類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎生物標(biāo)志物研究進(jìn)展：從蛋白質(zhì)到非編碼RNA*

楊陽(yáng)，李曉軍

(解放軍南京總醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)科，南京 210002)

·專家論壇·

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎生物標(biāo)志物研究進(jìn)展：從蛋白質(zhì)到非編碼RNA*

楊陽(yáng)，李曉軍

(解放軍南京總醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)科，南京 210002)

生物標(biāo)志物(biomarker，BM)作為重要的輔助診斷指標(biāo)，被廣泛用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)的診斷、分型、炎癥活動(dòng)度、治療反應(yīng)性及預(yù)后的判斷。目前，類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor，RF)和抗瓜氨酸化蛋白抗體(anti-citrullinated protein antibodies，ACPA)已經(jīng)成為RA的診斷指標(biāo)之一。隨著蛋白質(zhì)組學(xué)和表觀遺傳學(xué)的發(fā)展，以蛋白質(zhì)和非編碼RNA為指標(biāo)的檢測(cè)技術(shù)日益完善，更多的蛋白質(zhì)、微小RNA(microRNAs)和長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNAs)被發(fā)現(xiàn)和確認(rèn)，有些已成為RA潛在的BM。雖然這些BM的臨床意義尚有待更多臨床大數(shù)據(jù)的驗(yàn)證，但是這些新型BM的發(fā)現(xiàn)仍然為RA的早期診斷和精確治療提供了新的思路。該文對(duì)RA相關(guān)的BM及其作用作一評(píng)述。

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎；生物標(biāo)志物；蛋白標(biāo)志物；非編碼RNA

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以手足小關(guān)節(jié)滑膜腔慢性炎癥為主要特征的自身免疫病，起病隱匿，病因不明。全球RA的發(fā)病率為0.5%～1%[1]，好發(fā)于35～50歲的中青年人群[2]。RA患者早期表現(xiàn)為非典型性關(guān)節(jié)炎，晚期可以進(jìn)展為關(guān)節(jié)腫痛，并且伴有不同程度的骨質(zhì)破壞和關(guān)節(jié)畸形。研究表明，在RA的早期(3～6個(gè)月內(nèi))新型生物制劑如抗腫瘤壞死因子(TNF)抗體等藥物的治療可以極大地緩解關(guān)節(jié)炎癥狀，并延緩疾病進(jìn)展[3-4]，然而這些昂貴的生物制劑僅能使部分患者受益。而利用生物標(biāo)志物(biomarker，BM)對(duì)RA患者的病程和病情、遺傳學(xué)背景、表觀遺傳學(xué)等特性做出綜合判斷，可以達(dá)到早期診斷疾病、疾病分層管理、合理使用藥物的目的，從而實(shí)現(xiàn)RA的精準(zhǔn)化診治，提高RA患者的生存質(zhì)量。蛋白質(zhì)類BM如自身抗體是最早廣泛應(yīng)用于臨床患者的診療過(guò)程的標(biāo)志物。近年來(lái)，非編碼RNAs在RA中的作用也越來(lái)越受到關(guān)注[5]，這些潛在的BM對(duì)RA診療的意義也將隨著基礎(chǔ)和臨床研究的深入得到進(jìn)一步確認(rèn)。

1 蛋白質(zhì)類BM在RA診療中的意義

蛋白質(zhì)類BM是臨床最常用的標(biāo)志物之一。在RA診療中，蛋白質(zhì)類BM主要包括各種自身抗體和炎癥相關(guān)分子。自身抗體是針對(duì)自身組織成分的免疫球蛋白(Ig)，可激活補(bǔ)體系統(tǒng)，介導(dǎo)關(guān)節(jié)組織的慢性炎癥。自身抗體參與RA的發(fā)病過(guò)程，也是RA的BM[6]。炎癥相關(guān)分子則是判斷炎癥活動(dòng)情況的指標(biāo)，通常反映疾病活動(dòng)和關(guān)節(jié)損傷程度。

