和/或氣道上皮損傷，其誘導(dǎo)痰中NGAL升高可能更支持ACOS診斷。Gao[21]等研究表明ACOS與痰的標(biāo)記物有關(guān)，導(dǎo)致了氣道炎癥和組織重塑，這些生物標(biāo)記物在區(qū)分ACOS與哮喘和慢阻肺患者中具有診斷價(jià)值。

Kitaguchi等[22]對(duì)比了哮喘慢阻肺重疊綜合征患者與單純哮喘患者的嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)等項(xiàng)指標(biāo)顯示如下：① 伴有哮喘的慢阻肺患者外周血及痰液中嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)均明顯升高；② 吸入糖皮質(zhì)激素ICS治療后肺功能指標(biāo)改善(FEV1增高)與痰嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)呈明顯相關(guān)性。研究提示：痰液嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)可作為ACOS患者診斷與預(yù)后評(píng)估的良好生物標(biāo)記物。因此，慢阻肺患者具有哮喘的臨床特征，在這些患者中ICS應(yīng)該盡早應(yīng)用，高痰嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)和支氣管壁增厚通過(guò)胸部高分辨CT可能因此成為對(duì)ICS有反應(yīng)很好的預(yù)測(cè)。

Tamada[23]等研究首次檢測(cè)在慢阻肺患者中通過(guò)客觀的生物標(biāo)志物計(jì)算ACOS的患病率，在一項(xiàng)多中心、橫斷面研究中，具有高水平的FENO或者總IgE水平在慢阻肺患者中可作為ACOS的標(biāo)記物。當(dāng)FENO >35 ppb時(shí),慢阻肺中ACOS的患病率為16.3%。同時(shí)具有高水平FENO和高IgE，慢阻肺中ACOS的患者占7.8%。我們確定ACOS患者具有哮喘的臨床特性，包括可變的呼吸道癥狀和可變的呼氣性氣流受限，強(qiáng)調(diào)氣道炎癥標(biāo)記物，如FENO、血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)和IgE數(shù)在ACOS患者中是增加的。因此炎癥標(biāo)記物可用來(lái)支持ACOS的診斷。

五、ACOS的治療

1.治療原則

大體上，ACOS與哮喘和慢阻肺治療目標(biāo)類(lèi)似：控制和減輕癥狀，減少急性加重的次數(shù)，減少肺功能下降的速度，限制治療用藥的不良反應(yīng)。治療策略可能包括以下組成部分：病人的教育、戒煙、避免過(guò)敏源、流感疫苗、肺的康復(fù)鍛煉、和伴隨病的管理。

2.治療藥物

ACOS 的治療藥物分為廣譜和窄譜兩大類(lèi)，廣譜指對(duì)支氣管哮喘、慢阻肺均有療效的藥物， 如支氣管舒張劑(SABA、SAMA、LABA、LAMA、茶堿類(lèi))、吸 入 糖 皮 質(zhì) 激 素 (ICS) 、PDE4 抑制劑羅氟司特和茶堿等; 窄譜指對(duì)支氣管哮喘或慢阻肺其中一種疾病有效的藥物， 如白三烯受體拮抗劑、 奧馬珠單抗等[13]。

ACOS 原則上應(yīng)采用 ICS 和長(zhǎng)效支氣管舒張劑的聯(lián)合治療，西班牙慢阻肺指南 2012 版亦推薦“混合慢阻肺-哮喘”亞型首選 ICS 聯(lián)合長(zhǎng)效支氣管擴(kuò)張劑治療，以改善肺功能、 呼吸道癥狀及減少急性加重?cái)?shù); 對(duì)于病情嚴(yán)重的患者， 可采用 LAMA+ICS+LABA 以“三聯(lián)治療”; 更嚴(yán)重的病例，可加用茶堿或羅氟司特。選擇藥物還應(yīng)兼顧使用方便、 成本-效益比和安全耐受性[7]。

ACOS患者可能受益于ICS/LABA的聯(lián)合治療?；谌巳旱囊豁?xiàng)縱向研究表明，年齡超過(guò)65歲的慢阻肺患者同時(shí)診斷為哮喘的患者，其中包括28%的慢阻肺患者，與單獨(dú)使用LABA的患者相比，ICS/LABA的聯(lián)合治療可以明顯的降低全因死亡率，和慢阻肺患者的再住院率[24]。然而，ICS/LABA的聯(lián)合治療的受益有待于在以后的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中證實(shí)。

由于ACOS患者被排除在哮喘和慢阻肺患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，因此，ACOS患者對(duì)當(dāng)前藥物治療的反應(yīng)尚不可知。至今為止唯一的臨床試驗(yàn)是同時(shí)具有慢阻肺和哮喘的472個(gè)患者研究了噻托溴銨對(duì)肺功能的影響。Magnussen[25]等研究結(jié)果顯示，ACOS 患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上， 加用噻托溴銨吸入治療(18 μg，qd),可顯著改善癥狀和 FEV1。

六、未來(lái)關(guān)于ACOS的研究

未來(lái)長(zhǎng)期的觀察或前瞻研究需要考慮以下幾個(gè)方面。第一，哪些基因是發(fā)展為ACOS的遺傳學(xué)危險(xiǎn)因素。通過(guò)運(yùn)用全基因組相關(guān)研究，幾個(gè)新的基因變異與ACOS有關(guān)，此外這項(xiàng)研究提供了與ACOS相關(guān)的包括遺傳、臨床、影像數(shù)據(jù)相關(guān)的綜合信息[26]。以此為基礎(chǔ)，更進(jìn)一步有效研究和基礎(chǔ)研究基因型和表型之間的關(guān)系是有必要的。第二，什么是ACOS的分子通路。我們需要了解ACOS潛在的機(jī)制，確定診斷的特殊標(biāo)記物和靶向治療方法。第三，什么是ACOS的自然進(jìn)程和預(yù)后。一項(xiàng)五年的隨訪研究表明，ACOS的自然進(jìn)程是肺功能下降[27]。然而考慮異常的肺部增長(zhǎng)影響固定的氣道疾病發(fā)展，一項(xiàng)前瞻性群組研究是很有必要的在早期成年人中。第四，治療ACOS最佳的干預(yù)措施是什么？應(yīng)該在以ACOS為特點(diǎn)的老年患者中進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[28]。

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10.3969/j.issn.1009-6663.2017.08.043

150000 黑龍江 哈爾濱，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸內(nèi)科

2016-11-03]