糖尿病腎病對認(rèn)知功能損害研究現(xiàn)狀

梁雪梅，王 雪，陳 彬

·綜述·

糖尿病腎病對認(rèn)知功能損害研究現(xiàn)狀

梁雪梅，王 雪，陳 彬

糖尿病腎病;認(rèn)知；文獻(xiàn)綜述

糖尿病是一種嚴(yán)重威脅認(rèn)知功能的潛在性疾患。糖尿病腎病(diabetic kidney disease, DKD)為糖尿病微血管并發(fā)癥之一，腎臟血管及腦血管有相似的血流動力學(xué)特征，腎臟的病理性改變對于認(rèn)知功能具有一定影響。本文從DKD及認(rèn)知功能損害流行病學(xué)現(xiàn)狀、DKD合并認(rèn)知功能損害可能機(jī)制、當(dāng)前神經(jīng)心理學(xué)及影像學(xué)依據(jù)等3個方面對DKD對認(rèn)知功能的影響做一簡單闡述。

1 DKD及認(rèn)知功能損害流行病學(xué)現(xiàn)狀

眾所周知，糖尿病是一種可引起認(rèn)知障礙及增加癡呆風(fēng)險的慢性病。以往較多研究指出無論是1型糖尿病還是2型糖尿病，隨著疾病進(jìn)展，長期高血糖毒性及微血管并發(fā)癥均明顯增加認(rèn)知障礙發(fā)生的風(fēng)險，患者認(rèn)知功能會出現(xiàn)不同程度的改變[1-3]。蛋白尿因能較好反映糖尿病微血管并發(fā)癥的嚴(yán)重程度，在美國糖尿病學(xué)會(ADA)指南中將其作為診斷DKD的早期生物學(xué)指標(biāo)及必備檢查項目[4]。2012年慢性腎臟病(CKD)流行病學(xué)調(diào)查顯示我國CKD總體患病率為10.8%，而DKD是CKD的重要病因，其嚴(yán)重威脅患者的生存質(zhì)量[5]。在糖尿病與心血管疾病行動研究 (ADVANCE)中強(qiáng)調(diào)即使在相同基線標(biāo)準(zhǔn)情況下，亞洲國家2型糖尿病患者微血管并發(fā)癥(特別是腎臟總體事件)發(fā)生風(fēng)險顯著高于發(fā)達(dá)國家[6-7]。目前在發(fā)達(dá)國家DKD是終末期腎病最終需血液透析治療的首要病因[8]。據(jù)流行病學(xué)統(tǒng)計分析預(yù)計到2030年，世界范圍內(nèi)糖尿病患者將達(dá)到3.66億，DKD患者將超過1億[9]。及早發(fā)現(xiàn)及診治DKD給臨床工作者提供了極大地挑戰(zhàn)。尿白蛋白/肌酐(urinary albumin-to-creatinine ratio, UACR)常用于評估尿蛋白水平，是篩查DKD較好的指標(biāo)(敏感度和特異度均>85%)。UACR及腎小球濾過率(eGFR)是心血管事件及終末期腎病的獨立性危險因素，綜合2項指標(biāo)檢查結(jié)果有助于早期診斷疾病、評估疾病進(jìn)展以及預(yù)測疾病遠(yuǎn)期預(yù)后。在“中國成人DKD臨床診斷的專家共識”中提出應(yīng)加強(qiáng)及提高內(nèi)分泌科臨床工作者對于DKD的認(rèn)識，規(guī)范DKD篩查及診斷，并提出所有糖尿病患者首次就診時都應(yīng)篩查CKD，如行尿沉渣、GFR、UACR、血鉀以及腎臟超聲檢查等[10]。

癡呆和認(rèn)知功能減退作為目前最為常見的公眾健康問題，當(dāng)前已在全球得到關(guān)注。據(jù)估計在美國約有520萬人口面臨該問題，全世界每7 s就有一個人診斷為癡呆[11]，并且這種流行及發(fā)病趨勢在女性人群中相對較高。認(rèn)知功能的損害在糖尿病患者中更為普遍及嚴(yán)重，且有相當(dāng)大的風(fēng)險發(fā)展為Alzheimer病。有數(shù)據(jù)顯示糖尿病患者認(rèn)知損害及癡呆的發(fā)病風(fēng)險較正常人群分別增加20%～70%及60%以上，病因研究發(fā)現(xiàn)Alzheimer病約占總體癡呆病因的70%左右，也包括其他發(fā)病原因，如血管性癡呆及混合型癡呆[12]。

