吉西他濱與順鉑輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療浸潤(rùn)性膀胱癌的療效分析

鐘隆飛，李巧星，王勇，王偉錄，梁東彥，吳久龍，黃振華，鄭紅芳

(江蘇大學(xué)附屬昆山醫(yī)院，江蘇 昆山 215300)

吉西他濱與順鉑輔助化療聯(lián)合手術(shù)治療浸潤(rùn)性膀胱癌的療效分析

鐘隆飛，李巧星，王勇，王偉錄，梁東彥，吳久龍，黃振華，鄭紅芳

(江蘇大學(xué)附屬昆山醫(yī)院，江蘇 昆山 215300)

目的：探討吉西他濱與順鉑(GC)方案輔助化療聯(lián)合經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TURBt)或全膀胱切除術(shù)治療浸潤(rùn)性膀胱癌的臨床療效。方法：明確診斷為浸潤(rùn)性膀胱癌患者35 例，其中23 例患者因不能耐受或者拒絕行全膀胱切除術(shù)而行保留膀胱的經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)，12 例患者行全膀胱切除術(shù)，其中9 例行回腸通道術(shù)，3 例行輸尿管皮膚造口。5 例全膀胱切除患者術(shù)前GC方案輔助化療3 個(gè)周期，另外7 例患者術(shù)后GC方案先輔助化療4 個(gè)周期。23 例患者TURBt后GC方案化療4 個(gè)周期，每3 周為1個(gè)周期，同時(shí)行吡柔比星膀胱灌注化療，每周1 次，持續(xù)8 周，以后每月1 次，持續(xù)1 年。每三個(gè)月復(fù)查膀胱鏡及CT，評(píng)估腫瘤復(fù)發(fā)情況。結(jié)果：35 例患者手術(shù)順利，手術(shù)時(shí)間35～320 min。術(shù)后病理報(bào)告均為浸潤(rùn)性移行細(xì)胞癌，全膀胱切除患者切緣均為陰性。TURBt患者中1 例腫瘤侵犯前列腺，全膀胱切除患者中1 例腫瘤侵犯子宮，2 例患者有1枚閉孔動(dòng)脈旁淋巴結(jié)陽(yáng)性。化療后出現(xiàn)白細(xì)胞下降者20 例，惡心、食欲減退等胃腸道反應(yīng)者29 例，對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)。TURBt患者術(shù)后隨訪6～40 個(gè)月，平均18 個(gè)月，其中術(shù)后6 個(gè)月復(fù)發(fā)者1 例，12 個(gè)月復(fù)發(fā)者1 例，24個(gè)月復(fù)發(fā)者2 例，30 個(gè)月復(fù)發(fā)者2 例，死亡1 例，死于腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。全膀胱切除患者隨訪12～26 個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)腫瘤局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。結(jié)論：GC方案聯(lián)合TURBt對(duì)浸潤(rùn)性膀胱癌有一定療效，可作為保留膀胱的一種綜合治療方法，但仍有部分患者腫瘤復(fù)發(fā)，而GC方案聯(lián)合全膀胱切除術(shù)能減少浸潤(rùn)性膀胱癌的復(fù)發(fā)。