1.1 自身抗體

1.1.1 類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor，RF) RF是以變性IgG類抗體的Fc段為靶抗原的自身抗體，最早被列入美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)(American College of Rheumatology，ACR)制定的RA診斷分類標(biāo)準(zhǔn)，曾經(jīng)是RA最常用的診斷指標(biāo)之一。在未經(jīng)治療的RA患者中RF的陽(yáng)性率可達(dá)70%～80%，對(duì)RA的診斷具有相對(duì)特異性，高滴度的RF常伴有嚴(yán)重的活動(dòng)性關(guān)節(jié)疾患及全身并發(fā)癥，預(yù)后較差，癥狀緩解后RF的值明顯下降。然而RF也可見于多種自身免疫病及一些與免疫有關(guān)的慢性感染如SLE、骨關(guān)節(jié)炎、Sj?gren綜合征、慢性肝炎、結(jié)核病等，甚至一部分正常的老年人群中也會(huì)出現(xiàn)陽(yáng)性，因此RF的特異性較低。另外在RA的早期通常表現(xiàn)RF陰性，因此RF在RA的早期診斷中存在一定的局限，更多地作為疾病分層、治療效果的監(jiān)測(cè)指標(biāo)[7]。RF分為IgG、IgA、IgM、IgE和IgD 5個(gè)亞類，與疾病活動(dòng)性及并發(fā)癥的出現(xiàn)密切相關(guān)，其中IgM類RF與RA的預(yù)后關(guān)系密切，高滴度的IgM類RF提示預(yù)后不良；而IgA類RF的含量與RA患者的血管炎和關(guān)節(jié)外癥狀密切相關(guān)[8]。因此對(duì)RF及其Ig亞類的檢測(cè)有助

于RA的診斷、治療效果和預(yù)后的判斷。

1.1.2 抗環(huán)瓜氨酸肽(cyclic citrullinated peptide，CCP)抗體 抗瓜氨酸化蛋白抗體(anti-citrullinated protein antibodies，ACPA)是存在于RA患者血清及關(guān)節(jié)液中的另一種重要的自身抗體[9]，以滑膜中瓜氨酸的纖維蛋白原、中間絲蛋白、角蛋白、波形蛋白等為靶抗原。目前檢測(cè)ACPA多采用CCP作為捕獲抗原，檢測(cè)出的抗CCP抗體是一類總的ACPA復(fù)合型抗體。2010年ACR和歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)將抗CCP抗體連同RF列入新的RA分類標(biāo)準(zhǔn)。ACPA已成為國(guó)際公認(rèn)的早期診斷RA及判斷關(guān)節(jié)損傷的特異和靈敏的指標(biāo)。前瞻性隊(duì)列研究顯示，大約75%ACPA陽(yáng)性而沒有關(guān)節(jié)炎癥狀的人群在未來(lái)3年內(nèi)將進(jìn)展成為RA，提示ACPA具有更好的早期診斷意義[10]。ACPA也可以作為疾病亞型分類的指標(biāo)。根據(jù)ACPA的檢出情況，RA可以分成兩個(gè)亞型：ACPA陽(yáng)性RA和ACPA陰性RA。與ACPA陰性患者相比，ACPA陽(yáng)性的RA患者具有更嚴(yán)重的關(guān)節(jié)炎癥狀，而治療效果卻相對(duì)較好[11]。

1.1.3 抗突變型瓜氨酸波形蛋白(mutated citrullinated vimentin，MCV)抗體 抗MCV抗體的靶抗原是經(jīng)由肽酰精氨酸脫亞氨酶(PAD)瓜氨酸化后的波形蛋白?？筂CV抗體診斷RA的敏感性達(dá)70.7%～78.2%，而特異性為93.4%～95%。其與疾病活動(dòng)度密切相關(guān)，是具有良好潛在應(yīng)用價(jià)值的自身抗體[12]。

1.1.4 其他自身抗體 除了以上幾種常用的自身抗體之外，陸續(xù)又發(fā)現(xiàn)了多種自身抗體。一項(xiàng)回顧性研究顯示，38%的患者在出現(xiàn)RA癥狀前就出現(xiàn)了抗氨甲?？贵w(anti-carbamylatedprotein，anti-CarP)[13]。Tanaka等[14]報(bào)道，與其他關(guān)節(jié)炎患者相比，RA患者體內(nèi)出現(xiàn)了更高水平的抗垂體特異性因子1α(pituitary gland specific factor 1α，PGSF1α)抗體；50%的RF陰性RA患者可檢測(cè)出抗PGSF1α抗體陽(yáng)性，可見抗PGSF1α抗體對(duì)RF陰性RA患者的診斷具有較好的提示作用。蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)成為發(fā)現(xiàn)新的蛋白類BM的重要手段。Park等[15]通過(guò)對(duì)RA患者尿液中蛋白質(zhì)的分析，發(fā)現(xiàn)了α-酸性糖蛋白1(ORM1)、α-酸性糖蛋白2(ORM2)和溶解型CD14在RA患者尿液中表達(dá)升高，是潛在的與RA活動(dòng)度正相關(guān)的BM。

