基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑對(duì)壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)心力衰竭的機(jī)制研究

馬騰，李保

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，山西 太原 030001)

綜 述

基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑對(duì)壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)心力衰竭的機(jī)制研究

馬騰1，李保2*

(1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院，山西 太原 030001)

隨著生活水平的提升，高鹽和高脂肪食物、環(huán)境污染、遺傳、吸煙和城市巨大生活、工作壓力等因素導(dǎo)致高血壓、高血脂等疾病日益增多。如果這些基礎(chǔ)病變不加以重視，任其發(fā)展，將會(huì)引起心臟結(jié)構(gòu)、功能改變，最終導(dǎo)致心力衰竭。高血壓引起心力衰竭的過程是一個(gè)緩慢長(zhǎng)期的過程。而心室重構(gòu)又是心力衰竭的基礎(chǔ)病理改變。心室重構(gòu)的嚴(yán)重程度往往與患者預(yù)后密切相關(guān)。高血壓導(dǎo)致的持續(xù)壓力超負(fù)荷(PO)導(dǎo)致心肌細(xì)胞肌小節(jié)異常增生，心臟左心室室壁增厚。近年研究發(fā)現(xiàn)，高血壓病、擴(kuò)張性心肌病、心肌梗死、肥厚性心肌病等患者死亡后心臟增生的基質(zhì)代替了壞死的心肌細(xì)胞?；|(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)/組織型基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)系統(tǒng)對(duì)調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)起主導(dǎo)作用。本文針對(duì)基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑對(duì)心室重構(gòu)的影響做出綜述。

1 基質(zhì)金屬蛋白酶介紹及調(diào)節(jié)

基質(zhì)金屬蛋白酶是一類主要在人類及哺乳動(dòng)物中表達(dá)的酶，是Zn2+依賴的蛋白水解酶，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)26種[1]。它在體內(nèi)主要負(fù)責(zé)細(xì)胞外基質(zhì)的降解與重塑。根據(jù)針對(duì)底物不同進(jìn)行分類，可分為膠原酶(MMP-1、MMP-13等)、明膠酶(MMP-2、MMP-9)、基質(zhì)酶(MMP-3、MMP-10)、模型酶(MT-MMP)。但后來發(fā)現(xiàn)因按不同的底物來分類，會(huì)出現(xiàn)重疊，目前多數(shù)情況是按其發(fā)現(xiàn)的先后順序命名，MMP-1、2、3等。基質(zhì)金屬蛋白酶區(qū)別于其他酶類的共同特征為：都有降解細(xì)胞外基質(zhì)作用；由沒有活性的酶原形式轉(zhuǎn)變?yōu)橛猩碜饔玫拿钢?MMP-11除外)，需要Zn2+位點(diǎn)激活，并由Ca2+維持其穩(wěn)定，而且需要維持pH中性；組織型基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(TIMP)可以抑制其活性[2]。基質(zhì)金屬蛋白酶酶原的激活需要前肽結(jié)構(gòu)域中(位于催化結(jié)構(gòu)域Zn2+)的半胱氨酸巰基與其分離，使催化結(jié)構(gòu)域上的Zn2+結(jié)合位點(diǎn)暴露。這種催化位點(diǎn)遮蓋和激活的過程稱作半胱氨酸開關(guān)[3]。

正常生理狀態(tài)下基質(zhì)金屬蛋白酶系統(tǒng)活性很低，它的調(diào)節(jié)可在3個(gè)水平[4]：第一，基因水平(在基因轉(zhuǎn)錄水平會(huì)受到細(xì)胞因子和趨化因子等影響)；第二，基質(zhì)金屬蛋白酶酶原的激活水平(在酶原激活水平受到生物因子、化學(xué)因子和蛋白酶等共同作用)；第三，基質(zhì)金屬蛋白酶組織性抑制劑水平(已經(jīng)活化的蛋白酶受到組織基質(zhì)金屬蛋白酶抑制調(diào)節(jié))[5]。目前已知的可調(diào)節(jié)其活性的因子包括：白介素1β(IL-1β)、細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶誘導(dǎo)因子(EMMPRIN)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1(TGF-β1)等。持續(xù)的室壁張力引起的心肌細(xì)胞拉伸等也會(huì)誘發(fā)基質(zhì)金屬蛋白酶活性增高[6]。

組織性基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑(TIMPs)按1∶1的比例與MMPs結(jié)合，可以形成MMPTIMP復(fù)合物，以這種復(fù)合物的形式阻斷MMPs與底物結(jié)合，從而形成機(jī)體調(diào)節(jié)MMP活性的抑制系統(tǒng)[7]。TIMP-1存在于組織液及體液中，可被多種細(xì)胞因子誘導(dǎo)；TIMP-2較少被細(xì)胞因子誘導(dǎo)，一般是隨著MMP-2的變化而發(fā)生相應(yīng)的變化；細(xì)胞外基質(zhì)中發(fā)現(xiàn)TIMP-3的表達(dá)；心肌細(xì)胞中則是TIMP-4的表達(dá)。

