腦小血管病發(fā)病機制的研究進展

李 霞，劉國榮，潘曉華

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010059；2.包頭市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，內(nèi)蒙古 包頭 014040）

腦小血管病（SVD）指的是顱內(nèi)微動脈、小動脈病變導致的出血或缺血性腦血管疾病。從病理學方面來看，小動脈硬化的病理改變有纖維素樣、淀粉樣、出血性、閉塞性病變。隨著現(xiàn)代醫(yī)療技術的發(fā)展，臨床上從免疫、遺傳、神經(jīng)生化等多個方面對SVD的發(fā)病機制展開了研究，但此病確切的發(fā)病機制尚未明確。本文的研究主要是對近年來關于SVD發(fā)病機制研究展開如下綜述。

1 SVD發(fā)病機制

1.1 缺血方面的機制

腦蛋白質(zhì)的血液供應主要為軟腦膜動脈的長穿支動脈，穿支動脈起源于蛛網(wǎng)膜中的血管。鄰近側腦室壁白質(zhì)區(qū)血液供應來源于腦室血管，而這些血管來源于大腦表面血管之間的吻合。腦室周圍深部白質(zhì)位于室壁的3～10 mm，其區(qū)域正好為動脈供血“分水嶺”區(qū)，一旦腦部灌注減少或者腦出血出現(xiàn)，此區(qū)域便可能出現(xiàn)缺血性的改變[1]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺血之后，神經(jīng)系統(tǒng)的葡萄糖、氧、營養(yǎng)物質(zhì)供應會減少，使神經(jīng)細胞缺乏能量，導致細胞中鈣離子水平升高，致使神經(jīng)細胞的功能受到損傷，從而經(jīng)多種機制引發(fā)SVD。

1.1.1 炎癥改變

在腦缺血導致的繼發(fā)性損害中，炎癥反應是主要機制。腦缺血后，缺血灶及其周圍會受到炎癥細胞的浸潤。有研究顯示，外周血液中的炎性因子與血管性認知障礙緊密聯(lián)系，炎性反應可導致血管性認知障礙程度增大。腦缺血、再灌注時，內(nèi)皮細胞會被激活，對白介素1β、腫瘤壞死因子-α進行釋放，使炎性因子被觸發(fā)，從而產(chǎn)生炎性代謝物。炎性代謝物進入到組織損傷區(qū)時，血管會產(chǎn)生閉塞改變，導致血流無法順利流動。但關于炎性因子與血管性認知障礙的關系，需進一步展開研究。

1.1.2 神經(jīng)細胞凋亡

腦組織產(chǎn)生缺血性改變發(fā)展到后期，遲發(fā)型的神經(jīng)元損傷會產(chǎn)生，可能引發(fā)凋亡。有研究表示，在SVD發(fā)病的過程中，凋亡可能有參與，病變白質(zhì)區(qū)的DNA少突膠質(zhì)細胞會發(fā)生破裂，其數(shù)量比白質(zhì)多出2.5倍[2]。另有研究證實，少突膠質(zhì)細胞發(fā)生缺血后，其中可能半胱天冬酶會活化，半胱天冬酶是一種半胱氨酸蛋白酶，一旦被激活，可引發(fā)級鏈反應，使其凋亡。

1.1.3 一氧化氮

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，一氧化氮是主要的傳遞樣物質(zhì)，能夠通過調(diào)節(jié)腦血流對神經(jīng)元進行保護，但腦部一氧化碳過多釋放可對周圍神經(jīng)元產(chǎn)生毒性作用，機制主要如下：一氧化碳過多可致使大量硝酸鹽生成，使核酸、蛋白質(zhì)等受到損傷，導致神經(jīng)毒性出現(xiàn)。不同階段的腦缺血均有一氧化碳增加，早期主要NOS表達增多，后期主要是iNOS表達增加。有研究顯示，神經(jīng)型NOS對缺血性神經(jīng)毒性有介導作用，iNOS對遲發(fā)性的神經(jīng)毒性有介導作用[3]。

1.1.4 興奮性的氨基酸

游離型的氨基酸也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)的一種，有興奮性、抑制性之分，共同對中樞神經(jīng)的生理活動進行維持。但腦部受到缺血性損傷之后，突觸間隙中會有大量的興奮性氨基酸堆積，突觸后神經(jīng)元會發(fā)生去極化改變，內(nèi)部有大量鈣離子流入，細胞中會產(chǎn)生鈣離子依賴性改變，導致核酸發(fā)生分解、破壞，引發(fā)細胞凋亡，從而使細胞發(fā)生損傷，且此損傷不可逆。

1.1.5 氧自由基

腦組織發(fā)生缺血后，急性期時自由基會大量產(chǎn)生，通過攻擊生物膜損害腦組織，使細胞膜通透性增大，導致神經(jīng)元中細胞毒性物質(zhì)、興奮遞質(zhì)釋放增多，并使神經(jīng)元中的生物酶活性下降，導致細胞質(zhì)中有大量溶媒進入，引發(fā)神經(jīng)元自溶。