2 DKD合并認(rèn)知功能損害可能機(jī)制

糖尿病微血管并發(fā)癥與腦部血管的相互作用可以用血管壓力學(xué)說[13]進(jìn)行解釋。由于腎臟血管及腦血管有相似的血流動力學(xué)特征，均屬于高容量低阻力性器官，故發(fā)生微血管病變的腎臟與認(rèn)知功能減退的大腦在微血管結(jié)構(gòu)上存在許多共同點，如毛細(xì)血管基底膜變厚、管腔狹窄及血管通透性增高。有研究指出，隨著DKD進(jìn)展，尿蛋白增加，腦血管彈性減弱，腦血流速度減慢，糖尿病缺血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險也隨之增高[14-17]。而目前臨床對于DKD合并認(rèn)知功能損害的機(jī)制尚不十分明確，其中可能的機(jī)制有：①血糖的影響：血糖升高時蛋白非酶促糖基化過程加強(qiáng)，使晚期糖基化終末產(chǎn)物及其受體生成增加，通過激活大腦組織中的信號通路，從而損傷腦血管內(nèi)皮功能。此外，其還可以通過損害神經(jīng)元鈣的穩(wěn)態(tài)，最終引起神經(jīng)細(xì)胞凋亡。②神經(jīng)遞質(zhì)的影響：有學(xué)者對糖尿病小鼠的大腦進(jìn)行局部分析后發(fā)現(xiàn)腦內(nèi)杏仁核、丘腦及海馬等許多區(qū)域的乙酰膽堿酯酶活性增強(qiáng)，膽堿酶系統(tǒng)酶活性下降，影響乙酰膽堿的合成和釋放[16]。另有學(xué)者報道，Alzheimer病患者大腦皮質(zhì)及海馬區(qū)膽堿乙酰基轉(zhuǎn)移酶活性及乙酰膽堿合成均明顯下降，且與患者認(rèn)知功能損害的程度密切相關(guān)[12]。③炎癥及細(xì)胞因子的作用：研究顯示腫瘤壞死因子、轉(zhuǎn)化生長因子、白細(xì)胞介素以及血管內(nèi)皮生長因子等的釋放，導(dǎo)致了炎性巨噬細(xì)胞浸潤，最終引起腎小球基底膜增厚、血管硬化，炎癥及炎性因子相互作用，加速了血管內(nèi)皮的損害[17]。④其他：如脂質(zhì)代謝異常及激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)調(diào)解紊亂、遺傳等同樣參與到認(rèn)知功能損害的發(fā)病過程中。上述眾多因素均可能參與DKD和認(rèn)知功能損害的發(fā)病過程，并且各致病因素之間可能存在疊加作用的情況，最終引起微循環(huán)障礙，導(dǎo)致血流動力學(xué)異常、血液流變異常及內(nèi)皮系統(tǒng)紊亂等，進(jìn)而造成腦動脈粥樣硬化及腎小球硬化和微循環(huán)障礙，最終形成多發(fā)缺血性腦梗死及腎功能衰竭。

3 神經(jīng)心理學(xué)及影像學(xué)依據(jù)

針對UACR及eGFR對于認(rèn)知功能的影響現(xiàn)臨床存在不同的觀點。在DKD的ACCORD研究中發(fā)現(xiàn)UACR≥30 mg/g患者中認(rèn)知功能的下降嚴(yán)重程度與UACR明顯相關(guān)，尤其是在患者進(jìn)行Rey-聽覺語音測試(RAVLT)以及數(shù)字符號轉(zhuǎn)換量表(DSST)等測試時；而經(jīng)過調(diào)整后研究并未發(fā)現(xiàn)eGFR與任何評估認(rèn)知表現(xiàn)的手段存在相關(guān)性[18]。有研究在35～82歲DKD人群中發(fā)現(xiàn)，蛋白尿≥30 mg/24 h的患者與Ruff流暢力試驗(RFFT)評分相關(guān)，但該評分與eGFR無明顯關(guān)聯(lián)[19]。美國的一項前瞻性研究顯示，DKD患者隨訪(3.8±1.5)年，發(fā)現(xiàn)UACR 30～299 mg/g以及≥300 mg/g分別有31%及57%的風(fēng)險發(fā)生認(rèn)知功能損害，在UACR<10 mg/g中每分鐘eGFR<60 ml/1.73 m2是認(rèn)知功能損害的獨立性危險因素[20]。盡管現(xiàn)臨床上UACR及eGFR對認(rèn)知功能的影響說法不一，但各項研究均將UACR作為認(rèn)知功能損害的獨立性危險因素。

