氧化應(yīng)激與缺血性心肌病的研究進(jìn)展△

蘇其利，朱 平，莊 建，陳寄梅，郭惠明，陳志衡，李 柳，趙明一，曠壽金

［1.中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院兒科，長沙410006；2.廣東省心血管病研究所廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），廣州 510100］

·綜 述·

氧化應(yīng)激與缺血性心肌病的研究進(jìn)展△

蘇其利1，朱 平2，莊 建2，陳寄梅2，郭惠明2，陳志衡1，李 柳1，趙明一1，曠壽金1

［1.中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院兒科，長沙410006；2.廣東省心血管病研究所廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），廣州 510100］

缺血性心肌?。╥schemic cardiomyopathy，ICM）是由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┬募∪毖鸬男募」δ苁С?，全世界的冠心病事件發(fā)病率為35/萬～835/萬，且逐年上升。其發(fā)病機(jī)制包括缺血致心肌梗死、非梗死區(qū)代償肥大、內(nèi)皮功能障礙、細(xì)胞凋亡等所致心功能障礙。氧化應(yīng)激（oxidative stress，OS）是當(dāng)體內(nèi)氧自由基（oxygen free radical，OFR）產(chǎn)生過度或清除減少，造成體內(nèi)活性氧類生成與抗氧化防御之間的平衡紊亂，其在ICM疾病過程中可損害細(xì)胞膜，致鈣超載、細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生炎性介質(zhì)，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，損害血小板功能，影響miRNA的表達(dá)，繼而導(dǎo)致ICM的發(fā)生和發(fā)展。研究氧化應(yīng)激的標(biāo)志物和開發(fā)新的抗氧化藥物，將為ICM的診治提供新的方向和途徑。文中將近年來氧化應(yīng)激及其與ICM的關(guān)系研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

缺血性心肌?。谎趸瘧?yīng)激；氧化應(yīng)激標(biāo)志物；抗氧化治療

1970年Bureh等首次將由冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┬募∪毖鸬男募」δ苁СＣ麨槿毖孕募〔。╥schemic cardiomyopathy，ICM）。其定義不包含孤立的室壁瘤、冠狀動(dòng)脈疾病引起的結(jié)構(gòu)異常，如乳頭肌功能失調(diào)、室間隔穿孔等。ICM最常見的病因是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化；其次為冠狀動(dòng)脈痙攣；少見原因有冠狀動(dòng)脈栓塞、血管炎、先天性冠狀動(dòng)脈異常。臨床上ICM主要是指冠心病心肌缺血所致的心肌病。全世界的冠心病事件發(fā)病率為35/萬～835/萬，且逐年上升［1］。ICM 是西方國家最為常見的嚴(yán)重疾病，在我國亦日益增多，約11%～45%ICM最終發(fā)展為明顯的心力衰竭。目前，冠心病發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，損傷-炎癥學(xué)說獲得多數(shù)認(rèn)同，其發(fā)病機(jī)制研究包括缺血致心肌梗死、非梗死區(qū)代償肥大；內(nèi)皮功能障礙；細(xì)胞凋亡等所致心功能障礙［2］。ICM慢性心力衰竭是一個(gè)廣泛的概念，是冠心病的一種初始和背景狀態(tài)［3］。目前研究表明氧化應(yīng)激與ICM發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，在生命活動(dòng)的氧化代謝過程中會(huì)不斷地產(chǎn)生各種氧自由基（oxygen free radical，OFR），在正常情況下，機(jī)體產(chǎn)生的自由基在抗菌、消炎和抑制腫瘤等方面有重要意義。但當(dāng)體內(nèi)OFR產(chǎn)生過度或清除減少，造成體內(nèi)活性氧類生成與抗氧化防御之間的平衡紊亂即氧化應(yīng)激，損傷細(xì)胞結(jié)構(gòu)，使脂質(zhì)過氧化破壞細(xì)胞膜，氧化蛋白質(zhì)使酶的功能受損，使核酸發(fā)生堿基修飾及鏈的斷裂造成染色體破壞，致細(xì)胞功能障礙，繼而導(dǎo)致相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展。氧化應(yīng)激在ICM疾病過程中可損害細(xì)胞膜，致鈣超載、細(xì)胞凋亡，產(chǎn)生炎性介質(zhì)，損傷內(nèi)皮細(xì)胞，損害血小板功能，影響miRNA的表達(dá)，繼而導(dǎo)致ICM的發(fā)生和發(fā)展。本文綜述氧化應(yīng)激及其與缺血缺氧性心肌病的關(guān)系。