膀胱癌；經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)；全膀胱切除術(shù)；化療

浸潤(rùn)性膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法為根治性膀胱切除術(shù)，目前許多研究均支持浸潤(rùn)性膀胱癌接受輔助化療[1-2]。無(wú)論對(duì)于保留膀胱的浸潤(rùn)性膀胱癌患者還是行全膀胱切除術(shù)患者，術(shù)后輔助化療均能一定程度上獲益[3-5]。吉西他濱+順鉑(GC)方案已經(jīng)成為晚期膀胱癌新的標(biāo)準(zhǔn)化療方案[6]。對(duì)于因自身因素不能耐受或者不愿接受根治性膀胱切除術(shù)的浸潤(rùn)性膀胱癌患者，我院采用經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)聯(lián)合靜脈化療和膀胱灌注化療，而對(duì)于能耐受全膀胱切除術(shù)的患者，采用根治性膀胱切除術(shù)聯(lián)合化療，療效滿意，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本組35 例患者，男26 例，女9 例；年齡58～82 歲，平均73 歲；合并高血壓19 例、糖尿病15 例，同時(shí)合并高血壓、糖尿病8 例，冠心病6 例，腦卒中6 例，慢性阻塞性肺氣腫8 例。術(shù)前均行B超、CT、膀胱鏡檢查。經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)(TURBt)患者23 例，其中腫瘤初發(fā)9 例，復(fù)發(fā)14 例；單發(fā)8 例，多發(fā)15 例；腫瘤直徑1.8～5.5 cm。腫瘤均位于三角區(qū)、頸部、兩側(cè)壁，未累及輸尿管開口。病理分級(jí)G2 12 例，G3 11 例；TNM分期為T2a 10 例，T2b 12 例，T4a 1 例。全膀胱切除術(shù)患者12 例，其中腫瘤初發(fā)8 例，復(fù)發(fā)4 例；單發(fā)3 例，多發(fā)9 例。腫瘤直徑4.5～7.0 cm。累及單側(cè)輸尿管開口4 例，侵犯子宮1 例。病理診斷均為浸潤(rùn)性移行細(xì)胞癌。病理分級(jí)G3 12 例；TNM分期為T3a 3 例，T3b 5 例，T4a 4 例，N1 3 例。18 例復(fù)發(fā)者均有經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)及膀胱灌注化療史。

1.2 方法

1.2.1 經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術(shù)

采用硬膜外麻醉或者全麻，患者取截石位。奧林巴斯(25.5F)等離子電切鏡，電切功率280 W，電凝功率150 W，沖洗液為生理鹽水。先膀胱鏡檢查，了解腫瘤部位、大小。對(duì)于腫瘤小于2.0 cm者，從腫瘤基底部開始電切，直至顯露膀胱壁外脂肪層。腫瘤大于2.0 cm者，先電切腫瘤表面，使瘤體變小，顯露瘤蒂，再電切至膀胱壁外脂肪層。同時(shí)切除腫瘤基底部周圍2.0 cm的正常膀胱黏膜。對(duì)于腫瘤侵犯前列腺者，先切除膀胱內(nèi)腫瘤，再切除前列腺組織至外科包膜。常規(guī)留置導(dǎo)尿管。

1.2.2 根治性膀胱切除術(shù)

采用全麻下腹部正中切口，切除范圍包括膀胱及周圍脂肪組織、輸尿管遠(yuǎn)端，并行盆腔淋巴結(jié)清掃。男性包括前列腺、精囊，女性包括子宮、部分陰道前壁、附件。9 例患者行回腸通道術(shù)，3 例輸尿管皮膚造口。

1.2.3 化療

TURBt患者術(shù)后1周常規(guī)靜脈全身化療：21 d GC方案，吉西他濱1 000 mg/m2于第1 天、第8 天靜脈滴注30 min，每日1次；順鉑25 mg/m2第1天至第3天，靜脈點(diǎn)滴，每日1次，每三周為一個(gè)周期，至少維持三周期，化療前后充分水化，化療前常規(guī)予以5-羥色胺(5-HT3)受體阻滯劑和地塞米松，每周復(fù)查血常規(guī)、肝腎功能。膀胱灌注化療：吡柔吡星30 mg+5%葡萄糖注射液40 mL，每周1次，持續(xù)8 周，以后改每月1 次，持續(xù)1年。每三個(gè)月復(fù)查膀胱鏡評(píng)估腫瘤復(fù)發(fā)情況。5 例全膀胱切除患者術(shù)前新輔助化療(GC方案)，療程為3個(gè)周期，另外7 例全膀胱切除患者術(shù)后一個(gè)月開始GC方案靜脈化療，療程為4個(gè)周期，每3 個(gè)月復(fù)查CT評(píng)估腫瘤復(fù)發(fā)情況。

