主動脈夾層致病基因及分子機(jī)制的研究進(jìn)展△

于長江，方妙弦，李 欣，范瑞新

［廣東省心血管病研究所廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），廣州510080］

·綜 述·

主動脈夾層致病基因及分子機(jī)制的研究進(jìn)展△

于長江，方妙弦，李 欣，范瑞新

［廣東省心血管病研究所廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），廣州510080］

主動脈夾層的發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚。近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展。人們開始從基因及分子水平探索其病因，致病基因研究成為探索主動脈夾層病因的重要方面。目前認(rèn)為主動脈夾層為多基因疾病，是由包括細(xì)胞功能障礙、異常的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、蛋白質(zhì)過度水解以及外界環(huán)境因素的共同作用所致。本文就近年來主動脈夾層致病基因及分子機(jī)制的研究做簡要綜述。

主動脈夾層；致病基因；分子機(jī)制

主動脈夾層（aortic dissection，AD）是致死率極高的大血管疾?。?］，早期的研究曾認(rèn)為主動脈細(xì)胞外基質(zhì)（ex?tracellular matrix，ECM）缺陷是主動脈疾病的唯一因素［2］?，F(xiàn)在AD的流行病學(xué)、基因組學(xué)、血流動力學(xué)、生物力學(xué)、組織結(jié)構(gòu)學(xué)等方面的研究已成為醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，目前已經(jīng)認(rèn)識到AD為多基因疾病，是由包括細(xì)胞功能障礙、異常的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、蛋白質(zhì)過度水解以及外界環(huán)境因素的共同作用所致的一種疾?。?］。

1 主動脈壁的分子結(jié)構(gòu)及主動脈夾層發(fā)生的分子機(jī)制

主動脈壁由外膜、中膜、內(nèi)膜構(gòu)成。目前認(rèn)為AD的發(fā)生和中膜退行性變關(guān)系較大。中膜由平滑肌細(xì)胞（smooth muscle cells，SMCs）及ECM組成，主要產(chǎn)生主動脈的張力和彈力。SMCs與其周圍的ECM經(jīng)由復(fù)雜的力傳導(dǎo)機(jī)制相互聯(lián)系?；蛲蛔兛赡芨淖冞@一力傳導(dǎo)機(jī)制，使得SMCs收縮力下降，從而導(dǎo)致AD發(fā)生［4］。目前認(rèn)為編碼SMCs及ECM的基因突變是導(dǎo)致AD的重要成因。

1.1 平滑肌細(xì)胞丟失

SMCs丟失是中層退行性變的重要特征，病理研究在AD主動脈組織中觀察到SMCs凋亡［5］，并且AD組織中SMCs表型也由收縮型向合成型轉(zhuǎn)化，主要表現(xiàn)為SMCs肌絲丟失、編碼細(xì)胞骨架和肌纖維蛋白基因表達(dá)下調(diào)以及粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和高爾基復(fù)合體增大［6］。

1.2 ACTA 2與MYH11基因

SMCs的收縮依靠α肌動蛋白和β肌球蛋白重鏈周而復(fù)始的相互作用，其中α肌動蛋白由ACTA2（actin alpha 2，Smooth Muscle）編碼，而β肌球蛋白由MYH11（myosin heavy chain 11，Smooth Muscle）編碼。ACTA2錯(cuò)義突變可引起氨基酸變化，顯微鏡下觀察AD主動脈標(biāo)本可見蛋白多糖聚集，彈性纖維缺失斷裂和血管SMCs凋亡［7］。有研究發(fā)現(xiàn)ACTA2突變患者主動脈疾病的發(fā)生率明顯升高，277例ACTA2突變患者中有132例發(fā)生主動脈疾病，其中AD患者99例［8］。MYH11基因存在兩種突變，即第32內(nèi)含子左側(cè)的拼接部位出現(xiàn)核苷酸替換和第37外顯子出現(xiàn)錯(cuò)義突變，使得帶電荷的精氨酸被不帶電荷的谷氨酰胺代替。MYH11基因突變不僅影響肌球蛋白粗絲螺旋結(jié)構(gòu)穩(wěn)定性及裝配，也可以導(dǎo)致主動脈中層退化和血管平滑肌過度增生。