1 氧化應(yīng)激

在生命活動(dòng)的氧化代謝過程中會(huì)不斷的產(chǎn)生各種OFR，在正常情況下，適量的OFR作為一種第2信使，可以調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄因子、細(xì)胞生長、凋亡基因表達(dá)及細(xì)胞黏附等生理過程，在抗菌、消炎和抑制腫瘤等方面有重要意義。體內(nèi)的氧化劑主要包括活性氧（reactive oxygen species，ROS）和活性氮（reactive nitrogen species，RNS）兩大類［4］，有些ROS與RNS尚呈現(xiàn)交叉性或雙重作用。生物體內(nèi)產(chǎn)生的ROS主要是超氧陰離子（O2-）與羥自由基（·OH）及其活性衍生物如過氧化氫（H2O2）、脂質(zhì)自由基（LO·、LOO·及LOOH）等脂質(zhì)過氧化物。RNS主要是一氧化氮及一氧化氮/氧氣反應(yīng)生成的系列含氮化合物。氧化劑均可發(fā)生電子轉(zhuǎn)移，易奪取質(zhì)子或羥基化等反應(yīng)，能使糖類、氨基酸、蛋白質(zhì)、核酸和脂類發(fā)生氧化而產(chǎn)生一系列生理病理變化。

生物體內(nèi)的ROS來源于黃嘌呤氧化酶、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH）氧化酶［3-4］、髓過氧化物酶（myeloperoxi?dase，MPO）、葡萄糖自身氧化以及線粒體電子傳遞系統(tǒng)、一氧化氮合酶（nitricoxidesynthase，NOS）、脂肪氧化酶、過渡金屬［5］等。心肌細(xì)胞的OFR主要來源于線粒體的氧化磷酸化作用過程及NADPH氧化酶。

體內(nèi)抗氧化防御體系包括酶性抗氧化、非酶系抗氧化劑及金屬絡(luò)合物［5］。酶性抗氧化包括超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）（Cu，Zn-SOD，Mn-SOD）、過氧化氫酶（catalase，CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GPX）、谷胱甘肽還原酶、谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶、硫氧還原蛋白、谷氧還原蛋白等。非酶系抗氧化包括水溶性抗氧化劑尿酸、膽紅素、維生素C、內(nèi)源性黃酮及多酚等和脂溶性抗氧化劑維生素E、輔酶Q10（CoQ10）。金屬絡(luò)合物有生物鐵和銅結(jié)合蛋白［6］，血紅素加氧酶等。在生理狀態(tài)下，抗氧化劑可以清除體內(nèi)產(chǎn)生的少量生理性氧化劑，但大量氧化劑產(chǎn)生后會(huì)消耗抗氧化劑，導(dǎo)致體內(nèi)活性氧類生成與抗氧化防御之間的平衡紊亂即造成氧化應(yīng)激。

