老年內(nèi)分泌代謝性疾病的診療策略

梅芳蕓，曲伸

同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院內(nèi)分泌及代謝病科；國家標(biāo)準(zhǔn)化代謝性疾病管理中心，上海200072

隨著人均壽命的增加和人口老齡化，與衰老相關(guān)的疾病發(fā)病率越來越高。正常衰老過程中內(nèi)分泌系統(tǒng)伴隨著一系列生理性改變，老年人（≥60歲）由于機(jī)體的調(diào)節(jié)和適應(yīng)能力下降，發(fā)生內(nèi)分泌代謝性疾病的幾率也越來越高。本文旨在探討老年代謝性疾病和內(nèi)分泌疾病的臨床特點(diǎn)和診療策略，對于提高老年人生活質(zhì)量、延長壽命和減少死亡率具有切實(shí)的臨床意義。

1 老年代謝性疾病的診療策略

1.1 老年糖尿病 老年糖尿病是指年齡在60歲及以上的糖尿病患者，包括60歲以前和60歲以后確診的糖尿病患者[1]。老年人糖尿病患病率高、并發(fā)癥多、控制率差、死亡率高，但病程相對進(jìn)展較慢[2-3]。從發(fā)病機(jī)制來看，胰島功能衰竭和胰島素抵抗共存[4]。

老年糖尿病的診療講究輕、慢聯(lián)合，用藥循序漸進(jìn)，小劑量起始，中等量維持，多靶點(diǎn)并舉，避免大劑量單一治療。治療目標(biāo)是保持血糖平穩(wěn)，避免發(fā)生低血糖或損傷其他器官功能。并發(fā)癥的處理要有主次，不能面面俱到，但要提前預(yù)判，盡量選用對器官功能影響小的藥物，部分藥物根據(jù)常規(guī)劑量減半使用。值得注意的是，部分老年人對自己的病情過于重視，飲食控制過于嚴(yán)格，運(yùn)動過度，雖然血糖控制得較好，但往往會造成營養(yǎng)不均衡和運(yùn)動損傷，需加以提醒。同時一部分老年人對并發(fā)癥過于恐懼，期望藥物能達(dá)到預(yù)防和治療的雙重效果，大量服用多種藥物和保健品，從而加重肝腎負(fù)擔(dān)。此外，老年人的胰島功能衰退明顯，必要時需盡早啟動胰島素治療。治療過程中要進(jìn)行科普教育防止血糖波動，注意測定多點(diǎn)血糖，而非單純的空腹血糖。糖尿病并發(fā)癥無法避免，但老年人往往反應(yīng)較為遲鈍，如長期低血糖會造成老年人記憶力下降和行為異常，易被誤認(rèn)為是增齡或腦萎縮等情況。而對于糖尿病視網(wǎng)膜病變和大血管病變，如視物模糊和無痛性心梗等，更應(yīng)提高警惕，建議定期體檢觀測血糖以避免意外事件的發(fā)生。老年糖尿病患者慢性病較多，應(yīng)采用綜合治療，有所側(cè)重的同時也要點(diǎn)面兼顧，包括控制血壓、血脂和尿酸，防止動脈硬化等[5]。

1.2 老年脂肪肝 老年脂肪肝是增齡的必然趨勢，但發(fā)展緩慢[6]。發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，生理與病理原因并存。國內(nèi)有報(bào)道稱肥胖、高三酰甘油血癥和2型糖尿病是老年脂肪肝的主要病因[7]。輕度脂肪肝危害不大，而重度脂肪肝會誘發(fā)其他器官組織的損害，增加心血管危害和糖脂代謝異常。脂肪肝的發(fā)生與多種因素相關(guān)，如脂代謝異常、胰島素抵抗及營養(yǎng)不良等[8]。健康的飲食、適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動和快樂的心態(tài)能夠預(yù)防脂肪肝發(fā)生，但也應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到隨著年齡的增長和激素水平的下降，輕度的肝臟脂肪沉積也很難避免。此時不必過度緊張，靠辟谷或暴走等方式來消除脂肪肝往往得不償失。在脂肪肝的處理上，不要盲目迷信藥物，尤其是保健品。目前還沒有特效的逆轉(zhuǎn)脂肪肝藥物，但臨床上的降脂、改善胰島素抵抗、減輕肝臟炎癥和抗氧化治療等都可以減輕脂肪肝，防止其進(jìn)一步發(fā)展，但需在醫(yī)師指導(dǎo)下選用。

