唑來(lái)膦酸鈉注射液致低鈣、低鉀血癥1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

解瑞玲，張伊偉

（黃河中心醫(yī)院呼吸科，河南 鄭州 450004）

1 病例介紹

患者女，58歲，因“雙側(cè)胸痛20余天”于2017年5月15日入院。患者主要表現(xiàn)雙側(cè)胸痛，呈持續(xù)性鈍痛，可耐受，翻身、活動(dòng)后胸背疼痛陣發(fā)性加重，休息后可減輕。與呼吸無(wú)明顯關(guān)系，無(wú)發(fā)熱、盜汗、無(wú)胸悶、咳嗽，無(wú)心慌及放射痛。查體：生命體征平穩(wěn)，無(wú)明顯胸廓擠壓痛。心肺聽(tīng)診無(wú)異常，神經(jīng)系統(tǒng)檢查無(wú)異常。有高血壓病史10余年，長(zhǎng)期口服“硝苯地平緩釋片、阿托伐他汀鈣片”，入院測(cè)血壓132/80 mmHg。入科實(shí)驗(yàn)室查：血常規(guī)、肝、腎功能、心肌酶、腦鈉肽能正常；電解質(zhì)示：血鈣2.35 mmol/L，血鉀3.91 mmol/L，血鈉、血磷正常。心電圖：正常心電圖，心率66次/分。腦部MRI示：丘腦腔隙性腦梗死灶，雙側(cè)側(cè)腦室旁白質(zhì)脫髓鞘。查胸部SCT示：心肺隔未見(jiàn)異常；雙側(cè)肋骨多發(fā)多處骨折。三維重建示：左側(cè)第2、3、6肋骨右側(cè)第2、6肋骨骨折。骨密度提示：重度骨質(zhì)疏松。骨密度測(cè)定：BMD=39.2 mg，Ca-HA/ml較同齡組同性別對(duì)比值BMD=101.3 mg，Ca-HA/ml為低。結(jié)合相關(guān)輔助檢查排除其他疾病引起的肋骨骨折，診斷重度骨質(zhì)松癥并多根肋骨多發(fā)骨折。5月17日給予唑來(lái)膦酸鈉注射液5mg靜脈滴注＞15分鐘，同時(shí)加用碳酸鈣片（鈣爾奇）1片，每日2次，口服。 5月21日凌晨7點(diǎn)30出現(xiàn)頭痛、雙上肢肌肉痙攣、疼痛、雙手抽搐，隨后出現(xiàn)口周麻木，雙下肢肌肉痙攣疼痛，伴表情痛苦、煩躁、全身無(wú)力。測(cè)血壓150/90 mmHg，急查心電圖示：竇性心律，心率92次/分。急查腎功、電解質(zhì)示：心肌酶、尿氮、肌酐正常，血鈣1.51 mmol/L，血鉀2.77 mmol/L，血鈉、血磷正常。隨即給予10%葡萄糖注射液100 ml+10%葡萄糖酸鈣注射液20 ml、5%葡萄糖注射液500 ml+氯化鉀注射液15 ml靜滴對(duì)癥治療，兩小時(shí)后癥狀好轉(zhuǎn)，繼續(xù)氯化鉀口服液40 ml當(dāng)天分次口服。后繼續(xù)前述補(bǔ)鈣劑量，每日1次，口服補(bǔ)鉀10 ml，每日4次，同時(shí)碳酸鈣片1片，每日2次，至5月24日癥狀完全緩解，復(fù)電解質(zhì)示：血鈣2.01 mmol/L，血鉀3.50 mmol/L，停補(bǔ)鈣、補(bǔ)鉀治療出院，囑患院外長(zhǎng)期口服碳酸鈣片。

2 討 論

骨質(zhì)疏松癥是老年患者的常見(jiàn)疾病，患者骨強(qiáng)度下降，發(fā)生骨痛、畸形，骨折風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。目前，治療骨質(zhì)疏松癥藥物中最有效的為雙磷酸鹽類藥物，其中唑來(lái)膦酸鈉是第三代雙磷酸鹽類藥物，作為抗骨質(zhì)疏松癥的一線用藥，其在抗骨質(zhì)疏松及治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移中有廣泛應(yīng)用，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)率，改善預(yù)后。已明確唑來(lái)膦酸鈉是有效的破骨細(xì)胞骨再吸收抑制劑，主要作用于骨轉(zhuǎn)換活躍的部位，通過(guò)抑制甲羥戊酸

代謝的關(guān)鍵酶，抑制破骨細(xì)胞對(duì)骨的破壞溶解，同時(shí)被破骨細(xì)胞攝取，抑制破骨細(xì)胞的活性

并誘導(dǎo)破骨細(xì)胞凋亡，重新激活被抑制的成骨細(xì)胞，產(chǎn)生正向骨平衡，改善骨的微結(jié)構(gòu)，提高骨密度，增加骨量，增強(qiáng)骨強(qiáng)度，從而減少骨折的發(fā)生率。

