前列地爾在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病治療中的應(yīng)用

馬瀟泓，容耀聰，赫明萍

復(fù)旦大學(xué)附屬華東醫(yī)院心血管內(nèi)科，上海200040

前列地爾別名前列腺素E1，是自身分泌的一種生物活性物質(zhì)，幾乎存在于所有重要的組織和細(xì)胞中。前列地爾不僅可以通過舒張血管平滑肌、抑制血小板聚集和促進(jìn)紅細(xì)胞變形來改善微循環(huán)，還可以通過穩(wěn)定細(xì)胞膜、溶酶體膜及抑制炎癥反應(yīng)等來保護(hù)細(xì)胞，尤其對心、腦、腎等全身多器官組織均有明顯的保護(hù)作用。冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary heart disease,CHD）是一種常見的心血管疾病，主要由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起管腔狹窄或者閉塞，造成心肌缺血、缺氧或壞死等癥狀。早期實(shí)現(xiàn)血流再灌注對CHD的治療及預(yù)后極為重要。本文就目前前列地爾的藥理作用及其在CHD治療中的應(yīng)用做一簡要綜述。

1 前列地爾的藥理作用

前列地爾是天然前列腺素家族中的一員，化學(xué)本質(zhì)是一種二十碳不飽和脂肪酸，由細(xì)胞膜磷脂經(jīng)水解、環(huán)氧化，異構(gòu)酶異化合成[1]。藥物起效快，排泄也快，進(jìn)入人體達(dá)到最大血藥濃度僅需5 min，恢復(fù)到正常血藥濃度也僅需停藥5 min[2]。前列地爾主要在肺組織中代謝[3]，經(jīng)腎（88%）和大腸（12%）排泄出體外[4]。

1.1 改善微循環(huán)

1.1.1 擴(kuò)張血管 前列地爾對抑制血管收縮和促進(jìn)血管擴(kuò)張有著良好作用，能夠通過激活血小板內(nèi)腺苷酸環(huán)化酶，增加環(huán)磷酸腺苷（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）的含量，拮抗縮血管因子如內(nèi)皮素等引起的縮血管效應(yīng)[5]。此外，可以通過降低平滑肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度直接舒張血管平滑肌細(xì)胞，同時(shí)抑制神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素，引起強(qiáng)烈的擴(kuò)血管效應(yīng)[6]。前列地爾也能在一定程度上降低體內(nèi)纖維蛋白原的水平，防止血管內(nèi)原位血栓形成[7]，在降低血黏度的同時(shí)，改善血流動(dòng)力學(xué)，減低血栓烷A2等引起的血小板聚集作用[8]。

1.1.2 促進(jìn)紅細(xì)胞變形 在一些病理狀態(tài)下，毛細(xì)血管發(fā)生痙攣，使得紅細(xì)胞失去變形能力，阻滯在血管中，引起器官的淤血。前列地爾可以促進(jìn)紅細(xì)胞表面鈉離子通道的開放，鈉離子流出細(xì)胞的同時(shí)會(huì)帶走水分子，減小紅細(xì)胞體積，使紅細(xì)胞變形，順利通過毛細(xì)血管[9]，從而改善微循環(huán)。1.2細(xì)胞保護(hù) 前列地爾能夠抑制中性粒細(xì)胞的活化和遷徙，減少氧自由基產(chǎn)生[10]，提高超氧化物歧化酶和過氧化氫酶活性，降低丙二醛水平，增加體內(nèi)還原性谷胱甘肽含量，起到抗脂質(zhì)過氧化的作用，防止組織細(xì)胞發(fā)生缺血——再灌注損傷[11]。前列地爾通過增加細(xì)胞內(nèi)cAMP含量，一方面可以抑制巨噬細(xì)胞釋放腫瘤壞死因子-[12]，抑制T淋巴細(xì)胞釋放白細(xì)胞介素-2和白細(xì)胞介素-10等炎性細(xì)胞因子[13]，在一定程度上抑制全身炎癥反應(yīng)綜合征的發(fā)生，減輕組織器官損傷；另一方面可以抑制磷酸脂酶A2的活性，從而穩(wěn)定質(zhì)膜，防止細(xì)胞壞死[14]。