最初發(fā)現(xiàn)自由基的作用是在吞噬細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生的大量自由基具有殺滅病原菌、殺傷癌細(xì)胞等防御作用［7］。在體內(nèi)氧化還原過程中可降低生物毒性，具有解毒作用，同時(shí)參與甲狀腺激素等內(nèi)分泌系統(tǒng)激素的合成。自由基不僅僅可作用于分子改變分子結(jié)構(gòu)，而且還可以作為信號(hào)參與生理過程［8］，NADPH是活性氧的重要來源，NADPH呈細(xì)胞和組織特異性表達(dá)，在生理狀態(tài)下被嚴(yán)格調(diào)控表達(dá)，與許多生理功能有關(guān)，并與不同的下游信號(hào)通路特異性偶聯(lián)，調(diào)節(jié)細(xì)胞生理功能。生理狀態(tài)下少量自由基活性產(chǎn)物完成生理功能后可被抗氧化系統(tǒng)還原，不會(huì)造成病理損害。當(dāng)體內(nèi)OFR產(chǎn)生過度或清除減少，即氧化應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，可損傷細(xì)胞結(jié)構(gòu)使脂質(zhì)過氧化破壞細(xì)胞膜，氧化蛋白質(zhì)使酶的功能受損，使核酸發(fā)生堿基修飾及鏈的斷裂造成染色體破壞，致細(xì)胞功能障礙繼而導(dǎo)致相關(guān)疾病的發(fā)生和發(fā)展。

2 缺血性心肌病氧化應(yīng)激標(biāo)志物的檢測(cè)

ICM與氧化應(yīng)激之間相互作用互相影響，相關(guān)實(shí)驗(yàn)室或臨床研究檢測(cè)血清及組織中氧化應(yīng)激標(biāo)志物水平可直接或間接體現(xiàn)ICM的存在及嚴(yán)重程度，對(duì)ICM的早期診斷和治療提供線索。

血清8-羥基-鳥嘌呤（8-hydroxy-2′-deoxyguanosine，8-OHdG）［9］：DNA組分之一的脫氧鳥苷在活性氧的作用下會(huì)變?yōu)?-OHdG。但因鳥嘌呤具有較高的分子軌道能級(jí)，因此，當(dāng)DNA受到OFR攻擊時(shí)，鳥嘌呤最易被氧化修飾為8-OHdG。目前8-OHdG已成為評(píng)估氧化應(yīng)激和DNA損傷常采用的生物標(biāo)志物。一項(xiàng)基于血清8-OHdG治療ICM的研究表明：ICM患者血清8-OhdG濃度顯著高于正常對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且血清8-OhdG濃度在40 mg/d阿托伐他汀治療前、后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）［10］。說明8-OHdG可作為ICM患者的診斷和治療療效的參考指標(biāo)。

丙二醛（malondialdehyde，MDA）［11］：MDA 是脂質(zhì)過氧化的穩(wěn)定產(chǎn)物，血漿MDA濃度是反映氧化應(yīng)激的重要指標(biāo)。一項(xiàng)選擇冠狀動(dòng)脈造影確診的冠心病患者及對(duì)照組共157例的相關(guān)研究表明，非ST抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征（NSTE-ACS組）和ST抬高型急性冠狀動(dòng)脈綜合征（STE-ACS組）中血漿MAD濃度明顯高于對(duì)照組及穩(wěn)定型心絞痛（SAP組）［12］。表明MDA可作為鑒別心肌缺血程度的參考指標(biāo)。

8-異前列腺素 F2α（8-ISO-PGF2α）［13］：非環(huán)氧化酶催化自由基分解機(jī)制，損傷脂質(zhì)細(xì)胞膜花生四烯酸后的產(chǎn)物。用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測(cè)了44例穩(wěn)定型心絞痛（SA）、50例不穩(wěn)定型心絞痛（UA）、50例急性心肌梗死（AMI）和54名健康成人血漿8-ISO-PGF2α濃度結(jié)果顯示，穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死患者和正常成人的8-ISOPGF2α濃度分別是（572.6±381.3）pg/mL、（950.5±563.2）pg/mL、（2 789.5±1 773.5）pg/mL、（164.6±130.1）pg/mL，提示在穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定型心絞痛、急性心肌梗死患者中8-ISOPGF2α的表達(dá)水平較正常成年人明顯升高，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。提示8-ISO-PGF2可作為是否有心肌缺血及缺血程度的參考指標(biāo)。