雙膦酸鹽藥物抗骨質(zhì)疏松癥療效得到肯定的同時(shí)，其在廣泛臨床使用中也出現(xiàn)的一系列不良反應(yīng)。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，雙膦酸鹽類藥物的不良反應(yīng)主要為類流感、骨骼、肌肉疼痛、關(guān)節(jié)疼痛、消化道不適等，持續(xù)時(shí)間短，呈自限性，可自愈，危險(xiǎn)性較低。此國(guó)內(nèi)外有報(bào)道表明，唑來(lái)膦酸鈉還可能出現(xiàn)急性腎功能損傷、低鈣血癥，罕見(jiàn)眼炎[1-2]等不良反應(yīng)。對(duì)同時(shí)出現(xiàn)低鉀、低鈣血癥同時(shí)出現(xiàn)的報(bào)道少見(jiàn)。

有研究認(rèn)為唑來(lái)膦酸鈉可顯著抑制破骨細(xì)胞活性及骨吸收，造成短期內(nèi)血鈣水平迅速降低，導(dǎo)致肌肉疼痛[3]。低鈣血癥的原因可能是唑來(lái)膦酸鈉抑制了破骨細(xì)胞重吸收及對(duì)破骨細(xì)胞的主要酶進(jìn)行抑制，同時(shí)抑制了甲狀旁腺激素刺激破骨細(xì)胞溶解骨質(zhì)作用，甲狀旁腺激素明顯增加并呈劑量依賴性，這一作用的結(jié)果就是在短時(shí)間內(nèi)血清鈣水平降低，血清磷減少。也有研究表明應(yīng)用唑來(lái)膦酸鈉前，如果患者的骨鈣素和血清素水平低，用藥后則會(huì)增加患者發(fā)生頭痛、肌肉痛、發(fā)熱和關(guān)節(jié)痛的發(fā)生率[4]。靜脈注射效能更強(qiáng)的唑來(lái)膦酸鈉與其它口服雙膦酸鹽類藥物相比，可能更頻繁地引發(fā)有癥狀的低鈣血癥，通常在雙膦酸鹽注射后的幾天內(nèi)發(fā)生。嚴(yán)重低鈣血癥在既往有甲狀旁腺功能低下的患者中也常發(fā)生[5]，應(yīng)引起注意。該患者接受唑來(lái)膦酸鈉藥物治療骨質(zhì)疏松后出現(xiàn)低鈣血癥的同時(shí)出現(xiàn)低鉀血癥，可能與雙膦酸鹽產(chǎn)生有毒性的三膦酸腺苷的類似物或抑制甲戊二羥酸，影響法尼焦磷酸代謝途徑從而損傷腎小管細(xì)胞及足突狀細(xì)胞，影響腎臟小管細(xì)胞對(duì)鉀重吸收有關(guān)[6]。

大多數(shù)情況下雙膦酸鹽類藥物的不良反應(yīng)無(wú)需特殊處理在24～48小時(shí)內(nèi)自動(dòng)消退。藥品說(shuō)明書(shū)中強(qiáng)調(diào)了唑來(lái)膦酸鈉的毒副反應(yīng)為輕度和一過(guò)性的，本例患者在應(yīng)用唑來(lái)膦酸第4天出現(xiàn)明顯四肢肌肉痙攣、抽搐、疼痛、關(guān)節(jié)痛和頭痛等不良反應(yīng)。低鈣、低鉀引起的臨床癥狀明顯。該患者雖經(jīng)補(bǔ)鈣、補(bǔ)鉀得以糾正，但臨床工作中對(duì)于有基礎(chǔ)心臟病、甲狀腺功能低下及進(jìn)食少或進(jìn)食差的老年骨質(zhì)疏松患者應(yīng)予以高度關(guān)注。

對(duì)于唑來(lái)膦酸鈉引起的低鈣、低鉀血癥臨床給藥前早期預(yù)防十分重要，應(yīng)評(píng)估心、腎、甲狀腺功能，常規(guī)檢測(cè)患者血清中電解質(zhì)鈣、鉀濃度。雙膦酸鹽誘發(fā)的低鈣血癥和繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)可通過(guò)在給予雙膦酸鹽的前補(bǔ)充適量的維生素D和鈣補(bǔ)充劑來(lái)避免或者減弱不良反應(yīng)的發(fā)生率[7]；若患者存在低鉀血癥，應(yīng)在糾正低鉀后再應(yīng)用。同時(shí)在使用本品時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者血清鈣、鉀離子的濃度，如出現(xiàn)血清中鈣、鉀含量過(guò)低時(shí)，應(yīng)及時(shí)給予補(bǔ)鈣、補(bǔ)鉀治療，以減少低鈣血癥、低鉀血癥的發(fā)生。

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