1.1.6 乙酰膽堿

在記憶痕跡形成的過程中，乙酰膽堿是必不可少的神經(jīng)遞質(zhì)。同時，記憶突觸是膽堿能的突觸，因此乙酰膽堿還是長期記憶存在的一個生理性基礎。可見，對于SVD患者而言，其記憶功能障礙與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的乙酰膽堿息息相關。有研究者對此展開了多項試驗證實：皮質(zhì)、海馬、大細胞基底核的細胞受到損傷后，膽堿能進行傳遞的通路會隨之受損，致使膽堿能發(fā)生缺陷，從而導致記憶出現(xiàn)障礙。

1.2 遺傳學方面的機制

關于SVD發(fā)病機制遺傳學的研究，主要從影像學對腦白質(zhì)疏松的檢查入手，早期對白人雙生子展開研究，發(fā)現(xiàn)單卵雙生子的腦實質(zhì)、腦白質(zhì)疏松體積一致性與雙卵的雙生子對比顯著較高。有研究者對高血壓，傳統(tǒng)卒中危險因素中的遺傳因素實施了校正，發(fā)現(xiàn)SVD有其他相關腦白質(zhì)疏松的遺傳因素存在。近期，有研究者實施全基因連鎖分析，對腦白質(zhì)損害的可能原因展開了檢測，發(fā)現(xiàn)可對腦白質(zhì)疏松體積大小造成影響的基因定位主要在4號染色體上[4]。但各個研究對腦白質(zhì)疏松相關基因進行尋找時，主要從危險因素的基因候選關聯(lián)性方面入手，研究結果各有不同。

1.3 BBB破壞

在機體對固有的免疫進行參與時，BBB是主要的內(nèi)部屏障，其組成主要是腦實質(zhì)與血循環(huán)之間的軟腦膜、脈絡叢腦毛細血壁外膠質(zhì)膜、脈絡叢腦毛細血管壁，可對血液循環(huán)中病原生物進入腦室、腦組織進行阻止。1998年，有研究者以免疫組織化學染色的方法實施研究，表明在腦白質(zhì)缺血性病變患者中，其穿支動脈及周圍有血漿蛋白存在，提示，BBB遭到破壞之后，穿支動脈中有蛋白質(zhì)滲入進入到腦脊液中[5]。另有研究顯示，對于腦白質(zhì)發(fā)生缺血損害的患者而言，其腦脊液中有較多的白蛋白存在，提示BBB受損后，肝臟生成的白蛋白會深入到腦脊液中，因此將腦脊液中白蛋白的水平當作BBB受損的標記之一。另外，有研究顯示，SVD患者的腦脊液、血漿中可見高水平的白蛋白，表面有白蛋白滲漏存在，進一步提示在腦白質(zhì)損傷中BBB破壞可能發(fā)生作用。同時，相關影像學研究顯示，將對比劑經(jīng)患者靜脈處注入，其SVD患者穿支動脈、腦組織中可見大量對比劑滲入。但這些研究均只能表面SVD患者中有BBB破壞存在，而關于BBB破壞啟動SVD還無法得到證明。

1.4 中醫(yī)學方面的機制

在中醫(yī)學理論中，雖然SVD的病位是腦部，但此病與心、脾、腎等有緊密聯(lián)系，本虛標實，其中最為突出的表現(xiàn)是血瘀、痰濁。關于這一點，《靈樞經(jīng)·海論》指出，腦是髓的海，若髓海不足，則可引發(fā)脛酸眩冒、懈怠安臥。另外，《類證治裁·健忘論治》指出，存在善忘的患者，大多有精血虧損、腎水不升、思慮過度、上虛下盛、心火不降、稟賦不足、心志虛擾等存在。

要注意的是，SVD的發(fā)生并不是單因素的導致的結果，上述各機制可能會相互協(xié)調(diào)產(chǎn)生作用，共同致使SVD發(fā)生。有研究發(fā)現(xiàn)，腎功能不全的患者有一氧化氮代謝異常存在，且炎癥因子的水平上升，促凝因子水平也隨之升高，對內(nèi)皮細胞功能造成損害，并使血液發(fā)生高凝，這些原因均可能導致腦血管發(fā)生病變，并對BBB造成破壞，引發(fā)腦白質(zhì)損傷。這進一步提示，SVD的發(fā)病機制極為復雜，有多個因子參與到其中。

2 結 語

在血管性認知障礙中，SVD屬于主要亞型之一，對其發(fā)病機制展開研究，對早期預防、診治意義重大。雖近年來關于SVD發(fā)病機制的研究不斷開展，但仍有較多爭議存在，臨床上仍需進一步從多個角度對此病的發(fā)生機制展開研究，并在臨床實踐中應用相關研究成果，以為SVD有效性防治方案的制定提供可靠性依據(jù)。

[1] 張慶玲,王 荔.腦小血管病的研究進展[J].中西醫(yī)結合心腦血管病雜志,2015,(6):785-787.

[2] 謝克航,連新福.腦小血管病的生物學標記物[J].國際腦血管病雜志,2015,(9):710-714.

[3] 張瓊予,董曉宇,佡劍非,等.三種常見腦小血管病相關因素分析[J].醫(yī)學臨床研究,2017,34(3):435-438.

[4] 石文磊,韓紅梅,王國強,等.腦小血管病的遺傳學研究進展[J].中華神經(jīng)醫(yī)學雜志,2017,16(2):204-208.

[5] 李育英,梁炳松.腦小血管病與認知功能障礙研究進展[J].中國醫(yī)藥科學,2016,6(19):61-63.