3 氧化應(yīng)激與缺血性心肌病的關(guān)系

ICM發(fā)病過程中缺血缺氧引發(fā)一系列的生理病理變化，造成OFR大量增多，使得ROS在細(xì)胞中大量蓄積而促進(jìn)氧化應(yīng)激。其機(jī)制包括：（1）線粒體單電子還原增多［14］（線粒體是心肌缺氧后OFR的主要來源。缺氧使三磷酸腺苷生產(chǎn)減少，Ca2+進(jìn)入線粒體功能受損，細(xì)胞色素氧化酶系統(tǒng)功能失調(diào)，以致進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的氧經(jīng)單電子還原而形成OFR增多）。（2）中性粒細(xì)胞呼吸爆發(fā)：缺血缺氧誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞黏附及活化，細(xì)胞內(nèi)NADPH及NADH氧化酶形成OFR。（3）黃嘌呤氧化酶形成增多：缺血缺氧時(shí)三磷酸腺苷減少，膜泵功能失調(diào)，Ca2+進(jìn)入細(xì)胞激活Ca2+依賴蛋白水解酶，使黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)化為黃嘌呤氧化酶增多，從而產(chǎn)生大量的OFR。（4）兒茶酚胺分泌增多自氧化增強(qiáng)［15］（交感-腎上腺髓質(zhì)是機(jī)體在應(yīng)激時(shí)的重要調(diào)節(jié)系統(tǒng)），在缺氧條件下，此系統(tǒng)分泌大量兒茶酚胺，一方面可代償調(diào)節(jié)缺氧所致的心功能下降，另一方面過多的兒茶酚胺及其自氧化作用增強(qiáng)能產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的OFR。

3.1 氧化應(yīng)激在缺血性心肌病中作用的分子機(jī)制

缺血所致氧化應(yīng)激作用于心臟細(xì)胞，通過不同的分子機(jī)制，可產(chǎn)生一系列病理反應(yīng)，造成心肌損害，心功能受損。

3.1.1 細(xì)胞膜損傷 細(xì)胞膜是細(xì)胞生命活動(dòng)的基礎(chǔ)，其成分含有大量多聚不飽和脂肪酸（poly unsaturated fatty acids，PUFAs），自由基對(duì)PUFA有很高的親和力，因此，細(xì)胞膜易受自由基攻擊。ROS作用于細(xì)胞膜的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)是一個(gè)典型的自由基連鎖反應(yīng)，SOR作用于PUFAs使之抽氫氧化后同時(shí)生成脂過OFR LOO·，LOO·，可對(duì)另一個(gè)PUFA反應(yīng)。PUFA在ROS的作用下，可在不飽和雙鍵上不斷發(fā)生過氧化反應(yīng)［16］。在這一過程中可產(chǎn)生許多中間產(chǎn)物，如LO·、LOO·及LOOH等。在常溫下，PUFA呈液態(tài)、流動(dòng)性好且清亮透明，經(jīng)過自由基引發(fā)過氧化反應(yīng)后PUFA可發(fā)生變質(zhì)后流動(dòng)性降低、黏度增加，使膜受體、膜蛋白酶、離子通道和膜轉(zhuǎn)運(yùn)功能障礙，從而導(dǎo)致膜的通透性增加，酶活性降低，細(xì)胞膜彈性下降，細(xì)胞變得僵硬［11］。其他生物膜，如線粒體膜、溶酶體膜、微粒體膜均可發(fā)生氧化損害，導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙。