2 結(jié) 果

35 例患者手術(shù)順利，腫瘤均徹底切除，手術(shù)時(shí)間35～320 min。TURBt患者中1 例腫瘤侵犯前列腺者，將前列腺一并電切除，留置尿管7～10 d，平均8 d。全膀胱切除患者中1 例出現(xiàn)輸尿管回腸吻合口瘺、切口裂開，尿液從切口漏出，術(shù)后1個(gè)月恢復(fù)。TURBt患者術(shù)后隨訪6～40 個(gè)月，平均18 個(gè)月，其中術(shù)后6 個(gè)月復(fù)發(fā)者1 例，為腫瘤侵犯前列腺患者，膀胱內(nèi)及前列腺窩處多發(fā)腫瘤，盆腔內(nèi)淋巴結(jié)腫大，侵犯輸尿管開口引起腎積水，9個(gè)月出現(xiàn)持續(xù)性血尿、骨轉(zhuǎn)移、臟器功能衰竭死亡；12 個(gè)月復(fù)發(fā)者1 例，24 個(gè)月復(fù)發(fā)者2 例，30個(gè)月復(fù)發(fā)者2 例。復(fù)發(fā)病例中，T4a 1 例，T3a 2 例，T3b 3 例。5 例腫瘤復(fù)發(fā)者再次行TURBt術(shù)。12 例全膀胱切除患者術(shù)后病理均為高級(jí)別浸潤(rùn)性移行細(xì)胞癌癌，其中1 例患者腫瘤侵犯子宮，2 例患者有1枚閉孔動(dòng)脈旁淋巴結(jié)陽(yáng)性。隨訪12～26個(gè)月，未發(fā)現(xiàn)腫瘤局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。35 例患者化療后20 例出現(xiàn)白細(xì)胞下降，予以重組人粒細(xì)胞刺激因子皮下注射后白細(xì)胞恢復(fù)正常，化療結(jié)束后白細(xì)胞穩(wěn)定在正常水平。29 例患者出現(xiàn)惡心、食欲減退等胃腸道反應(yīng)，對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。