對于單純性脂肪肝或肝脂肪浸潤不伴嚴(yán)重代謝紊亂和相關(guān)肝臟損害的患者，推薦以改變生活方式為主（如控制飲食、適當(dāng)運(yùn)動、減輕體重和腰圍等），必要時可選用保肝抗炎藥物防治肝臟炎癥和纖維化。而對于嚴(yán)重的肝脂肪沉積或內(nèi)臟性肥胖患者，則需要積極的治療和監(jiān)測肝酶及肝臟影像學(xué)變化，篩查糖代謝異常和其他代謝紊亂，及時調(diào)整藥物治療方案，避免更嚴(yán)重的后果[9]。為更好地控制脂肪肝進(jìn)展，推薦老年脂肪肝患者每半年測量體重、腰圍、血壓、肝功能、血脂和血糖，每年行常規(guī)的肝臟、膽囊、胰腺和脾臟的上腹部超聲檢查[10-11]。

1.3 肥胖 肥胖已成為一個社會問題，給老年人帶來了很多不良后果，老年人代謝綜合征的發(fā)病率隨著年齡增加而升高。對于肥胖的認(rèn)識，不能單純以體重來判斷肥胖的輕重和危害，而要全面評估其代謝狀況來加以干預(yù)，在減重的同時糾正各種代謝紊亂。超重和肥胖在老年人群中各有利弊，維持正常的體重（尤其是對于向心性肥胖）是防止代謝紊亂的主要措施[12]。不能盲目相信“有錢難買老來瘦”的古話，過度減重后患無窮。有研究發(fā)現(xiàn)，60歲以上人群體重適當(dāng)增加或超重會對機(jī)體起到一定的保護(hù)作用，輕微超重患者的體質(zhì)指數(shù)增加可能會減少死亡率[13]。對于伴有代謝異常的體重增加要積極進(jìn)行干預(yù)，因此臨床上需更加關(guān)注以內(nèi)臟性肥胖為主而體質(zhì)指數(shù)正常的代謝性肥胖[14]。對于代謝正常的體質(zhì)指數(shù)超標(biāo)患者即代謝正常性肥胖，目前的處理仍存在爭議[15]。

1.4 骨質(zhì)疏松 很多臨床問題都和骨質(zhì)疏松有關(guān)，如反復(fù)發(fā)作的尿路感染、消瘦、頭暈、情緒不穩(wěn)定和手足麻木等。骨質(zhì)疏松癥可以分為原發(fā)性和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松兩大類，老年骨質(zhì)疏松大多數(shù)屬于前者，包括絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松和與年齡相關(guān)的骨質(zhì)疏松。骨成熟后無論男女，骨量都會隨著年齡的增加而減少，尤其是女性在絕經(jīng)后的最初5年里，骨量大幅度下降容易引起前臂、髖部和椎體骨折[16]。此外，服用糖皮質(zhì)激素、肝素、異煙肼等藥物也會造成骨損害。

預(yù)防骨質(zhì)疏松是防止老年人意外的重要環(huán)節(jié)，補(bǔ)鈣、增加日照和補(bǔ)充維生素D等有利于減少骨質(zhì)疏松發(fā)生[17]；飲食中攝入蔬菜、水果和早餐谷物對于改善老年人（尤其是老年男性）骨質(zhì)疏松可能有較好效果[18]。老年人群只有早期發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)疏松并進(jìn)行干預(yù)，才能取得良好的效果。絕經(jīng)后女性骨質(zhì)疏松的發(fā)生會繼發(fā)很多心腦血管問題和代謝問題[19]。早期雌激素替代治療在預(yù)防骨質(zhì)疏松、心血管疾病及改善生活質(zhì)量方面都具有積極的作用[20-21]。

2 老年內(nèi)分泌疾病的診療策略

2.1 甲狀腺功能異常 年齡是影響甲狀腺軸活性的重要因素，目前的共識認(rèn)為血清促甲狀腺激素（thyroid stimulatinghormone,TSH）總體上隨著年齡的增加而增加[22]。缺乏鍛煉、營養(yǎng)物質(zhì)攝入過少、糖皮質(zhì)激素、創(chuàng)傷性疾病和抑郁等因素都會抑制老年人TSH分泌，從而弱化年齡的升TSH作用[23-25]。此外，慢性疲勞、肥胖、2型糖尿病、服用某些藥物或自身免疫性疾病也能促進(jìn)老年人 TSH分泌，從而加強(qiáng)年齡的升TSH效應(yīng)[26-27]。隨著年齡的增長，女性 TSH濃度升高、甲狀腺相關(guān)抗體增加，且經(jīng)促甲狀腺激素釋放激素刺激后TSH釋放較男性多[27-28]。有研究表明老年男性和女性的血清三碘甲狀腺原氨酸（triiodothyronine,T3）濃度隨著年齡增加而下降，這可能會引起老年人認(rèn)知功能下降或精神抑郁[29-30]。當(dāng)伴發(fā)器官衰竭、營養(yǎng)不良、系統(tǒng)性炎癥或消耗性疾病時老年患者血清T3水平降低。