1.3 原纖維蛋白- 1與原纖維蛋白- 2基因

ECM的成分主要包括彈力纖維、膠原纖維、蛋白聚糖、粘多糖和多種黏附蛋白。病理研究顯示AD患者的主動脈中層彈力蛋白和彈性纖維交聯(lián)明顯減少［9-10］。但實(shí)驗(yàn)室研究發(fā)現(xiàn)彈力蛋白基因缺失的小鼠雖然可以出現(xiàn)嚴(yán)重的主動脈閉塞，卻未發(fā)生AD［11］，提示彈力蛋白缺失是產(chǎn)生AD的必要而非充分的條件。

彈力纖維的作用是使主動脈壁具有延展性，其重要組成成分之一是微纖維。微纖維主要由原纖維蛋白原和另外幾個(gè)相關(guān)蛋白組成。原纖維蛋白-1（FBN1）和原纖維蛋白-2（FBN2）是目前原纖維蛋白研究比較深入的兩種。原纖維蛋白-1可通過隔離轉(zhuǎn)化生長因子（transforming growth fac?tor-β，TGF-β）參與調(diào)解組織穩(wěn)態(tài)，原纖維蛋白-1缺失患者表現(xiàn)出彈力纖維變薄、斷裂，易形成主動脈瘤和AD［12-13］。原纖維蛋白-2對主動脈形態(tài)發(fā)育有重要作用，原纖維蛋白-2基因缺失的小鼠主動脈彈力纖維正常，未發(fā)生AD［14-15］。

1.4 基質(zhì)金屬蛋白酶

基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）是一類穩(wěn)定性活性均依賴鈣原子的基質(zhì)降解酶，能降解ECM的一些蛋白基質(zhì)，在組織的損傷修復(fù)中起重要作用，可破壞彈力纖維和SMCs從而損傷主動脈中膜［16］。有研究證實(shí)AD 組織中 MMP-1、MMP-2、MMP-9表達(dá)顯著增加［17-19］，MMP-11、MMP-14、MMP-19的表達(dá)也上調(diào)［18］，證明MMPs與AD的發(fā)生密切相關(guān)。

1.5 轉(zhuǎn)化生長因子- β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)

TGF-β是一種分泌性多肽，在細(xì)胞增殖、分化、凋亡及ECM形成中發(fā)揮著不同的作用?？缮险{(diào)參與ECM合成的因子，也能上調(diào)促進(jìn)ECM降解的MMP-2、MMP-9［20］。其產(chǎn)生兩種受體傳遞信號：1型和2型，分別被TGF-β1和TGF-β2兩種基因編碼，有報(bào)道顯示TGF-β1和TGF-β2突變較原纖維蛋白-1突變引起的血管病變更為嚴(yán)重，更易導(dǎo)致遠(yuǎn)離主動脈根部的動脈瘤和低齡患者發(fā)作AD［21］?，F(xiàn)在認(rèn)為很多導(dǎo)致AD的疾病均與該信號通路異常有關(guān)。但是關(guān)于TGF-β信號轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)致AD發(fā)生的證據(jù)不相一致。有研究報(bào)道Emilin1缺失的小鼠體內(nèi)TGF-β活性增加，但并未發(fā)生AD［22］。而在Shprintzen-Goldberg綜合征等易導(dǎo)致AD 的疾病中，卻觀察到TGF-β活性明顯增強(qiáng)［23］。因此，TGF-β在AD致病基因中的作用有待進(jìn)一步研究。

2 遺傳性結(jié)締組織病與主動脈夾層

遺傳性結(jié)締組織疾?。郯R方綜合征（Marfan syn?drome，MFS）、Loeys-Dietz綜合征（Loeys-Dietz syndrome，LDS）以及家族性AD等］具有遺傳易感性，常有與其相關(guān)的基因突變存在。該類疾病常影響主動脈壁，最終可能發(fā)生AD。