在UACR與大腦容積的相關(guān)性研究中發(fā)現(xiàn)有微量蛋白尿的患者(UACR≥5 mg/g)即可出現(xiàn)明顯灰質(zhì)容積下降，且在年齡>50歲人群中認(rèn)知功能明顯受到不同程度的影響，并認(rèn)為UACR可作為糖尿病相關(guān)腦結(jié)構(gòu)改變的輔助檢測手段[21]。在DKD患者腦結(jié)構(gòu)MRI研究中發(fā)現(xiàn)(每分鐘eGFR<60 ml/1.73 m2或UACR>30 mg/g)灰質(zhì)容積更小，白質(zhì)高信號更為增強(qiáng)，且越高的UACR水平表現(xiàn)得越為顯著，并伴隨出現(xiàn)DKD患者信息處理速度及工作記憶均顯著下降，而這種認(rèn)知方面的改變獨立于血糖控制情況[22]。另有學(xué)者應(yīng)用MRI進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)Alzheimer病及癡呆患者中腦容積的縮小主要在于腦萎縮，特別是海馬的萎縮性改變，且這種病變與認(rèn)知功能下降及癡呆事件發(fā)生有密切相關(guān)[23]。近期日本有學(xué)者對DKD患者隨訪3年的結(jié)果表明eGFR和蛋白尿水平是海馬萎縮的獨立性危險因素，而該研究中并未發(fā)現(xiàn)全腦出現(xiàn)萎縮跡象，但變化的生化指標(biāo)同樣伴隨著延遲記憶的下降，并指出有效管理CKD將有助于延緩海馬萎縮的進(jìn)展[24]。這或許因大腦內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致血腦屏障的損傷引起B(yǎng)-淀粉樣蛋白的清除減少，最終導(dǎo)致神經(jīng)毒性物質(zhì)積累造成腦萎縮和認(rèn)知功能障礙所引起。有學(xué)者在利用靜息態(tài)功能磁共振(fMRI)進(jìn)行腦功能研究時也發(fā)現(xiàn)糖尿病患者腦區(qū)存在不同神經(jīng)元活動性改變，且這種異常活動的腦區(qū)量化后與神經(jīng)心理學(xué)量表存在不同的相關(guān)性，并以認(rèn)知功能中執(zhí)行功能的改變最為顯著[25]。

當(dāng)前臨床治療DKD的藥物主要以抗炎為基礎(chǔ)，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、噻唑烷二酮類藥物、他汀類藥物及胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動藥等，這些藥物均有潛在的抗炎效應(yīng)，且大多通過抑制核因子-κB(NF-κB)依賴途徑得以實現(xiàn)。有學(xué)者在研究心力衰竭患者認(rèn)知功能的治療中提出ACEI類藥物有助于預(yù)防認(rèn)知功能的下降[26]。另有學(xué)者在研究小鼠ACEI及ARB類藥物治療中發(fā)現(xiàn)其認(rèn)知功能明顯增強(qiáng)[27]。這可能與ACEI及ARB類藥物抑制膽堿酯酶活性，或通過抗氧化系統(tǒng)，或增加了血管緊張素IV生成有關(guān)，但具體機(jī)制尚不十分明確。有動物模型研究應(yīng)用噻唑烷二酮類藥物及GLP-1受體激動藥治療Alzheimer病，發(fā)現(xiàn)羅格列酮或吡格列酮及利拉魯肽同樣有延緩認(rèn)知功能減退的效應(yīng)[28-29]。此2類藥物的作用機(jī)制主要是通過抑制神經(jīng)炎癥反應(yīng)、促進(jìn)淀粉樣-B斑塊清除、增強(qiáng)線粒體功能，并提供神經(jīng)突觸可塑性，以此來減輕神經(jīng)退行性病變及提高認(rèn)知功能。有學(xué)者在他汀類藥物的臨床實驗研究中也提及其在女性難治性高低密度脂蛋白膽固醇治療中可降低視覺記憶下降的風(fēng)險[30]。也有數(shù)據(jù)顯示認(rèn)知功能正常的老年患者應(yīng)用他汀類藥物有助于延緩臨床癡呆[31]。但他汀類藥物在認(rèn)知功能治療方面的作用尚需大量試驗進(jìn)行驗證[32]。先前有研究發(fā)現(xiàn)嚴(yán)格血糖控制的糖尿病患者相對于標(biāo)準(zhǔn)血糖控制的糖尿病患者具有更小的腦萎縮改變，進(jìn)而可延緩疾病進(jìn)展，說明有效降糖治療有助于延緩認(rèn)知功能損害[33]。因此，以后臨床研究需迫切澄清其發(fā)病機(jī)制，以助于開發(fā)針對癡呆的新型治療手段。