2 前列地爾與CHD

CHD是心血管疾病中最為常見的一種疾病，80%的心血管死亡都與其相關(guān)。就CHD患者而言，早期實(shí)現(xiàn)痙攣或栓塞血管的血流再灌注對其治療及預(yù)后有著重要意義。目前CHD的治療方法可以分為藥物治療、冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)（percutaneous coronary intervention,PCI）和冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)3種。然而老年患者多合并心衰、腎功能不全、腦血管疾病、慢性氣道疾病或外周血管疾病等各種基礎(chǔ)疾病[15]，對手術(shù)的耐受性差，因此大部分老年患者更愿意選擇藥物治療，由于前列地爾能夠改善心肌損傷，不失為CHD患者藥物治療中一個(gè)較優(yōu)的選擇[16]。

前列地爾可以保持內(nèi)膜的完整性，抑制平滑肌細(xì)胞增殖，減少膠原、氨基葡萄糖、膽固醇和羊毛甾醇的合成，對抗脂質(zhì)沉積及斑塊形成[17]。由于前列地爾脂質(zhì)體不容易沉積在正常光滑的血管壁上，因此當(dāng)血管壁出現(xiàn)炎性病變、硬化或痙攣等改變時(shí)，前列地爾脂質(zhì)體會(huì)在這些病變部位沉積，從而更有針對性地?cái)U(kuò)張病變血管，防止竊血現(xiàn)象發(fā)生[18]。同時(shí)前列地爾也可以通過抑制血小板聚集，減輕血栓形成，擴(kuò)張血管改善微循環(huán)，擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈增加心肌灌注。另外能夠通過減少氧自由基和炎性細(xì)胞因子生成，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞，減輕CHD后缺血——再灌注損傷，改善急性心肌梗死溶栓治療以及 PCI治療后“無復(fù)流”的情況[19]。

2.1 前列地爾與心絞痛 國內(nèi)一項(xiàng)涉及104例CHD心絞痛患者的臨床研究發(fā)現(xiàn)，前列地爾聯(lián)合常規(guī)治療組發(fā)生心絞痛的次數(shù)和室性早搏的次數(shù)少于常規(guī)治療組（＜0.01）[20]。另一項(xiàng)135例的老年CHD心絞痛患者研究顯示，前列地爾組和硝酸甘油組緩解心絞痛的總有效率（88% 87%）不相上下，心電圖、射血分?jǐn)?shù)、左室周徑纖維縮短率和每搏輸出量的改善相當(dāng)，而前列地爾組血液高黏性高凝狀態(tài)改善率優(yōu)于硝酸甘油組（85% 27%，＜0.001）[21]。

2.2 前列地爾與心肌梗死 我國每年發(fā)生ST段抬高心肌梗死（ST-segment elevation myocardialinfarction，STEMI）約60萬例，早期介入治療或溶栓可有效降低死亡率[22]。無論是在 PCI治療前或在治療后應(yīng)用前列地爾，都能使患者獲益。CHD合并糖尿病行PCI治療的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，PCI術(shù)前使用前列地爾可以明顯預(yù)防造影劑腎病的發(fā)生，前列地爾組患者的尿素氮、胱抑素 c和血肌酐低于對照組，而腎小球?yàn)V過率高于對照組[23]。研究顯示經(jīng)PCI治療后，前列地爾組CHD患者心肌灌注呈色分級3級的發(fā)生率和校正的心肌梗死溶栓幀數(shù)低于對照組[24]，急性心肌梗死后出現(xiàn)的不良事件發(fā)生率少于對照組 (31.67% 51.33%，＜0.05)，提示PCI術(shù)后使用前列地爾可以改善STEMI患者再灌注損傷后的心肌微循環(huán)[25-26]及CHD患者心肌梗死后的心功能[27]。2.3前列地爾與心力衰竭 CHD心肌缺血最終可進(jìn)展為心力衰竭，積極改善心肌的血供情況能有效防止心力衰竭發(fā)生。前列地爾一方面通過擴(kuò)張全身動(dòng)、靜脈，降低外周血管阻力，減輕心臟后負(fù)荷，提高心輸出量；另一方面通過擴(kuò)張腎動(dòng)脈，增加腎血流量，達(dá)到排鈉利尿，減輕水鈉潴留，從而改善心功能。在心力衰竭大鼠模型的研究中發(fā)現(xiàn)前列地爾可以通過抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的表達(dá)及活性，減輕心肌纖維化，改善心肌超微結(jié)構(gòu)，從而改善心力衰竭預(yù)后[28]。在臨床研究中，前列地爾聯(lián)合常規(guī)治療組患者心功能指標(biāo)、左心房內(nèi)徑、左心室射血分?jǐn)?shù)和左心房舒張末期內(nèi)徑等指標(biāo)的改善優(yōu)于常規(guī)治療組[29]。同時(shí)前列地爾也能明顯改善心力衰竭患者的內(nèi)皮細(xì)胞功能。使用前列地爾后，患者血漿內(nèi)皮素水平降低，一氧化氮水平升高[30]。然而對于急性重度心功能不全患者并不推薦使用前列地爾，因其可能影響外周器官灌注。