2.1 馬方綜合征

MFS是一種常染色體顯性遺傳病，影響全身多個(gè)系統(tǒng)，而其最嚴(yán)重的心血管系統(tǒng)并發(fā)癥就是AD。該病是由原纖維蛋白-1基因突變所致，其基因定位于染色體15q15-21［24］，由65個(gè)外顯子構(gòu)成，原纖維蛋白-1基因編碼的ECM糖蛋白是主動脈中層彈力纖維的重要組成成分［25］。原纖維蛋白-1基因的錯(cuò)義突變、移碼突變、早期終止密碼子出現(xiàn)都會使微纖維蛋白分子斷裂、裝配受阻、易于被蛋白水解酶水解，導(dǎo)致微纖維缺失，從而引起AD［26］。原纖維蛋白-1突變與MFS的關(guān)系早已確認(rèn)，但近年來的研究又發(fā)現(xiàn)原纖維蛋白-1突變與散發(fā)的AD之間亦存在某種聯(lián)系［27］。目前MFS的產(chǎn)前診斷及植入前遺傳學(xué)診斷（PGD）已經(jīng)在部分國家開展，MFS的產(chǎn)前診斷主要利用連鎖分析進(jìn)行間接診斷，1995年Ranta?maki等［28］首次將基因突變檢測應(yīng)用于產(chǎn)前診斷并獲得成功。植入前遺傳學(xué)診斷技術(shù)在植入前進(jìn)行胚胎篩選，選擇基因型正常的胚胎移植，可避免選擇性流產(chǎn)的痛苦。目前關(guān)于MFS經(jīng)植入前遺傳學(xué)診斷成功妊娠的報(bào)道不多，1996年Harton利用連鎖分析法使1例男性患者的配偶經(jīng)植入前遺傳學(xué)診斷檢測生育健康后代，為世界首例［29］。此后又相繼出現(xiàn)了幾個(gè)報(bào)道［30-31］，但病例數(shù)均不多。

2.2 Loeys-Dietz綜合征

LDS亦是一種常染色體顯性遺傳疾病，以心血管和骨骼系統(tǒng)損害為主［32］，可引起主動脈瘤和AD，且患者在年輕時(shí)就可能發(fā)生AD［32］。其臨床表現(xiàn)同MFS有相似之處，但區(qū)別在于LDS具有腭裂等MFS所不具備的臨床表現(xiàn)?；蚍治霭l(fā)現(xiàn)LDS可有TGF-βR1及TGF-βR2的基因突變，染色體定位 9q33-q34 和 3p22［32］。

2.3 家族性主動脈夾層

家族性AD是一種低外顯率、表達(dá)多變的常染色體顯性遺傳病，與TGF-β受體突變有關(guān)。其基因突變位點(diǎn)分別是位于1lq23-q24的家族主動脈瘤1基因（FAAj）、位于5q13-q14的TAADl、位于3p24-p25的TAAD2和位于16 p伴有動脈導(dǎo)管未閉的AD［33-34］，其中TAAD2處于TGF-βR2基因區(qū)域內(nèi)，有2個(gè)錯(cuò)義突變是：c.1378C→T（p.R460C）和c.1379G→A（p.R460H）。

3 高血壓與主動脈夾層

高血壓是形成AD的重要因素之一，70%～90%的AD患者伴有原發(fā)性高血壓（高血壓）史。高血壓時(shí)，血流對血管壁產(chǎn)生的橫向切應(yīng)力增加，易使主動脈分層，發(fā)生AD［35］。血管壁的結(jié)構(gòu)異常是AD發(fā)生的病理基礎(chǔ)，而高血壓是AD發(fā)生的始動因素，高血壓控制不良易發(fā)生AD［35］。

4 總結(jié)

AD為多基因疾病，多個(gè)因素參與了AD形成的病理生理機(jī)制。主動脈壁破壞機(jī)制與保護(hù)機(jī)制的失平衡，導(dǎo)致了血管SMCs的減少及ECM結(jié)構(gòu)的破壞，從而出現(xiàn)主動脈壁的退行性變，最終引發(fā)AD。關(guān)于這一破壞與保護(hù)機(jī)制的相互關(guān)系的研究成為破解難題的關(guān)鍵方面。深入了解主動脈壁退行性變的病理生理機(jī)制，將可能使得我們有可能延緩主動脈直徑的擴(kuò)張。充分了解AD發(fā)病的基因、細(xì)胞和分子機(jī)制，有助于指導(dǎo)我們制定個(gè)性化的診療方案和降低該疾病所導(dǎo)致的病死率。

［1］ DAVID T E，MAGANTI M，ARMSTRONG S.Aortic root aneu?rysm：Principles of repair and long-term follow-up［J］.J Thor Cardiovasc Surg，2010，140（6 Suppl）：45-51.

［2］NAKASHIMA Y，SHIOKAWA Y，SUEISHI K.Alterations of elastic architecture in human aortic dissecting aneurysm［J］.Laborat Investig，1990，62（6）：751-760.