[1] Roy S, Kim N, Desai A,etal. Cognitive function and control of type 2 diabetes mellitus in young adults[J].N Am J Med Sci, 2015,7(5):220-226.

[2] Tonoli C, Heyman E, Roelands B,etal. Type 1 diabetes-associated cognitive decline: a meta-analysis and update of the current literature[J].J Diabetes, 2014,6(6):499-513.

[3] Feinkohl I, Keller M, Robertson C M,etal. Clinical and subclinical macrovascular disease as predictors of cognitive decline in older patients with type 2 diabetes: the Edinburgh Type 2 Diabetes Study[J].Diabetes Care, 2013,36(9):2779-2286.

[4] American Diabetes A. Standards of medical care in diabetes--2014 [J].Diabetes Care, 2014,37(Suppl 1):14-80.

[5] Zhang L, Wang F, Wang L,etal. Prevalence of chronic kidney disease in china: a cross-sectional survey[J]. Lancet, 2012,379(9818):815-822.

[6] Woodward M, Hirakawa Y, Kengne A P,etal. Prediction of 10-year vascular risk in patients with diabetes: the AD-ON risk score[J]Diabetes Obes Metab, 2016,18(3):289-294.

[7] Blomster J I, Zoungas S, Woodward M,etal. The impact of level of education on vascular events and mortality in patients with type 2 diabetes mellitus: Results from the ADVANCE study [J].Diabetes Res Clin Pract, 2017,127:212-217.

[8] Yuan C M, Nee R, Ceckowski K A,etal. Diabetic nephropathy as the cause of end-stage kidney disease reported on the medical evidence form CMS2728 at a single center[J].Clin Kidney J, 2017,10(2):257-262.

[9] Reutens A T, Atkins R C. Epidemiology of diabetic nephropathy [J].Contrib Nephrol, 2011,170:1-7.

[10] 童南偉.中國成人糖尿病腎臟病臨床診斷的專家共識[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志,2015,31(5):379-385.

[11] Berr C， Wancata J， Ritchie K. Prevalence of dementia in the elderly in Europe[J].Eur Neuropsychopharmacol, 2005,15(4):463-471.

[12] Koekkoek P S, Kappelle L J, van den Berg E,etal. Cognitive function in patients with diabetes mellitus: guidance for daily care[J].Lancet Neurol, 2015,14(3):329-340.

[13] Ito S, Nagasawa T, Abe M,etal. Strain vessel hypothesis: a viewpoint for linkage of albuminuria and cerebro-cardiovascular risk[J].Hypertens Res, 2009,32(2):115-121.

[14] Andres R C, Helena B C, Juliana P P,etal. Diabetes-related neurological implications and pharmacogenomics[J].Curr Pharm Des,2017[Epub ahead of print]

[15] Umegaki H, Makino T, Uemura K,etal. The associations among insulin resistance, hyperglycemia, physical performance, diabetes mellitus, and cognitive function in relatively healthy older adults with subtle cognitive dysfunction[J].Front Aging Neurosci, 2017,9:72.