2.4 前列地爾與慢性肝腎功能不全 前列地爾主要經(jīng)肺代謝，是安全性較好的一個(gè)藥物，慢性肝腎功能不全患者的用藥一般不需要調(diào)整。一項(xiàng)涉及90例慢性心衰合并腎功能不全患者的研究發(fā)現(xiàn)，前列地爾聯(lián)合小劑量多巴胺組經(jīng)治療后患者心腎功能明顯改善，左心室舒張末期內(nèi)徑低于地高辛組 [(53.08±7.03)mm (56.03±3.83)mm]，左心室射血分?jǐn)?shù)[(38.10±2.48)% (34.56±2.36)%]和尿素氮 [(5.58±3.17)mmol/L (7.09±3.08)mmol/L]均高于地高辛組[31]。在前列地爾聯(lián)合貝那普利治療老年高血壓腎損害患者的研究中發(fā)現(xiàn)，前列地爾對患者的血壓及腎功能均有改善作用，治療后前列地爾組血清肌酐清除率高于對照組[(75.33±4.12)mL/min

(72.80±5.09)mL/min][32]。另一項(xiàng)納入了57例老年肝功能損害患者的臨床研究顯示，在保肝治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合10 g前列地爾治療后，患者的血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和血清門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶較對照組下降[33]，可見常規(guī)劑量的前列地爾還能改善肝功能。

3 前列地爾的不良反應(yīng)

目前，前列地爾尚未見嚴(yán)重的不良反應(yīng)報(bào)道。最常見的不良反應(yīng)主要是心血管系統(tǒng)損害包括靜脈炎、心悸、胸痛和血壓下降等，其中又以靜脈炎與靜脈痛最為常見，考慮主要與藥物對外周靜脈的理化刺激和靜脈滴速過快等因素有關(guān)。另外使用前列地爾后也可能出現(xiàn)皮疹、瘙癢、頭暈、頭痛、腹瀉及嘔吐等不良反應(yīng)，可予吸氧或濕敷硫酸鎂等對癥治療。一般停用前列地爾后上述不良反應(yīng)均能得到有效緩解，也未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)對原發(fā)疾病的影響[34-35]。

4 小結(jié)

綜上所述，前列地爾具有舒張血管平滑肌、抑制血小板聚集和促進(jìn)紅細(xì)胞變形等改善微循環(huán)的作用，同時(shí)也有穩(wěn)定細(xì)胞膜、溶酶體膜和抑制炎癥等保護(hù)細(xì)胞的作用。在CHD相關(guān)的諸多研究中顯示，前列地爾可以較好地改善冠脈血流與患者預(yù)后，是CHD藥物治療中的一種有效選擇。在長期臨床實(shí)踐中發(fā)現(xiàn)，對于那些不能進(jìn)行 PCI和冠狀動(dòng)脈搭橋手術(shù)的老年患者，聯(lián)合使用前列地爾，對于患者的癥狀、血液流變學(xué)、心電圖ST段變化和心超左心室功能變化等方面均有所改善，且無明顯不良反應(yīng)。隨著前列地爾相關(guān)研究的不斷推進(jìn)，未來可以期待前列地爾在CHD臨床應(yīng)用中發(fā)揮更大的作用。

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