3 討 論

浸潤(rùn)性膀胱癌(T2-T4a)的治療方式有根治性膀胱切除術(shù)、保留膀胱手術(shù)、化療、放療。根治性膀胱切除術(shù)術(shù)后并發(fā)癥多，且由于尿流改道而造成患者生活質(zhì)量下降，尤其對(duì)于高齡伴有心、腦、肺等器官并發(fā)癥的患者更愿意接受保留膀胱手術(shù)。然而，浸潤(rùn)性膀胱癌有較高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移比例，單一的保留膀胱手術(shù)難以達(dá)到理想的保留膀胱的效果。而單一的化療或者放療均難以達(dá)到清除腫瘤病灶的目的，通常是作為外科手術(shù)的輔助治療。因此，浸潤(rùn)性膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)治療仍為根治性膀胱切除術(shù)。TURBt是治療非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方式，同時(shí)也是浸潤(rùn)性膀胱癌保留膀胱的常用術(shù)式[7]。常規(guī)的TURBt電切至膀胱深肌層，對(duì)于浸潤(rùn)性膀胱癌，僅僅電切至深肌層無(wú)法將腫瘤切除。因此，我們采用根治性TURBt治療23 例不能耐受或者不愿接受全膀胱切除的浸潤(rùn)性膀胱癌患者，對(duì)另外12 例能耐受、愿意接受全膀胱切除的患者行根治性膀胱切除術(shù)，均切除了腫瘤病灶，降低了腫瘤出血的風(fēng)險(xiǎn)。浸潤(rùn)性膀胱癌易復(fù)發(fā)、進(jìn)展快，往往存在微轉(zhuǎn)移灶，有些患者甚至已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移。因此，根治性TURBt無(wú)法控制腫瘤的進(jìn)展，即使是根治性膀胱切除術(shù)遠(yuǎn)期療效也并不令人滿意，患者整體5 年生存率僅為55%～68%，近40%的病例在2 年內(nèi)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移[8-9]。尿路移行細(xì)胞癌是一種化療敏感的腫瘤。Cognetti等[10]報(bào)道，接受GC方案輔助化療的浸潤(rùn)性膀胱癌患者，其無(wú)病生存率和總體生存率均較單純行手術(shù)治療的患者有明顯改善。2015年NCCN指南指出，pT2及以上膀胱癌無(wú)論淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移，均建議行術(shù)后輔助化療。根治性TURBt是將腫瘤部位電切至膀胱壁外脂肪層，同時(shí)切除腫瘤基底部周圍2 cm正常膀胱黏膜，盡可能地切除肉眼可見的腫瘤，延緩膀胱內(nèi)腫瘤進(jìn)展及出血風(fēng)險(xiǎn)。為防止膀胱穿孔，電切時(shí)務(wù)必保持膀胱處于半充盈的低壓狀態(tài)，同時(shí)為預(yù)防腫瘤種植，術(shù)畢以無(wú)菌蒸餾水200 mL浸泡膀胱創(chuàng)面5 min。當(dāng)腫瘤位于膀胱頂部和后壁時(shí)，不建議采用根治性TURBt，以免將膀胱切穿，導(dǎo)致腹膜炎。本研究中23 例患者接受根治性TURBt，清除瘤體，血尿癥狀消失。隨訪期內(nèi)，1 例患者出現(xiàn)前列腺窩腫瘤種植，伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移死亡，5 例患者出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，但還未出現(xiàn)局部或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，這也是保留膀胱的浸潤(rùn)性膀胱癌患者無(wú)法避免的問題。對(duì)于復(fù)發(fā)患者，只要患者身體情況允許，可再次行TURBt。另12 例患者接受根治性全膀胱切除，9 例采用經(jīng)典的Bricker術(shù)式，3 例由于年齡大、身體條件欠佳行輸尿管皮膚造口。隨訪期內(nèi)，未發(fā)現(xiàn)腫瘤局部復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。“MVAC”方案甲氨蝶呤+長(zhǎng)春堿+多柔比星+順鉑方案(MVAC方案)被認(rèn)為是標(biāo)準(zhǔn)的膀胱癌化療方案，但因其毒性反應(yīng)大，限制了其在臨床的應(yīng)用[11]。近年來(lái)，GC方案已經(jīng)取代MVAC方案成為膀胱癌新的標(biāo)準(zhǔn)化療方案[6]。目前應(yīng)用較廣泛的是GC新輔助化療，被認(rèn)為能顯著改善無(wú)復(fù)發(fā)生存率和中位生存期，在化療后的局部腫瘤控制上，新輔助化療也顯示出良好的作用，能一定程度的降低腫瘤的病理分期[5]。然而，對(duì)于相當(dāng)部分浸潤(rùn)性膀胱癌患者來(lái)說(shuō)，確診膀胱癌時(shí)往往已出現(xiàn)明顯的肉眼血尿、血塊，伴有尿潴留癥狀，甚至有的出現(xiàn)上尿路損害表現(xiàn)，此類患者已無(wú)法等待三個(gè)周期的新輔助化療，當(dāng)務(wù)之急是盡快去除病灶，緩解血尿和上尿路損害風(fēng)險(xiǎn)。本組中只有5 例患者病情允許先行GC方案新輔助化療，其余患者由于病情原因以及擔(dān)心化療過程中出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展而導(dǎo)致失去手術(shù)機(jī)會(huì)，而采取先手術(shù)，再輔助化療。術(shù)后輔助化療能否達(dá)到新輔助化療同樣的效果，還需更大樣本量進(jìn)一步研究，但靜脈化療可殺傷微轉(zhuǎn)移灶從而延長(zhǎng)患者生存時(shí)間的作用已被證實(shí)[12]。因此，GC方案術(shù)后輔助化療可作為浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后的補(bǔ)救化療。GC方案的主要不良反應(yīng)有骨髓抑制及胃腸道反應(yīng)，其他毒性反應(yīng)還有肝腎功能損害、脫發(fā)等，但發(fā)生率較低，且反應(yīng)均較輕。腎功能損害多為順鉑引起，故將順鉑治療量分三天靜脈輸注及進(jìn)行充分水化有助于減輕毒性反應(yīng)。在化療過程中，評(píng)估患者營(yíng)養(yǎng)狀況，必要時(shí)給予充足的腸內(nèi)及腸外營(yíng)養(yǎng)支持，有助于降低骨髓抑制的發(fā)生。本組患者化療過程中未出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，主要以胃腸道反應(yīng)及白細(xì)胞降低為主，對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)。總之，對(duì)于浸潤(rùn)性膀胱癌患者，不管是行全膀胱切除術(shù)還是保留膀胱手術(shù)，吉西他濱與順鉑輔助化療可取得較好療效。

