七氟醚后處理對于心肌保護的研究進展

金弋喬，王建剛*

（1.山西醫(yī)科大學(xué)麻醉學(xué)系，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院麻醉科，山西 太原 030001）

七氟醚后處理對于心肌保護的研究進展

金弋喬1，王建剛2*

（1.山西醫(yī)科大學(xué)麻醉學(xué)系，山西 太原 030001；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院麻醉科，山西 太原 030001）

吸入性麻醉藥七氟醚因其誘導(dǎo)蘇醒快、安全有效而得到廣泛關(guān)注。大量實驗表明其對缺血再灌注后的心肌損傷有確切的保護作用。七氟醚后處理可以減少再灌注心肌的梗死面積、抑制細胞凋亡、改善心臟功能及血流動力學(xué)。其對心肌的保護作用與多種機制有關(guān)。本文擬就近年來七氟醚后處理對心肌保護作用的研究進展作一綜述，進一步探究其保護性機制，以期為七氟醚后處理的臨床廣泛應(yīng)用提供更為可靠的依據(jù)。

七氟醚后處理；缺血再灌注損傷；心肌保護

多年來，心血管疾病一直嚴重威脅人類生命，是主要的死亡原因之一。如何能有效地保護缺血心肌，對于提高該類患者的生存率具有重要意義。然而，缺血心肌隨著血液灌注恢復(fù)，卻使缺血和組織損傷加重，造成缺血再灌注損傷，表現(xiàn)為血壓驟降低，心律失常甚至死亡。這是手術(shù)與麻醉中的常見并發(fā)癥，使患者圍術(shù)期并發(fā)癥的發(fā)生率及死亡率逐漸增高。因此，如何減輕心肌缺血再灌注損傷的危害成為國內(nèi)外專家學(xué)者備受關(guān)注的重大問題。

大量研究已經(jīng)證明，由于預(yù)處理的實施需在缺血前進行，限制了其應(yīng)用，后處理有更廣泛的前景[1]。而缺血后處理雖發(fā)揮保護作用但有損傷性，藥物后處理的方法更易于應(yīng)用。七氟醚是一較新型吸入麻醉藥，與其他吸入麻醉藥相比，其對人體血流動力學(xué)影響小且易掌握麻醉深度，故普遍用于麻醉誘導(dǎo)與維持中。對于七氟醚在各臟器的保護作用已確有研究證實[2]，隨著心臟內(nèi)外科的迅猛發(fā)展，七氟醚的研究熱點更集中在其對心肌的保護作用。

1 七氟醚及其保護作用

七氟醚是一種有香味、透明的、不易燃的揮發(fā)性液體，易于保管。絕大部分七氟醚經(jīng)肺排除體外，僅有2%到5%經(jīng)肝腎代謝。七氟醚可使支氣管擴張，支氣管平滑肌收縮，故可用于哮喘病人。對神外病人可降低腦代謝率，不增加癲癇樣腦電波活動，維持腦血管的自主調(diào)節(jié)，但有輕度的腦血管擴張作用。七氟醚能劑量依賴性的降低外周血管阻力，從而降低血壓。臨床濃度的七氟醚能維持心輸出量及心率，保證全身血流動力學(xué)穩(wěn)定，減少心肌氧需求量。與異氟醚不同，七氟醚不激活交感神經(jīng)系統(tǒng)。盡管有報道指出七氟醚延長QT間期，但是它并不作用于正常心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)。七氟醚作為臨床用藥，以上優(yōu)點使其受到廣泛關(guān)注。

2 七氟醚后處理對缺血心肌的保護作用

2.1 限制心肌缺血后心肌梗死

減少心肌梗死面積可作為評價心肌保護效果的重要標準。有實驗研究表明，吸入性麻醉藥能通過減少心肌梗死來對抗再灌注損傷，以更好的保護心臟功能。在大鼠的在體實驗中發(fā)現(xiàn)七氟醚后處理組的心肌梗死面積（36±2.2）%比缺血再灌組的梗死面積（50±2.8）%減少明顯[3]。

2.2 改善心臟功能

有報道指出，七氟醚可抑制心肌收縮功能，這種七氟醚對心肌的負性作用可能通過減輕鈣離子內(nèi)流來實現(xiàn)，且與七氟醚的劑量有關(guān)。七氟醚可降低大鼠心肌再灌注損傷后心律失常的發(fā)生。而七氟醚預(yù)處理能減輕心肌頓抑，卻對室性心律失常無顯著改善作用；七氟醚后處理與此相反[4]。