［3］ CHOI J C，LEMAIRE S A.Thoracic aortic dissection：genes，molecules，and the knife［J］.Texas Heart Instit J，2012，39（39）：838-839.

［4］ MILEWICZ D M，GUO D C，TRANFADULU V，et al.Genetic basis of thoracic aortic aneurysms and dissections：Focus on smooth muscle cell contractile dysfunction［J］.Annu Rev Ge?nomics Hum Genet，2008，9（9）：283-302.

［5］ HE R，GUO D C，ESTRERA A L，et al.Characterization of the inflammatory and apoptotic cells in the aortas of patients with as?cending thoracic aortic aneurysms and dissections［J］.J Thorac Cardiovasc Surg，2006，131（3）：671-678.

［6］ LESAUSKAITE V，TANGANELLI P，SASSI C，et al.Smooth muscle cells of the media in the dilatative pathology of ascending thoracic aorta：morphology，immunoreactivity for osteopontin，matrix metalloproteinases，and their inhibitors［J］.Hum Pathol，2001，32（9）：1003-1011.

［7］GUO D C，PAPKE C L，TRAN-FADULU V，et al.Mutations in smooth muscle alpha-actin（ACTA2）cause coronary artery dis?ease，stroke，and Moyamoya disease，along with thoracic aortic disease［J］.Am J Hum Genet，2009，84（5）：617-627.

［8］ REGALADO E S，GUO D C，PRAKASH S，et al.Aortic dis?ease presentation and outcome associated with ACTA2 mutations［J］.Circ Cardiovasc Genet，2015，8（3）：457-464.

［9］ WANG X，LEMAIRE S A，CHEN L，et al.Decreased expres?sion of fibulin-5 correlates with reduced elastin in thoracic aortic dissection［J］.Surgery，2005，138（2）：352-359.

［10］WATANABE M，SAWAI T.Alteration of cross-linking amino acids of elastin in human aorta in association with dissecting an?eurysm：analysis using high performance liquid chromatography［J］.Tohoku J Exp Med，1999，187（4）：291-303.

［11］LI D Y，F(xiàn)AURY G，TAYLOR D G，et al.Novel arterial patholo?gy in mice and humans hemizygous for elastin［J］.J Clin Inves?tig，1998，102（10）：1783-1787.

［12］SAKAI L Y，KEENE D R，RENARD M，et al.FBN1：The dis?ease-causing gene for Marfan syndrome and other genetic disor?ders［J］.Gene，2016，591（1）：279-291.

［13］ VERSTRAETEN A，ALAERTS M，LAER L，et al.Marfan syn?drome and related disorders：25 years of gene discovery［J］.Hum Mutat，2016，37（6）：524-531.

［14］ CARTA L，PEREIRA L，ARTEAGA-SOLIS E，et al.Fibrillins 1 and 2 perform partially overlapping functions during aortic de?velopmen［tJ］.J Biol Chem，2006，281（12）：8016-8023.

［15］SENGLE G，CARLBERG V，TUFA S F，et al.Abnormal activa?tion of BMP signaling causes myopathy in Fbn2 null mice［J］.PLoS Genet，2015，11（6）：e1005340.

［16］ KIM J，LEE J.Matrix metalloproteinase and tissue inhibitor of metalloproteinase responses to muscle damage after eccentric ex?ercise［J］.J Exerc Rehabil，2016，12（4）：260-265.

［17］ WANG X，LEMAIRE S A，CHEN L，et al.Increased collagen deposition and elevated expression of connective tissue growth factor in human thoracic aortic dissection［J］.Circulation，2006，114（1 Suppl）：200-205.

［18］ WEISMüLLER B T，MODLICH O，DROBINSKAYA I，et al.Gene expression in acute Stanford type A dissection：a compara?tive microarray study［J］.J Transl Med，2006，4（1）：29.Cifani N，Proietta M，Tritapepe L，et al.Stanford-A acute aortic dis?section，inflammation，and metalloproteinases：a review［J］.Ann Med，2015，47（6）：1-6.

［19］ CHUNG A W，YANG H H，RADOMSKI M W，et al.Longterm doxycycline is more effective than atenolol to prevent thorac?ic aortic aneurysm in Marfan syndrome through the inhibition of matrix metalloproteinase-2 and-9［J］.Circ Res，2008，102（8）：73-85.

［20］ MIZUGUCHI T，MATSUMOTO N.Recent progress in genetics of Marfan syndrome and Marfan-associated disorders［J］.J Hum Genet，2007，52（1）：1-12.