老年甲亢患者在臨床上多屬于淡漠型甲亢，表現(xiàn)為厭食、體重減輕、冷漠、疲勞、抑郁和便秘等，有時以心臟相關(guān)癥狀或其他代謝異常就診，故易造成漏診或誤診，從而導(dǎo)致治療不及時。老年甲亢患者易出現(xiàn)心衰和心血管疾病，且骨折風(fēng)險(xiǎn)高[31-33]，藥物和同位素治療均可選擇。抗甲狀腺藥物治療要注意藥物的不良反應(yīng)，從小劑量開始，穩(wěn)定后使用維持量。碘-131治療對老年患者效果明顯，但大多會遺留甲減問題。除非合并壓迫等癥狀，否則老年甲亢患者較少應(yīng)用手術(shù)治療甲亢。

老年甲減在臨床也不少見，但要注意判別臨床甲減和亞臨床甲減。對于亞臨床甲減患者要根據(jù)臨床表現(xiàn)和癥狀區(qū)別對待，不建議積極干預(yù)，因?yàn)檩p微的TSH升高可能起到一定的心血管保護(hù)及延長壽命作用，推薦患者2～4個月內(nèi)重新測定甲狀腺功能[34-36]。2.2性腺功能減退和更年期表現(xiàn) 性腺軸活性受年齡影響大，隨著年齡增加促性腺激素的基礎(chǔ)分泌增加，夜間黃體生成素（luteinizinghormone,LH）和卵泡刺激素（follicle-stimulatinghormone,FSH）增加幅度減弱，產(chǎn)生更頻繁的小LH脈沖[37-39]。老年男性LH和FSH隨著年齡增加而升高，這與睪丸間質(zhì)細(xì)胞雄激素和支持細(xì)胞抑制素 B分泌減少有關(guān)[40]。老年女性由于卵巢卵泡儲備減少，F(xiàn)SH在更年期前5～6年開始升高，而 LH 的升高發(fā)生在絕經(jīng)前3～4年[41]，絕經(jīng)后2～3年FSH和LH可達(dá)最高水平，維持5～10年后開始下降，20～30年后將維持在高于生育年齡水平。此外，肥胖也是影響促性腺激素釋放的重要因素，肥胖患者LH脈沖幅度較小[42]。

隨著年齡增加，男性遲發(fā)性性腺功能減退癥和女性更年期綜合征發(fā)病率增加。老年人性腺功能減退往往表現(xiàn)為性功能下降及性激素缺乏引起的相關(guān)表現(xiàn)，且容易被忽視。而性激素減退也會導(dǎo)致相應(yīng)的代謝疾病癥狀，如男性雄激素下降就會引起脂肪存儲增多、肌肉含量減少和代謝率下降；女性雌激素缺乏則會引起一系列全身不適的更年期癥狀，但易被忽視，就診率低。適當(dāng)?shù)难a(bǔ)充性激素對男性和女性患者而言都是一個較好的選擇，新的指南更是推薦使用激素替代療法緩解中、重度絕經(jīng)癥狀[43]。