1.2 炎癥反應(yīng)性蛋白 C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein)是一類急性反應(yīng)性蛋白，主要反映急性炎癥的活動(dòng)性[6]。在活動(dòng)性RA患者血漿中CRP水平明顯升高，且CRP升高的水平與疾病的活動(dòng)性正相關(guān)[16]。Smolen等[17]研究顯示，CRP可以作為關(guān)節(jié)損傷程度的預(yù)測(cè)指標(biāo)。目前，CRP與血沉(erythrocyte sediment rate，ESR)均被列入關(guān)節(jié)炎活動(dòng)性評(píng)分的標(biāo)準(zhǔn)之一，用于疾病進(jìn)展和治療效果的評(píng)價(jià)[18]。

1.3 蛋白質(zhì)類BM在伴隨診斷(companion diagnostic)中的作用 伴隨診斷是指通過(guò)對(duì)BM的檢測(cè)來(lái)預(yù)測(cè)患者對(duì)某類治療藥物的反應(yīng)性。近年來(lái)，抗體靶向類藥物，如抗TNF-α單克隆抗體藥物英夫利昔單抗(infliximab)，在RA患者治療中得到廣泛應(yīng)用，然而有相當(dāng)部分患者對(duì)這類藥物無(wú)效，其主要原因之一是患者血液中出現(xiàn)了抗藥抗體，導(dǎo)致藥物被迅速清除，無(wú)法維持血藥濃度，因此，正確預(yù)測(cè)這部分患者是提高治療效果的重要環(huán)節(jié)。St Clair等[19]通過(guò)一項(xiàng)多中心雙盲實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，CRP水平與infliximab的血藥濃度負(fù)相關(guān)，也與其治療的效果密切相關(guān)。為了提高預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性，Heuber等[20]采用了一組含13個(gè)自身抗體和11個(gè)細(xì)胞因子的檢測(cè)組合，來(lái)預(yù)測(cè)RA患者對(duì)抗TNF-α抗體治療的作用效果，結(jié)果顯示這個(gè)組合具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值。

2 非編碼RNAs是RA診療中的潛在BM

非編碼RNAs是一類不編碼蛋白質(zhì)的RNA，包括microRNAs、長(zhǎng)鏈非編碼RNAs(long non-coding RNAs，lncRNAs)等。近年來(lái)，非編碼RNAs在RA的發(fā)病發(fā)展過(guò)程中的調(diào)節(jié)功能和作用機(jī)制受到廣泛關(guān)注。自從2008年Mitchell等[21]報(bào)道非編碼RNAs(microRNAs)可以穩(wěn)定地存在于血漿以來(lái)，陸續(xù)在血漿、外泌體、關(guān)節(jié)液和外周血淋巴細(xì)胞中檢測(cè)非編碼RNAs[22]，提示非編碼RNAs可能成為另一類理想的BM[23-24]。

2.1 microRNAs miR-146a是重要的炎癥調(diào)控分子，高表達(dá)于RA患者滑膜腔TH17、巨噬細(xì)胞、B細(xì)胞以及外周血淋巴細(xì)胞中，進(jìn)一步的相關(guān)和回歸分析發(fā)現(xiàn)，miR-146a的表達(dá)水平與關(guān)節(jié)炎活動(dòng)度相關(guān)[25]。然而miR-146a表達(dá)具有非特異性，作為RA早期診斷指標(biāo)之一還具有一定的局限性。Ormseth等[26]在RA患者血漿中發(fā)現(xiàn)了多個(gè)差異表達(dá)的miRNAs，如miR-24-3p、miR-26a-5p和miR-125a-5p等均表達(dá)升高，且與RA的早期診斷密切相關(guān)。Duroux-Richard等[27]發(fā)現(xiàn)，RA患者外周血中miR-125b表達(dá)升高，高表達(dá)miR-125b的RA患者對(duì)利妥昔單抗(rituximab)治療反應(yīng)性較好。