3.1.2 Ca2+超載 正常情況下細(xì)胞內(nèi)鈣濃度為10-8～10-7mol/L，細(xì)胞外鈣濃度為10-3～10-2mol/L。細(xì)胞內(nèi)鈣44%存在于線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中，游離鈣僅為細(xì)胞內(nèi)鈣的0.005%，機(jī)體功能生物膜不自由通透及轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)調(diào)節(jié)，維持細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)。心肌細(xì)胞膜損害、線粒體膜損害均可致胞內(nèi)Ca2+增多，三磷酸腺苷的消耗及生成減少也可影響心肌肌漿網(wǎng)Ca2+泵活性，導(dǎo)致肌漿網(wǎng)攝Ca2+能力下降，均可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣超載。細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加，線粒體攝取過程中消耗大量三磷酸腺苷，同時(shí)與線粒體內(nèi)含磷酸根的化合物結(jié)合生成不溶性的硫酸鈣沉積于線粒體內(nèi)膜，干擾線粒體的磷酸化，使三磷酸腺苷合成減少。Ca2+與鈣調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合增多，從而激活多種鈣依耐性水解酶，其中磷脂酶使生物膜受損，產(chǎn)生的膜磷脂降解產(chǎn)物花生四烯酸（AA）和溶血卵磷脂等可加重細(xì)胞功能紊亂；蛋白激酶激活可引起細(xì)胞骨架破壞；核酸內(nèi)切酶的活化可導(dǎo)致核酸分解；黃嘌呤脫氫酶轉(zhuǎn)變?yōu)辄S嘌呤氧化酶、花生四烯酸通過環(huán)加氧酶和脂加氧酶作用可促進(jìn)OFR形成；造成氧化應(yīng)激-鈣超載惡性循環(huán)，加劇氧化應(yīng)激心肌損害。鈣儲(chǔ)蛋白進(jìn)入細(xì)胞的通路（Store-operated calcium entry，SOCE）抑制可以降低ROS水平、降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、改善線粒體功能障礙，對(duì)H2O2所致的內(nèi)皮功能損害具有保護(hù)作用［17］。

3.1.3 細(xì)胞凋亡 氧化應(yīng)激通過線粒體途徑及死亡受體途徑等機(jī)制誘導(dǎo)凋亡。急性心肌梗死標(biāo)本中可見凋亡的心肌細(xì)胞主要位于梗死中心區(qū)域與未受累區(qū)域之間的低灌流區(qū)域，這一區(qū)域的心肌細(xì)胞核染色質(zhì)濃縮、細(xì)胞皺縮等凋亡特征明顯，凋亡調(diào)節(jié)蛋白Bcl-2/bax表達(dá)上調(diào)。氧化應(yīng)激誘導(dǎo)心肌細(xì)胞及血管平滑肌細(xì)胞凋亡在ICM的發(fā)生演化。過氧化應(yīng)激還可以通過Nrf2/keap1系統(tǒng)在調(diào)整血管平滑肌細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)血管穩(wěn)態(tài)［18］，促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的凋亡，抑制血管再生程中起重要作用。

3.1.4 產(chǎn)生炎癥介質(zhì)趨化白細(xì)胞黏附激活 氧化應(yīng)激激活細(xì)胞因子級(jí)聯(lián)反應(yīng)：在心肌梗死的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，誘導(dǎo)和釋放促炎細(xì)胞因子腫瘤壞死因子-α，白細(xì)胞介素-1，白細(xì)胞介素-6和趨化因子的表達(dá)［19］。細(xì)胞膜磷脂降解，花生四稀酸代謝產(chǎn)物白三稀、血小板活化因子、補(bǔ)體和激肽等具有很強(qiáng)的白細(xì)胞趨化激活作用。白細(xì)胞集聚可嵌頓、堵塞毛細(xì)血管加劇組織細(xì)胞缺氧；增加血管通透性加重組織水腫；激活的白細(xì)胞還可釋放溶酶體酶使組織蛋白水解破壞。阻斷活性炎性物質(zhì)可改善ICM的心功能［20］。