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(本文編輯：張榮梅)

Efficacy of gemcitabine and cisplatin chemotherapy combined with surgical treatment of invasive bladder cancer

ZHONG Longfei，LI Qiaoxing，WANG Yong，WANG Weilu，LIANG Dongyan，WU Jiulong，HUANG Zhenhua，ZHENG Hongfang

(The Kunshan Affiliated Hospital of Jiangsu University，Kunshan 215300，China)

Objective：To evaluate the clinical efficacy of gemcitabine and cisplatin (GC) adjuvant chemotherapy combined with transurethral resection of bladder tumor or radical cystectomy for invasive bladder cancer.Methods：Thirty-five patients were diagnosed invasive bladder cancer by Imaging and pathology.23 patients，who refused or can not tolerate radical cystectomy were treated by TURBt；12 patients were treated by radical cystectomy，9 cases were ileal conduit，3 cases were ureteral stoma.5 patients treated by radical cystectomy received 3 cycles of GC neoadjuvant chemotherapy，other 7 patients received postoperative GC chemotherapy for 4 cycles.Pirarubicin intravesical chemotherapy for retention bladder patients once a week.Cystoscopy and CT every three months to review the assessment of tumor recurrence.Results：The tumors of 35 patients were resected completeiy.Operative time were 35 to 320 minutes.Pathological reports were invasive transitional cell carcinoma.Radical cystectomy in patients with negative margins.1 case of tumor invasion of the prostate in TURBt patients，1 case of tumor invasion of the uterus and two cases had a positive lymph nodes near the obturator artery in radical cystectomy patients.After chemotherapy，20 cases were leukopenia，29 cases were nausea or loss of appetite or other gastrointestinal reactions，they were improved after symptomatic treatment.TURBt patients were followed up from 6 to 40 months，average of 18 months.1 case recurrenced after 6 months，1 case recurrenced after 12 months，2 cases recurrenced after 24 months，2 cases recurrenced after 30 months.1 case died of tumor metastasis.Radical cystectomy patients were followed up from 12 to 26 months，no case recurrenced.Conclusion：GC regimen combined TURBt for invasive bladder cancer had a certain effect，can be retained as a comprehensive treatment of the bladder，but there were still some patients with tumor recurrence，while GC regimen combined with radical cystectomy can reduce invasive bladder cancer recurrence.

bladder cancer；transurethral resection of bladder tumor；radical cystectomy；chemotherapy

易靜(1985— )，女，江西省宜春市人，碩士學(xué)位，主治醫(yī)師，主要從事臨床內(nèi)分泌工作。

1671-8631(2017)05-0338-04

R737.14

B

2016-06-06