［21］ ZACCHIGNA L，VECCHIONE C，NOTTE A，et al.Emilin1 links TGF-beta maturation to blood pressure homeostasis［J］.Cell，2006，124（5）：929-942.

［22］DOYLE A J，DOYLE J J，BESSLING S L，et al.Mutations in the TGF-β repressor SKI cause Shprintzen-Goldberg syndrome with aortic aneurysm［J］.Nat Genet，2012，44（11）：1249-1254.

［23］ RONGISH B J，DRAKE C J，ARGRAVES W S，et al.Identifi?cation of the developmental marker，JB3-antigen，as fibrillin-2 and its de novo organization into embryonic microfibrous arrays［J］.Dev Dyn，1998，212（3）：461-471.

［24］ MILEWICZ D M，GUO D C，TRANFADULU V，et al.Genetic basis of thoracic aortic aneurysms and dissections：Focus on smooth muscle cell contractile dysfunction［J］.Annu Rev Ge?nomics Hum Genet，2008，9（8）：283-302.

［25］ CHARBONNEAU N L，ONO R N，CORSON G M，et al.Fine tuning of growth factor signals depends on fibrillin microfibril net?work［sJ］.BirthDefectsResCEmbryoToday，2004，72（1）：37-50.

［26］LEMAIRE S A，MCDONALD M L N，GUO D C，et al.Genomewide association study identifies a susceptibility locus for thorac?ic aortic aneurysms and aortic dissections spanning FBN1 at 15q21.1［J］.Nat Genet，2011，43（10）：996-1000.

［27］RANTAM?KI T，RAGHUNATH M，KARTTUNEN L，et al.Prenatal diagnosis of marfan syndrome：Identification of a fibril?lin-1 mutation in chorionic villus sample［J］.Prenat Diagn，1995，15（12）：1176-1181.

［28］HARTON G L，TSIPOURAS P，SISSON M E，et al.Preimplan?tation genetic testing for Marfan syndrome［J］.Mol Hum Re?prod，1996，2（9）：713-715.

［29］ SPITS C，RYCKE M D，VERPOEST W，et al.Preimplantation genetic diagnosis for Marfan syndrome［J］.Fertil Steril，2006，86（2）：310-320.

［30］ LLEDó B，TEN J，GALáN F M，et al.Preimplantation genetic diagnosis of Marfan syndrome using multiple displacement ampli?fication［J］.Fertil Steril，2006，86（4）：949-955.

［31］LOEYS B L，CHEN J，NEPTUNE E R，et al.A syndrome of al?tered cardiovascular，craniofacial，neurocognitive and skeletal development caused by mutations in TGFBR1 or TGFBR2［J］.Nat Genet，2005，37（3）：275-281.

［32］ PANNU H，TRAN-FADULU V，MILEWICZ D M.Genetic ba?sis of thoracic aortic aneurysms and aortic dissections［J］.Am J Med Genet C Semin Med Genet，2005，139C（1）：10-16.

［33］ KHAU V K P，MATHIEU F L，LALANDE A，et al.Mapping of familial thoracic aortic aneurysm/dissection with patent ductus ar?teriosus to 16p12.2-p13.13［J］.Circulation，2005，112（2）：200-206.

［34］ HE R，GUO D C，ESTRERA A L，et al.Characterization of the inflammatory and apoptotic cells in the aortas of patients with as?cending thoracic aortic aneurysms and dissections［J］.J Thorac Cardiovasc Surg，2006，131（3）：671-678.

R543.1+6

A

1007-9688（2017）05-0640-03

10.3969/j.issn.1007-9688.2017.05.39

廣州市科技計(jì)劃項(xiàng)目（廣州地區(qū)主動脈瘤診療技術(shù)規(guī)范化研究與推廣應(yīng)用，項(xiàng)目編號：2014y2-00052，2014.1-2018.12）；國家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會：公益性行業(yè)科研專項(xiàng)項(xiàng)目（國人主動脈夾層規(guī)范化診療及關(guān)鍵技術(shù)的研究，項(xiàng)目編號：201402009，2014.6-2017.6）。

于長江（1980-），男，主治醫(yī)師，研究方向?yàn)樾难芗膊〉耐饪浦委煛?/p>

范瑞新，E-mail：fanruixin@163.com

2016-09-27）