2.3 改善血流動力學(xué)

有研究顯示，七氟醚后處理的大鼠缺血心肌，其冠脈側(cè)支血管血流量優(yōu)先增加，從而改善冠脈儲備，左室壓力及左室舒張壓有所增加，而有助于心肌功能恢復(fù)。吸入1.2MAC的七氟醚后可使平均動脈壓降低，與同等劑量的異氟醚的降低程度相比要小。當達到一定濃度后七氟醚會使心輸出量降低[5]。

2.4 改善缺血心肌線粒體形態(tài)

線粒體是細胞內(nèi)鈣離子調(diào)控的重要細胞器，心肌缺氧復(fù)氧后，大量鈣離子釋放，使線粒體內(nèi)鈣離子超過其閾值，從而誘導(dǎo)細胞凋亡。在缺血再灌注過程中心內(nèi)膜下心肌細胞線粒體結(jié)構(gòu)模糊，嵴斷裂，有明顯水腫，數(shù)目減少，而在七氟醚后處理組線粒體結(jié)構(gòu)較完整，嵴稀疏變短，腫脹減輕，數(shù)目增加。由此可見，七氟醚后處理可改善心內(nèi)膜下心肌細胞線粒體形態(tài)，抑制凋亡[6]。

3 七氟醚后處理心肌保護作用的主要機制

3.1 激活絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)

MAPK是參與細胞存活、代謝、死亡等過程的重要信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通道，細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERK1/2）、C-jun氨基末端激酶（JNK）、P38MAPK為其主要的激酶。心肌再灌注損傷后P38被激活，進而活化NF-kB，使致炎因子表達，從而加重損傷。但在七氟醚處理后這種損傷作用有所減弱。細胞外因子激活ERK1/2通路，使核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子活化，調(diào)節(jié)蛋白轉(zhuǎn)錄。張靜等[7]的研究表明，心肌缺血再灌損傷可以使ERK1/2表達增加，吸入七氟醚后表達可以進一步增加，給予ERK1/2抑制劑PD98059后，ERK1/2的表達減少，而保護作用消失。提示七氟烷后處理可能通過激活ERK1/2產(chǎn)生心肌保護作用。

3.2 激活P13K-Akt通路

P13K是參與細胞分化凋亡、糖轉(zhuǎn)運、過氧化物酶產(chǎn)生等調(diào)節(jié)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，其被激活后，通過第二信使PIP2和PIP3將信號傳遞給下游靶蛋白，從而發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。Akt是這一通路的中心環(huán)節(jié)。經(jīng)過后處理活化的 Akt能作用其下游靶點。 最后通過減少線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）的開放，在線粒體水平發(fā)揮抗凋亡、促增值等作用。研究發(fā)現(xiàn)[8]，七氟醚后處理減少心肌梗死面積的作用可以被PI3K阻斷劑渥漫青霉素抵消，由此得出PI3K-Akt是七氟醚后處理的保護機制之一。

3.3 激活線粒體膜ATP敏感性鉀離子通道（mKATP)

mKATP廣泛分布與心血管系統(tǒng)，位于線粒體內(nèi)膜上，正常生理情況下處于關(guān)閉狀態(tài)，缺血時開放，改善細胞膜離子轉(zhuǎn)運，時鈣離子內(nèi)流減少，阻止線粒體自由基的生成，抑制細胞色素c的釋放，促進ATP的生成，發(fā)揮其心肌保護作用。有研究指出，mKATP通道被七氟醚激活后可以使動作電位時程縮短，減少心肌耗氧量從而增加了心肌組織細胞對缺血的耐受性，進一步說明了七氟醚后處理對缺血再灌注損傷心肌的保護作用[9]。

3.4 阻斷線粒體通透性轉(zhuǎn)運孔（mPTP)的開放

mPTP是線粒體膜上的調(diào)節(jié)鈣離子、PH和電荷以維持穩(wěn)定的非特異性孔道，在正常的生理條件下，除一些選擇性物質(zhì)外mPTP對其他物質(zhì)均不通透，在再灌注初期mPTP大量開放，導(dǎo)致心肌不可逆的損傷。而心肌NAD+的高低可反映mPTP開放的程度，其含量越低說明mPTP開放程度越大，損傷就越重。七氟醚后處理缺血心肌后，其NAD+含量明顯高于缺血再灌損傷組，說明七氟烷后處理的心肌保護作用與mPTP的開放具有相關(guān)性。

