幽門螺桿菌感染的治療進(jìn)展

陳 夏，王啟之

（蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，安徽 蚌埠 233004）

在全世界范圍內(nèi)，約有50%左右的自然人群感染幽門螺桿菌，發(fā)展中國家的感染率更是高達(dá)90%[1]。我國的自然人群中，幽門螺桿菌的感染率高達(dá)63%。幽門螺桿菌感染除了與胃腸道疾病息息相關(guān)，近年來的研究表明，其與阿爾茲海默病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、缺鐵性貧血等疾病的發(fā)生發(fā)展也有關(guān)。隨著人們對幽門螺桿菌感染的逐漸關(guān)注，圍繞幽門螺桿菌進(jìn)行的研究成為當(dāng)前熱點(diǎn)。Zhang等人于2013～2014年在北京地區(qū)選取了950例幽門螺桿菌感染的患者進(jìn)行研究。幽門螺桿菌對甲硝唑、克拉霉素、左氧氟沙星、利福平、阿莫西林、四環(huán)素的耐藥率分別為63.4%、52.6%、54.8%、18.2%、4.4%、7.3%。由于對抗生素的耐藥，導(dǎo)致相關(guān)的根除療法根除率顯著下降，遠(yuǎn)不能達(dá)到臨床要求。在此基礎(chǔ)上，抗菌藥物聯(lián)合益生菌、聯(lián)合中藥、口腔潔治、幽門螺桿菌疫苗、幽門螺桿菌抗體牛奶等新療法為幽門螺桿菌的根除帶來新的希望。

1 傳統(tǒng)三聯(lián)療法

傳統(tǒng)三聯(lián)療法，即質(zhì)子泵抑制劑（PPI）+兩種抗生素。隨著幽門螺桿菌對抗生素耐藥率的增加，傳統(tǒng)三聯(lián)療法的根除率逐漸下降，僅為80%甚至更低。在童婷婷等人[2]的一項(xiàng)Meta分析中顯示，即使把三聯(lián)療法的療程從10天增加到14天，根除率也沒有明顯升高。

2 序貫療法、伴同療法

為提高Hp的根除率，國際上推薦了序貫療法（前5天或7天服用 PPI+阿莫西林，后5天或7天服用 PPI+克拉霉素+甲硝唑，療程10-14天），伴同療法（同時服用PPI+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑，療程10-14天）。在Gisbert[3]的一項(xiàng)研究結(jié)果中表明，伴同療法的根除率約為90%，與序貫療法大致相當(dāng)，而標(biāo)準(zhǔn)三聯(lián)療法的根除率僅為78%。這個研究結(jié)果也與Kim等人的meta分析結(jié)果相一致。但隨著克拉霉素和甲硝唑耐藥率的逐年上升，這兩種抗生素中單一耐藥即可降低序貫療法的根除率。所以，目前的經(jīng)驗(yàn)治療已經(jīng)不推薦使用上述的兩種非鉍劑四聯(lián)療法。

3 含鉍劑的四聯(lián)療法

該方案是指：PPI+兩種抗生素+鉍劑，抗生素組合方案有以下幾種：阿莫西林+左氧氟沙星；阿莫西林+克拉霉素；阿莫西林+呋喃唑酮；四環(huán)素+甲硝唑；四環(huán)素+呋喃唑酮；阿莫西林+甲硝唑；阿莫西林+四環(huán)素。國外學(xué)者研究表明，含鉍劑四聯(lián)方案療效滿意，根除率可達(dá)90%以上，且延長療程可以提高療效，推薦療程為10-14天。我國鉍劑獲得方便，應(yīng)用廣泛，含鉍四聯(lián)療法已作為首選方案。研究發(fā)現(xiàn)，在使用鉍劑治療的患者除了糞便顏色存在差異，并未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)和副作用，短時間內(nèi)應(yīng)用鉍劑仍具有較高的安全性。

4 聯(lián)合益生菌

益生菌是一類定制于宿主的腸道，能夠改善微生態(tài)平衡，對宿主有益處的微生物。曾有研究者將乳酸桿菌與幽門螺桿菌一起接種在培養(yǎng)皿中，結(jié)果發(fā)現(xiàn)前者對幽門螺桿菌的體外生長有抑制所用。并且在喜歡喝酸奶的人群中，幽門螺桿菌的檢出率比不喝酸奶的人群低。益生菌根除幽門螺桿菌的機(jī)制尚未明確，可能與競爭幽門螺桿菌粘附、抑制幽門螺桿菌感染后炎性介質(zhì)的產(chǎn)生和加強(qiáng)粘膜屏障等作用相關(guān)。目前流行的方案為益生菌聯(lián)合三聯(lián)藥物，但抗生素和益生菌的服藥時間要間隔3小時以上，以避免抗生素殺滅益生菌。目前聯(lián)合益生菌的方案中應(yīng)用最多的是雙歧桿菌，此外還有酵母菌、乳酸桿菌、芽孢桿菌、乳球菌等等。在國外的一項(xiàng)Mata分析[4]中，也得到了相似的結(jié)論。