3.1.5 損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞 血管內(nèi)皮細(xì)胞是覆蓋于心血管內(nèi)壁的一層多功能細(xì)胞。內(nèi)皮細(xì)胞之間連接非常緊密，生理情況下可有效地阻止血液中大分子及血細(xì)胞穿過血管壁，起到屏障作用。隔絕血漿凝血因子，尤其是Ⅻ因子及Ⅶ因子與基質(zhì)和平滑肌細(xì)胞層中的組織因子接觸，從而阻斷凝血過程及補(bǔ)體的激活。血管內(nèi)皮細(xì)胞還可以通過分泌各種生物活性物質(zhì)調(diào)節(jié)凝血狀態(tài)，如前列腺素（PGI2）內(nèi)皮細(xì)胞源性舒張因子（EDRF）抑制血小板活化并舒張血管；合成并表達(dá)血栓調(diào)節(jié)蛋白（TM）與凝血酶結(jié)合，啟動(dòng)C蛋白途徑，抑制凝血活酶復(fù)合物形成等。血管內(nèi)皮細(xì)胞可分泌一氧化氮、前列環(huán)素（PGI2）等血管活性物質(zhì)調(diào)節(jié)血管張力。氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致血管通透性增加，血管內(nèi)血栓形成和周圍炎癥反應(yīng)在ICM中起重要作用［21］。

3.1.6 損害血小板功能 血小板作為止血的主要媒介可成為ROS/RNS的目標(biāo)。氧化應(yīng)激可影響血小板的生理功能及血小板數(shù)量，可導(dǎo)致血小板生長過量或不足或骨髓抑制。在正常外周血，血小板處于非黏連的靜息狀態(tài)，在氧化應(yīng)激時(shí)內(nèi)皮功能障礙及其他病理?xiàng)l件下，血小板生理及形態(tài)學(xué)均發(fā)生改變，血小板功能的非正常活化及和白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞的交互作用可以促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制和血栓事件形成［22］。

3.1.7 影響miRNA的表達(dá) 一項(xiàng)關(guān)于心肌肥厚中ROS和miRNA表達(dá)關(guān)系的研究結(jié)果顯示，在心肌細(xì)胞中不同濃度和作用時(shí)間的ROS可致miR1的表達(dá)水平不同，從而改變心肌蛋白的表達(dá)［23］。在動(dòng)物模型中，miR1的類似物應(yīng)用可通過抑制主動(dòng)脈縮窄（TAC）誘導(dǎo)的心肌蛋白過表達(dá)減緩心肌肥大。而且，miR1的抑制物可緩解缺血再灌注所致的心肌凋亡和改善心功能。在ROS所致的病理?xiàng)l件下可雙向地改變miRNA的表達(dá)水平，從而使心肌在病理?xiàng)l件下表現(xiàn)為不同的表型。

4 抗氧化治療與缺血性心肌病

補(bǔ)充外源性抗氧化物質(zhì)或增加內(nèi)源性抗氧劑產(chǎn)物的合成可對(duì)抗ROS造成的心肌損害，是目前治療ICM的新思路［24］。已有大量研究證明，多種抗氧化劑可延緩ICM的發(fā)生、發(fā)展，傳統(tǒng)的抗氧化劑如還原型谷胱甘肽、維生素E、維生素C、他汀類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類及血管緊張素抑制劑及一些中醫(yī)藥等。近年來，大量的新型抗氧化藥物在各種動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃团R床試驗(yàn)中也得到了證實(shí)。

骨橋蛋白［25］（osteopontin，ONP）作為一種細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞蛋白和細(xì)胞因子參與調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的功能和不同組織的重構(gòu)過程，是肌成纖維細(xì)胞在體外分化所必須的，在血管緊張素II所致的小鼠心肌肥厚模型中與心肌纖維化及心肌適應(yīng)相關(guān)。通過對(duì)WT小鼠及OPN（-/-）小鼠的相關(guān)研究顯示，抑制OPN的表達(dá)可降低血紅素氧合酶-1（hemeox?ygenase-1，HO-I），谷胱甘肽過氧化物酶，鋅儲(chǔ)存，金屬硫蛋白的相關(guān)表達(dá)。同時(shí)固生蛋白C，基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-9，MMP-12）的表達(dá)降低，而基質(zhì)金屬蛋白酶-13表達(dá)增高。提示ONP通過調(diào)節(jié)抗氧化介質(zhì)、炎癥反應(yīng)和其級(jí)聯(lián)效應(yīng)發(fā)揮保護(hù)小鼠ICM心肌細(xì)胞的作用。