3.5 減少有害活性氧的生成和抑制鈣超載

心肌在缺血缺氧時，ATP合成減少，使細胞中的ROS增加，造成損傷，再灌后組織和血液中的ROS由于進入的大量氧氣而成倍增加引發(fā)脂質(zhì)過氧化及細胞內(nèi)鈣離子失衡，使損傷加重。有文獻指出，小劑量的ROS在異氟醚后處理保護作用中必不可少，起到觸發(fā)劑的作用[10]。

3.6 其他作用

凋亡在心肌缺血的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用。七氟醚后處理可上調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2的表達，下調(diào)促凋亡蛋白Bax的表達，從而抑制凋亡。脹亡是凋亡以外的另一種細胞死亡方式，Porimin蛋白在即將發(fā)生脹亡的細胞表面特異表達，在缺血缺氧、ATP進行性減少時激活，七氟醚可以下調(diào)凋亡蛋白Caspase-3，抑制mPTP的開放，下調(diào)脹亡蛋白Porimin的表達，減少細胞脹亡和凋亡，減輕心肌損傷。此外，七氟醚后處理還能抑制致炎介質(zhì)IL-8的產(chǎn)生及NF-кB的活性，且促進抗炎性介質(zhì)IL-10的表達，減輕心肌損傷。

七氟烷后處理的心肌保護作用涉及的以上各種保護機制之間相互作用，彼此聯(lián)系，從而共同發(fā)揮對心肌的保護作用。大量研究證實七氟烷后處理對心肌確有保護作用，但仍有一些未完全闡明的方面，需更深層次的研究探索，以指導(dǎo)其實際臨床應(yīng)用。

[1] 孫朋,翟文倩,韓建閣.七氟醚后處理的心肌保護作用及機制[J].國際麻醉學(xué)與復(fù)蘇雜志,2015,36(9):858-861.

[2] 梁趙佳,李雅蘭.七氟烷對器官缺血再灌注影響的研究進展[J].臨床醫(yī)學(xué)工程,2015,22(1):127-128.

[3] 董玥穎,韓沖芳,賀建東,等.mKATP對七氟醚后處理大鼠心肌細胞超微結(jié)構(gòu)的影響[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生,2013,51(7):17-19.

[4] Hemmerling TM, Minardi C, Zaouter C, et al. Sevofurane causes less ar-rhythmias than desflurane after off-pump coronary artery bypass grafting: a pilot study. Ann Card Anaesth, 2010,13: 116-122.

[5] 季書彪,劉保江.七氟醚對心血管系統(tǒng)的影響[J].山西醫(yī)藥雜志,2009,38(9):820-824.

[6] 孫瑩,張靜,徐青榮,等.一氧化氮在七氟醚后處理減輕大鼠離體心臟缺血再灌注時自噬和細胞凋亡中的作用[J].中華麻醉學(xué)雜志,2014,34(9):1123-1127.

[7] 張靜,余鵬,華福洲,等.ERK1/2介導(dǎo)的p70S6K信號通路在七氟醚后處理離體大鼠缺血-再灌注損傷中的作用[J].臨床麻醉學(xué)雜志,2015,31(7):697-701..

[8] Yu L N,Yu J,Zhang F J,et al.Sevofurane postconditioning reduces myocardial reperfusion injury in rat isolated hearts via activation of PI3K/Akt signaling and modulation of Bcl-2 family proteins.[J]. Journal of Zhejiang University-SCIENCE B,2010,11(9):661-672.

[9] Sato T, Sasaki N, Seharaseyon J, et al. Selective Pharmacological Agents Implicate Mitochondrial but Not Sarcolemmal KATP Channels in Ischemic Cardioprotection[J]. Circulation, 2000,101(20):2418-23.

[10] Tsutsumi Y M, Yokoyama T, Horikawa Y, et al. Reactive oxygen species trigger ischemic and pharmacological postconditioning: in vivo and in vitro characterization.[J]. Life Sciences, 2007,81(15):1223-1227.

本文編輯：李新剛

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ISSN.2095-8242.2017.009.1769.02

王建剛，主任醫(yī)師，E-mail：wjg80_2008@163.com