2.3 垂體、腎上腺功能減退 大量研究表明年齡對下丘腦-垂體-腎上腺軸（hypothalamic-pituitary-adrenalaxis,HPA）的影響是由肥胖、性別和壓力刺激類型共同決定的。與中青年相比，給予膽堿能受體激動劑、鹽皮質(zhì)激素受體激動劑、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（corticotropinreleasinghormone,CRH）、精氨酸加壓素或高滲溶液后，老年人促腎上腺皮質(zhì)激素(adreno-corticotropichormone,ACTH)和皮質(zhì)醇分泌更多[44]。而在老年人和青年人群體中，外科大手術(shù)、低血糖和阿片受體拮抗劑對ACTH的分泌影響沒有明顯差異[45-46]。年齡對女性HPA軸的影響較男性明顯，伊沙匹?。ㄒ环N5羥色胺受體激動劑）、CRH和納洛酮能刺激老年垂體ACTH分泌，且老年女性ACTH分泌比男性多[47]。在非應(yīng)激狀態(tài)下，基礎(chǔ)ACTH的濃度是否會隨著年齡的增加而發(fā)生改變，目前仍存在爭議。此外，腹腔脂肪能促進(jìn)皮質(zhì)醇的分泌和失活，女性腹部肥胖患者ACTH平均濃度較高[48-49]?？傮w來說，老年人HPA軸功能相比于中青年更為活躍，應(yīng)激事件后老年人24 h血漿皮質(zhì)醇水平波動較大，血皮質(zhì)醇對應(yīng)激反應(yīng)的持續(xù)時間較長，24h平均血皮質(zhì)醇水平較高，午夜血皮質(zhì)醇最低值較高，且低值時間提前，持續(xù)時間縮短[50-51]。糖尿病、炎癥、睡眠呼吸暫停癥和高血壓能增加ACTH和皮質(zhì)醇的分泌[52]。長期HPA軸功能活躍可能導(dǎo)致老年人情緒障礙、記憶力下降、骨密度降低、免疫與代謝功能異常。針對老年 HPA軸功能活躍患者，推薦對患者的性別、心情狀態(tài)、肥胖、藥物使用、并發(fā)癥以及測量時間等多個因素進(jìn)行綜合評估。由于老年人HPA軸功能變化的個體差異較大，是否需要篩查及干預(yù)老年人HPA軸功能變化目前尚缺乏循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，國內(nèi)外學(xué)術(shù)組織亦未對此達(dá)成共識。

垂體本身疾病是影響老年垂體-腎上腺功能的另一個重要因素，最常見的原因是垂體大腺瘤或垂體周圍腫瘤壓迫導(dǎo)致垂體內(nèi)分泌細(xì)胞受損。其他因素如垂體手術(shù)治療后、淋巴細(xì)胞性垂體炎以及垂體萎縮等也能影響垂體功能。需注意的是老年缺血性腦卒中后伴發(fā)垂體前葉功能減退的風(fēng)險(xiǎn)較高[53]。老年缺血性卒中患者如果出現(xiàn)不能解釋的全身不適、乏力納差、不明原因的低鈉血癥或低血糖時，應(yīng)及時進(jìn)行垂體前葉功能評估。垂體腎上腺功能減退常表現(xiàn)為糖皮質(zhì)激素缺乏的癥狀，如乏力、易倦、應(yīng)激能力差、容易生病和缺乏興趣，嚴(yán)重的患者可以出現(xiàn)納差、神萎、低血糖及低血壓，臨床上應(yīng)引起重視，注意及時評估垂體-腎上腺軸功能。

2.4 甲狀旁腺功能異常 老年甲狀旁腺功能異常分為甲狀旁腺功能亢進(jìn)和甲狀旁腺功能減退，其中甲狀旁腺功能減退多繼發(fā)于甲狀腺全切手術(shù)后，此處不贅述。甲狀旁腺功能亢進(jìn)發(fā)病率隨年齡增長而增加，以女性患病為多，乏力和骨質(zhì)疏松為其常見癥狀[54]。主要是由于甲狀旁腺激素（parathyroidhormone,PTH）分泌過多使骨質(zhì)溶解，骨鈣釋放入血，腎小管和腸道回吸收鈣的能力加強(qiáng)從而引起血鈣增高。老年人繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)主要見于慢性終末期腎臟功能不全需血液透析或腹膜透析的患者，針對此類患者應(yīng)注意檢測 PTH水平，早期給予適量鈣制劑和較大劑量骨化三醇有助于維持血鈣和PTH水平[55]。老年甲旁亢常合并高血壓和糖、脂代謝異常，合并高血壓的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，考慮與高血鈣引起血管舒張功能和腎臟功能受損有一定關(guān)系，而糖脂代謝異常的機(jī)制則考慮與甲旁亢患者本身存在的胰島素抵抗有關(guān)。

3 總結(jié)

隨著年齡增加，老年人內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)生相應(yīng)變化，主要影響內(nèi)分泌腺體的功能。除了年齡以外，還有很多其他因素如營養(yǎng)狀況、藥物和伴發(fā)病等，需要我們進(jìn)一步探索。由于老年人伴發(fā)病較多，內(nèi)分泌代謝疾病的癥狀多不典型，極易與伴發(fā)病或者老年人正常的衰老癥狀相混淆，從而造成誤診或漏診。因此推薦老年人定期體檢，檢查內(nèi)分泌代謝系統(tǒng)激素指標(biāo)，有利于早期發(fā)現(xiàn)老年代謝性疾病，從而及時干預(yù)，減少損害，延長壽命。

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