5 聯(lián)合中藥

中藥在治療幽門螺桿菌感染中已取得一定的療效，其優(yōu)勢表現(xiàn)在耐藥性少，副作用小，不會引起嚴(yán)重的菌群失調(diào)等方面。中藥抑制幽門螺桿菌的作用機(jī)制主要體現(xiàn)在直接殺滅和間接殺滅兩方面。直接殺滅是通過抑制細(xì)菌的DNA、RNA、蛋白質(zhì)的合成與降解，破壞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等途徑來發(fā)揮作用。如黃芪的主要成分黃芪苷就是通過抑制了幽門螺桿菌的核酸、蛋白質(zhì)的合成與代謝而直接殺滅了幽門螺桿菌。間接殺滅是通過影響Hp的定植、抑制炎癥反應(yīng)和對胃粘膜的損傷等途徑發(fā)揮作用。如滅幽湯（主要中藥成分：蒲公英、三七等）通過干預(yù)TLRs信號通路，抑制胃粘膜炎癥反應(yīng)而間接殺滅幽門螺桿菌。多種中藥都具有良好的體外抗菌活性，如黃連、黃芪、黃柏、大黃等，其中，黃連作用最強(qiáng)。目前在臨床上治療Hp感染多采用復(fù)方中藥制劑。

6 口腔潔治

Krajden等人于1989年在Hp感染的胃炎患者的牙菌斑中發(fā)現(xiàn)了幽門螺桿菌的存在，說明口腔可能是幽門螺桿菌除了胃以外的另一個定居場所。根除胃內(nèi)Hp后，口腔內(nèi)的Hp可以隨食物和唾液的吞咽進(jìn)入胃中定植，導(dǎo)致復(fù)發(fā)或者再感染。因此，口腔Hp的存在是根除失敗的重要因素，口-口傳播可能是Hp感染重要的傳播途徑。Gebara的研究表明，三聯(lián)療法對口腔Hp的根除率要遠(yuǎn)低于胃內(nèi)Hp。單純的內(nèi)科治療不能有效的清除牙菌斑中的Hp。目前常用的口腔潔治方法包括：手工齦下刮治術(shù)、超聲潔治術(shù)、藥物漱口、刷牙等等。它們通過機(jī)械的去除牙齦上的菌斑，破壞其生物膜結(jié)構(gòu)，提高藥物治療的有效率，對清除口腔內(nèi)的Hp有一定的效果。

7 幽門螺桿菌疫苗

目前臨床上根除幽門螺桿菌的主要方案是藥物抗菌療法，但此法主要存在根除率不高、易復(fù)發(fā)、難以群體防治的不足。幽門螺桿菌疫苗有望解決這一難題。感染上幽門螺桿菌雖然可以刺激宿主產(chǎn)生強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，但實(shí)際上這是一種不能夠清除幽門螺桿菌的免疫反應(yīng)。幽門螺桿菌疫苗可以刺激機(jī)體產(chǎn)生細(xì)胞免疫和體液免疫，從而有效抑制Hp定植于胃粘膜和減輕胃部炎癥反應(yīng)。疫苗接種成為防治Hp感染最有前景的方法，目前研究最多的有全菌疫苗、核酸疫苗、亞單位疫苗和表位疫苗等。在Ikewaki J等人的研究中，將幽門螺桿菌全細(xì)胞抗原和霍亂毒素作為疫苗免疫被Hp感染的小鼠，根除率達(dá)到62.5%，提示能夠治療和預(yù)防Hp的感染。Michetti等人將亞單位疫苗聯(lián)合大腸埃希菌不耐熱腸毒素接種于感染Hp的志愿者，結(jié)果顯示能降低志愿者胃內(nèi)細(xì)菌的數(shù)量，但是約半數(shù)以上的志愿者產(chǎn)生了腹痛、腹瀉等不良反應(yīng)。

8 抗幽門螺桿菌抗體牛奶

抗幽門螺桿菌抗體牛奶是用Hp作為抗原免疫奶牛后獲得的的含特異性抗體的牛奶。堅(jiān)持飲用這種抗體牛奶能明顯降低細(xì)菌量、減輕炎癥反應(yīng)、改善癥狀，而且不會發(fā)生不良反應(yīng)。在Hu等人的雙盲試驗(yàn)中，通過篩選當(dāng)?shù)亓餍械腍p菌株，然后對奶牛進(jìn)行免疫接種，制備抗體牛奶，與服用普通牛奶的對照組進(jìn)行對比，Hp根除率達(dá)到43.3%，具有顯著差異（P＜0.05），而且未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)。在我國學(xué)者的臨床試驗(yàn)中，也取得了相似的結(jié)論。雖然抗體牛奶具有高營養(yǎng)、低成本、副作用少、不會形成耐藥等優(yōu)點(diǎn)，發(fā)展前景較好，但仍然存在一些問題，如：篩選當(dāng)?shù)亓餍械木曩M(fèi)時、費(fèi)力；免疫的菌株與患者胃內(nèi)的菌株差異較大；免疫后的奶牛產(chǎn)奶量明顯下降等等。