2 MMPs變化與心力衰竭

高血壓導(dǎo)致的心臟持續(xù)壓力超負(fù)荷(PO)會(huì)引起心肌細(xì)胞肌小節(jié)進(jìn)行性增多，繼而引起心臟肥厚。心肌細(xì)胞對(duì)高血壓導(dǎo)致的持續(xù)壓力超負(fù)荷應(yīng)答便是心肌細(xì)胞增大以及心肌細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的進(jìn)行性蓄積。而心肌細(xì)胞增大以及持續(xù)ECM蓄積則會(huì)引起心臟結(jié)構(gòu)和功能改變，例如左心室向心性肥厚以及舒張功能障礙，最后走向心力衰竭。ECM的代謝離不開MMPs。

心肌組織中有2/3的細(xì)胞為非心肌細(xì)胞，即細(xì)胞外基質(zhì)，它們?cè)谛呐K工作中起重要作用，例如可以防止心肌細(xì)胞在收縮或者舒張過程中過度壓縮和拉伸；為心肌細(xì)胞、血管及淋巴管提供結(jié)構(gòu)支持，維持正常形態(tài)等。MMPs/TIMPs的活性變化對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的穩(wěn)定起著重要作用。

臨床研究證實(shí)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化(AS)患者動(dòng)脈壁MMPs/TIMPs表達(dá)失衡，MMPs表達(dá)增強(qiáng)，導(dǎo)致ECM代謝失衡，并且在疾病進(jìn)展的不同階段表達(dá)也不同，正常動(dòng)脈壁只有少量無活性的MMP-2和MMP-9表達(dá)，而在AS斑塊可檢出MMP-1、2、3、7、9、12、13等多種MMPs，其中MMP-2和MMP-9含量較多、活性較強(qiáng)[8]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者心肌組織中MMP-2、TIMP-2及TIMP-4在心肌肥厚過程中表達(dá)不明顯，但在心力衰竭失代償過程中活性增強(qiáng)。Heymans等[9]研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重動(dòng)脈狹窄的患者TIMP-1和TIMP-2水平增加兩倍。有研究發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重高血壓患者M(jìn)MP-1、13、14增高和左室搏出量下降相關(guān)，并且相對(duì)的心室纖維化程度似乎與MMP/TIMP水平相關(guān)[10]。有研究表明MMP-3表達(dá)水平的高低與左心室收縮和舒張末期容積有相關(guān)性，提示基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)與心室重塑相關(guān)[11]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面，有學(xué)者在心力衰竭大鼠模型中發(fā)現(xiàn)，在心力衰竭早期MMP-2、9、13即開始增高，并且在整個(gè)病程發(fā)展過程中MMPs/TIMPs比例都會(huì)發(fā)生變化，從而使細(xì)胞外基質(zhì)降解。學(xué)者在封閉MMP-1基因的心肌組織中發(fā)現(xiàn)，MMP-1可以延緩壓力負(fù)荷后大鼠心肌重塑的進(jìn)展，減輕左室擴(kuò)張，保護(hù)心功能[12]。

3 MMPs在各領(lǐng)域的研究進(jìn)展

MMPs通過降解細(xì)胞外基質(zhì)影響機(jī)體各個(gè)器官的生理、病理狀態(tài)。Kawamata等[13]研究表明，將MMP-2導(dǎo)入細(xì)胞表達(dá)后，細(xì)胞的轉(zhuǎn)移活性增加，而將TIMP-1導(dǎo)入相同的細(xì)胞后，轉(zhuǎn)移性減弱。取患者的腫瘤組織樣品做實(shí)驗(yàn)，活性MMP-2量越多，則乳腺癌和肺癌的臨床侵襲性越強(qiáng)[14]。Giammelli等[15]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，MMP-2活化ECM結(jié)構(gòu)蛋白，可使炎癥細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞聚集，在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中可能有重要作用。

國(guó)內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，慢性阻塞性肺疾病病程發(fā)展過程中，氣道重塑是不可逆的病理改變，而MMP-9及其特異性抑制劑之間平衡的破壞在氣道重塑過程中起重要作用。另有研究發(fā)現(xiàn)，MMPs通過影響促血管生成因子、內(nèi)皮細(xì)胞或血管生成抑制因子的表達(dá)及釋放來影響血管的生成[16]。發(fā)現(xiàn)MMPs在毛囊器官的周期性生長(zhǎng)過程中起關(guān)鍵作用。MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2參與毛乳頭細(xì)胞外基質(zhì)的重塑過程，而這一過程與毛囊的生長(zhǎng)周期密切關(guān)聯(lián)。

綜上所述，基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑在身體的各個(gè)器官都有表達(dá)，生理狀態(tài)下它們保持平衡，病理狀態(tài)下平衡被打破，作用于細(xì)胞外基質(zhì)，導(dǎo)致組織及器官重塑。國(guó)內(nèi)針對(duì)MMPs在心力衰竭方面的研究較少，因此，研究其在心力衰竭不同發(fā)展階段表達(dá)程度的區(qū)別，對(duì)判斷心力衰竭的預(yù)后以及藥物干預(yù)有重要意義。

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*本文通訊作者：李保

2016-09-14

(本文編輯：王作利)

馬騰(1988— )，男，山西省太原市人，在讀碩士，主要從事心內(nèi)科工作。