2.2 lncRNAs 通過(guò)大規(guī)模高通量測(cè)序和生物信息學(xué)技術(shù)，在RA患者組織、細(xì)胞和體液樣本中發(fā)現(xiàn)差異表達(dá)的lncRNAs。Mayama等[28]研究發(fā)現(xiàn)，lncRNAGas5(growth arrest-specific 5)高表達(dá)于RA患者的外周血白細(xì)胞;Lu等[29]發(fā)現(xiàn)lncRNALOC100652951和LOC100506036高表達(dá)于RA患者外周血T淋巴細(xì)胞;Song等[30]發(fā)現(xiàn)，lncRNAHotair高表達(dá)于RA患者外周血單核細(xì)胞和血清外泌體，Hotair通過(guò)上調(diào)金屬基質(zhì)蛋白酶MMP-2、MMP-13的活性，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞遷移的能力。Messemaker等[31]研究發(fā)現(xiàn)在RA易感基因TRAF1-C5間存在一個(gè)新的lncRNA:C5T1lncRNA，在RA滑膜成纖維細(xì)胞中C5T1lncRNA的表達(dá)水平與補(bǔ)體C5的水平呈正相關(guān)，提示C5T1lncRNA可能通過(guò)調(diào)控RA相關(guān)基因C5的表達(dá)促進(jìn)RA的發(fā)生發(fā)展。Zhang等[32]采用基因芯片技術(shù)發(fā)現(xiàn)，lncRNAENST00000483588在RA患者的成纖維樣滑膜細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，而ENST00000438399、uc004afb.1和ENST00000452247表達(dá)下調(diào)。ENST00000483588、ENST00000438399、uc004afb.1和ENST00000452247診斷RA的ROC曲線下面積分別是0.85、0.92、0.97和0.92，提示這些lncRNAs對(duì)RA具有較好的診斷價(jià)值，是RA診斷的潛在BM。另外，在RA患者中，ENST00000483588的表達(dá)水平與C反應(yīng)蛋白(CRP)水平和簡(jiǎn)化的疾病活性指數(shù)(SDAI)得分呈正相關(guān)。目前，lncRNAs作為RA BM的研究方興未艾，但是其臨床意義尚需進(jìn)一步驗(yàn)證。

3 小結(jié)及展望

由于RA的高度異質(zhì)性，對(duì)患者血漿、滑膜腔、免疫細(xì)胞內(nèi)多種BM的綜合性分析對(duì)于實(shí)現(xiàn)早期診斷和個(gè)體化治療具有重要的意義。目前，遺傳學(xué)和表觀遺傳學(xué)的評(píng)價(jià)指標(biāo)在臨床上評(píng)價(jià)作用還需要進(jìn)一步驗(yàn)證，其中對(duì)多種循環(huán)非編碼RNAs如miRNA和lncRNA等組合進(jìn)行檢測(cè)，可能為RA的診斷和治療帶來(lái)突破性的進(jìn)展[33]。然而，在將這些指標(biāo)正式運(yùn)用到臨床工作之前，還面臨許多挑戰(zhàn)，諸如在檢測(cè)樣本(血細(xì)胞、血清、血漿、外泌體、尿液、胸腹水等)的獲取、儲(chǔ)存及處理，RNA的純化，miRNA及l(fā)ncRNA的檢測(cè)、以及患者個(gè)體的生理病理等方面都存在許多可變因素，必須建立一整套標(biāo)準(zhǔn)化的檢測(cè)操作規(guī)程及統(tǒng)一可行的方法，最大程度地減少?gòu)姆治銮暗椒治鲋懈饕蛩氐母蓴_，以期獲得相關(guān)非編碼RNAs在RA診治中確切價(jià)值的可靠證據(jù)。隨著這些新型診斷指標(biāo)的發(fā)現(xiàn)和深入研究，可望其中某些非編碼RNA或其組合會(huì)成為早期診斷RA和預(yù)測(cè)治療反應(yīng)的準(zhǔn)確、敏感的臨床標(biāo)志物。

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(本文編輯：劉群)

10.13602/j.cnki.jcls.2017.01.01

國(guó)家自然科學(xué)基金(81470071)；國(guó)家臨床重點(diǎn)?？栖婈?duì)建設(shè)項(xiàng)目(2014ZDZK003)；江蘇省臨床醫(yī)學(xué)科技專項(xiàng)(BL2014072)。

楊陽(yáng)，1987年生，男，主治醫(yī)師，博士研究生，主要從事自身免疫疾病的診斷和機(jī)制研究。

李曉軍，主任技師，教授，博士研究生導(dǎo)師,E-mail:xiaojunli62@126.com。

R446.6

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2016-11-22)