9 選擇受CYP2C19基因多態(tài)性影響小的PPI

抗生素在胃內(nèi)殺滅幽門螺桿菌的時候，會受到胃液PH值的影響，當(dāng)PH＜5時，胃液的酸性環(huán)境會影響抗生素的藥效。因此為了保證抗生素發(fā)揮其抗菌活性，必須讓PPI有效發(fā)揮其抑酸作用。CYP2C19是細(xì)胞色素P450酶系的中的一種，在許多藥物藥代動力學(xué)中起到重要作用。CYP2C19基因參加PPI代謝，且存在基因多態(tài)性。根據(jù)CYP2C19基因型改變而引起的的酶代謝活性改變，將人群對藥物的代謝能力分為三類：快代謝型、中間代謝型、慢代謝型?？齑x型患者服用質(zhì)子泵抑制劑后，其抑酸作用較弱，會降低以質(zhì)子泵抑制劑為基礎(chǔ)的三聯(lián)或四聯(lián)療法的根除率。目前臨床上常用的質(zhì)子泵抑制劑分為兩代，第一代以奧美拉唑、泮托拉唑和蘭索拉唑?yàn)榇?；第二代以埃索美拉唑、雷貝拉唑?yàn)榇?。第一代質(zhì)子泵抑制劑代謝與CYP2C19基因及其表達(dá)的酶活性高低密切相關(guān)，第二代質(zhì)子泵抑制劑則不完全依賴CYP2C19酶的活性。在我國學(xué)者的一項(xiàng)研究中，使用蘭索拉唑治療Hp感染時，慢代謝型患者根除率明顯高于快代謝型，而埃索美拉唑治療組中，快代謝型、中間代謝型、慢代謝型根除率無顯著差異。說明使用蘭索拉唑根除幽螺門桿菌時具有較明顯的個體差異，CYP2C19基因多態(tài)性對根除率影響較大。然而，在臨床上對每個患者進(jìn)行基因檢測可行性不高，因此，直接選擇受CYP2C19基因多態(tài)性影響較小的質(zhì)子泵抑制劑如埃索美拉唑、雷貝拉唑，是更為實(shí)用的方法。

10 其 他

幽門螺桿菌能通過尿素酶分解尿素產(chǎn)氨，在菌體周圍形成保護(hù)層以抵抗胃酸侵襲，還能分泌過氧化氫酶和過氧化物歧化酶（SOD），保護(hù)自身不受到中性粒細(xì)胞的攻擊，從而安全的定植于胃粘膜表面。自古以來，植物、香料都被用來治療疾病，很多植物被證實(shí)有抗菌效果。其中，大蒜、綠茶、西蘭花、姜黃色素被證實(shí)有良好的抗Hp療效。雖然這些植物抗Hp的作用機(jī)制可能不盡相同，但是聯(lián)用可以提高抗生素治療的效果。

小結(jié)：近年來，人們逐漸意識到Hp感染及Hp感染相關(guān)的疾病給人類健康帶來的危害。但隨著抗生素的濫用，目前Hp的根除效果已大不如前，在某些高耐藥的地區(qū)，經(jīng)典三聯(lián)療法已被果斷放棄。研究者們在積極尋找新的替代療法，如：抗菌藥物聯(lián)合益生菌、聯(lián)合中藥、口腔潔治、幽門螺桿菌疫苗、抗Hp抗體牛奶等等新療法，這些新方法為幽門螺桿菌的根除帶來新的希望。

[1] 童婷婷,姜 政,劉 暢,等.以雷貝拉唑?yàn)榛A(chǔ)的不同療程三聯(lián)療法治療幽門螺桿菌感染療效的Meta分析[J].重慶醫(yī)學(xué),2016,45(15):2095-2099.

[2] 劉文忠,謝 勇,等.中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會幽門螺桿菌學(xué)組/全國幽門螺桿,第四次全國幽門螺桿菌感染處理共識報(bào)告[J].中華內(nèi)科雜志,2012,51(10):358-363.

[3] 覃粟新.四種鉍劑四聯(lián)方案根除幽門螺桿菌的有效性和安全性對比研究[J].延邊醫(yī)學(xué),2015(9):207-208.

[4] 吳兆斌.黃芩苷清熱功效的藥理作用研究進(jìn)展[J].按摩與康復(fù)醫(yī)學(xué),2011,24(21):76-77.