[16] Sorensen B M, Houben A J, Berendschot T T,etal. Prediabetes and type 2 diabetes are associated with generalized microvascular dysfunction: the maastricht study[J].Circulation, 2016,134(18):1339-1352.

[17] Hamed S A. Brain injury with diabetes mellitus: evidence, mechanisms and treatment implications [J].Expert Rev Clin Pharmacol, 2017,10(4):409-428.

[18] Murray A M, Barzilay J I, Lovato J F,etal. Biomarkers of renal function and cognitive impairment in patients with diabetes[J].Diabetes Care, 2011,34(8):1827-1832.

[19] Joosten H, Izaks G J, Slaets J P,etal. Association of cognitive function with albuminuria and eGFR in the general population[J].Clin J Am Soc Nephrol, 2011,6(6):1400-1409.

[20] Kurella Tamura M, Muntner P, Wadley V,etal. Albuminuria, kidney function, and the incidence of cognitive impairment among adults in the United States[J].Am J Kidney Dis, 2011,58(5):756-763.

[21] Mehta D, Pimentel D A, Nunez M Z,etal. Subclinical albuminuria is linked to gray matter atrophy in type 2 diabetes mellitus [J].Metabolism, 2014,63(11):1390-1397.

[22] Sink K M, Divers J, Whitlow C T,etal. Cerebral structural changes in diabetic kidney disease: African American-Diabetes Heart Study MIND[J].Diabetes Care, 2015,38(2):206-212.

[23] den Heijer T, van der Lijn F, Koudstaal P J,etal. A 10-year follow-up of hippocampal volume on magnetic resonance imaging in early dementia and cognitive decline [J].Brain, 2010,133(Pt 4):1163-1172.

[24] Kawamura T, Umemura T, Umegaki H,etal. Factors associated with changes in brain atrophy during a three-year observation in elderly diabetic patients: effect of renal impairment on hippocampal atrophy[J].Dement Geriatr Cogn Dis Extra, 2016,6(1):55-67.

[25] Peng J, Qu H, Peng J,etal. Abnormal spontaneous brain activity in type 2 diabetes with and without microangiopathy revealed by regional homogeneity[J].Eur J Radiol, 2016,85(3):607-615.

[26] Athilingam P, Munro C, D'aoust R,etal. Cognitive protection by angiotensin converting enzyme inhibitors in heart failure[J].Int J Nurs Stud, 2012,2(3):14-22.

[27] Nade V S, Kawale L A, Valte K D,etal. Cognitive enhancing effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin receptor blockers on learning and memory[J].Indian J Pharmacol, 2015,47(3):263-269.

[28] Perez M J, Quintanilla R A. Therapeutic actions of the thiazolidinediones in alzheimer's disease[J].PPAR Res, 2015,2015:957248.

[29] Mc Clean P L, Holscher C. Liraglutide can reverse memory impairment, synaptic loss and reduce plaque load in aged APP/PS1 mice, a model of Alzheimer's disease[J].Neuropharmacology, 2014,76:57-67.

[30] Ancelin M L, Carriere I, Barberger Gateau P,etal. Lipid lowering agents, cognitive decline, and dementia: the three-city study[J].J Alzheimers Dis, 2012,30(3):629-637.

[31] Steenland K, Zhao L, Goldstein F C,etal. Statins and cognitive decline in older adults with normal cognition or mild cognitive impairment[J].J Am Geriatr Soc, 2013,61(9):1449-1455.

[32] Richardson K, Schoen M, French B,etal. Statins and cognitive function: a systematic review [J].Ann Intern Med, 2013,159(10):688-697.

[33] Launer L J, Miller M E, Williamson J D,etal. Effects of intensive glucose lowering on brain structure and function in people with type 2 diabetes (accord mind): a randomised open-label substudy[J].Lancet Neurol, 2011,10(11):969-977.

100017 北京 解放軍305醫(yī)院醫(yī)務(wù)部(梁雪梅)；100700 北京，陸軍總醫(yī)院內(nèi)分泌科(王雪、陳彬)

陳彬，電話：13520455600；E-mail：chenbin9309@sina.com

R587.24

A

1002-3429(2017)11-0109-04

10.3969/j.issn.1002-3429.2017.11.032

2017-08-01 修回時間：2017-09-22)