通過調(diào)節(jié)microRNA的表達(dá)可以影響氧化應(yīng)激相關(guān)通路的表達(dá)，如miR200a在缺血、缺氧心肌中的表達(dá)明顯降低。過表達(dá)miR200a可以保護(hù)心肌免受缺氧所致的細(xì)胞損害及過度的ROS。通過生物信息學(xué)分析及雙熒光報(bào)告實(shí)驗(yàn)，miR200a可與Keap1的3′非編碼端相互作用，從而調(diào)節(jié)Nrf2。實(shí)時(shí)熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（q-RT-PCR）和WB分析表明miR200a可下調(diào)Nrf2的表達(dá)。表明miR200a可通過抑制Keap1抗缺氧所致心肌損害及細(xì)胞凋亡從而發(fā)揮心肌保護(hù)作用，通過miR200a活化Nrf2可作為一種潛在的新型的治療ICM策略［26］。

花旗松素（taxifolin）［27］是從黃杉屬綠樅中提取的一種二氫槲皮素，屬于黃酮類中草藥。有相關(guān)研究表明其有抗炎、抗腫瘤、護(hù)肝等作用。在心肌細(xì)胞中可通過下調(diào)cas?pase3/9，上調(diào)Bcl2/Bcl-xl恢復(fù)線粒體跨膜電位及滲透性，抑制氧化應(yīng)激所致線粒體凋亡途徑。同時(shí)可調(diào)節(jié)JAK2表達(dá)抑制其激活的NADPH氧化酶產(chǎn)生ROS抗氧化應(yīng)激，發(fā)揮心肌保護(hù)作用。

蒜素（allicin）［28］是大蒜的主要活性成分，其可通過改變脂肪酸組成發(fā)揮心血管保護(hù)作用。新近的研究表明，蒜素預(yù)處理可保護(hù)氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）所致的HUVEC細(xì)胞株內(nèi)皮損傷減少細(xì)胞凋亡，通過抑制caspase-3和NADPH氧化酶活性，減少ROS的產(chǎn)生。從而抑制細(xì)胞凋亡和氧化應(yīng)激通路發(fā)揮心血管保護(hù)作用。

5 結(jié) 語

綜上所述，氧化應(yīng)激可通過損傷細(xì)胞膜、Ca2+超載、促進(jìn)細(xì)胞凋亡、產(chǎn)生炎癥介質(zhì)趨化白細(xì)胞黏附激活、損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞等不同的機(jī)制參與ICM的發(fā)生、發(fā)展過程，同時(shí)與ICM之間可互相影響促進(jìn)。相關(guān)實(shí)驗(yàn)研究提示針對(duì)ICM的抗氧化治療有一定療效。對(duì)ROS在ICM各個(gè)時(shí)段及靶點(diǎn)的作用進(jìn)行更精確、深入的研究，可進(jìn)一步了解ROS與ICM之間的密切關(guān)聯(lián)，加強(qiáng)與臨床研究的結(jié)合，從而為ICM的臨床治療提供更加廣闊的前景。

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1007-9688（2017）05-0628-05

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國家自然科學(xué)基金（項(xiàng)目編號(hào)：81500231）；湖南省自然科學(xué)基金（項(xiàng)目編號(hào)：2013JJ6018&2015JJ6118）；湖南省衛(wèi)生廳科研基金（項(xiàng)目編號(hào)：132013-024）；中南大學(xué)湘雅三醫(yī)院“新湘雅人才工程（項(xiàng)目編號(hào)：JY201524）。

蘇其利（1990-），女，臨床在讀碩士研究生，研究方向?yàn)閮嚎萍膊≡\治。

曠壽金，E-mail：kuang_shja@sohu.com；共同通信作者：趙明一，E-mail：36163773@qq.com

2016-09-19）