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    TP53在髓母細(xì)胞瘤分子分型中的臨床意義與相關(guān)研究進(jìn)展

    2017-03-06 20:03:36趙清爽王守森
    臨床神經(jīng)外科雜志 2017年4期
    關(guān)鍵詞:母細(xì)胞基因突變亞型

    趙清爽,王守森

    ·綜述·

    TP53在髓母細(xì)胞瘤分子分型中的臨床意義與相關(guān)研究進(jìn)展

    趙清爽,王守森

    髓母細(xì)胞瘤是兒童最常見的顱內(nèi)惡性腫瘤之一,總體預(yù)后差,其分子機(jī)制及臨床治療一直是研究焦點之一。近年來分子生物的研究取得很大進(jìn)展,目前廣泛接受的觀點是髓母細(xì)胞瘤可以被分為四種分子亞型,包括Wnt型、Shh型、第三組(Group3)和第四組(Group4)。不同亞型的分子機(jī)制不同,臨床特征及預(yù)后情況等均存在較大差異[1]。因此,2016年版WHO神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中,引入了髓母細(xì)胞瘤的分子分型[2],根據(jù)分子分型進(jìn)行臨床診治和基礎(chǔ)研究已成為熱點。TP53是一個重要的抑癌基因,位于17p13.1,其編碼蛋白P53在很多腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演重要角色。TP53與髓母細(xì)胞瘤之間的關(guān)系也已有大量的研究。由于髓母細(xì)胞瘤在分子機(jī)制和分型方面有較大進(jìn)展,髓母細(xì)胞瘤與TP53之間的關(guān)系也需要重新認(rèn)識。本文復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn),回顧髓母細(xì)胞瘤不同分子類型及其與TP53的關(guān)系,探討TP53在髓母細(xì)胞瘤中的臨床意義。

    1 髓母細(xì)胞瘤的分子分型及其主要特征

    1.1 Wnt型髓母細(xì)胞瘤 Wnt型是相對較少的亞型,約占10%左右,但預(yù)后在各個亞型中是最好的。該亞型在嬰幼兒(<4歲)中很少見,主要累及兒童,發(fā)病年齡的高峰在10~12歲,組織學(xué)上表現(xiàn)多為經(jīng)典型髓母細(xì)胞瘤。Wnt型在分子水平表現(xiàn)為Wnt通路激活,通常是由CTNNB1基因突變所致,少部分病例表現(xiàn)為其他的Wnt通路相關(guān)基因突變,如APC、AXIN1、AXIN2等[3]。所有這些突變都導(dǎo)致β-catenin在細(xì)胞核內(nèi)累積,而β-catenin與TCF-4/lef-1作用,最終通過c-myc及cyclin D1轉(zhuǎn)錄,介導(dǎo)細(xì)胞增殖和分裂[4]。因此,該類型的腫瘤通常合并MYC的高表達(dá),并且可以通過免疫組化觀測到核內(nèi)積聚的β-catenin。Wnt型髓母細(xì)胞瘤常常合并6號染色體缺失,而在第三組和第四組中很常見17號染色體異常,卻很少發(fā)生[4]。

    1.2 Shh型髓母細(xì)胞瘤 Shh型在各個年齡組的髓母細(xì)胞瘤中均可見,標(biāo)志性特征是Shh通路激活,包括PCTH1,SUFU,SMO等相關(guān)基因活化,同時合并GLI2及MYCN的擴(kuò)增[5]。Shh通路有較多抑制劑,部分已開始應(yīng)用于臨床,目前已有Shh通路抑制劑應(yīng)用于髓母細(xì)胞瘤的臨床研究報道[6]。Shh通路關(guān)鍵分子包括PTCH,SMO,Gli1,Gli2,Gli3等。PTCH是一個跨膜蛋白,與HH配體結(jié)合后,可激活Smo蛋白,Smo蛋白活化后,可與SUFU結(jié)合,并誘導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄因子表達(dá),包括激活物Gli1和Gli2,以及受體Gli3。Gli1、Gli2、Gli3進(jìn)一步可調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá),包括Gli1,Ptch1,cyclin D,myc等,從而促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化。Shh配體在浦肯野神經(jīng)元中正常表達(dá),可以促進(jìn)rhombic lip的外顆粒層的形成,因此,Shh髓母細(xì)胞瘤被認(rèn)為起源于顆粒神經(jīng)元的前體細(xì)胞。促纖維性/結(jié)節(jié)性髓母細(xì)胞瘤和MBEN與Shh型聯(lián)系較為緊密,但是大細(xì)胞/間變型髓母和經(jīng)典型髓母細(xì)胞瘤中也有Shh通路激活[7]。

    Shh型髓母通常是PTCH1突變,而SMO或者SUFU突變也有報道。所有突變都可以導(dǎo)致Shh通路過度激活。Shh與PTCH1結(jié)合,可激活SMO,使得轉(zhuǎn)錄因子的Gli家族蛋白從SUFU等抑制性蛋白上釋放,從而激活轉(zhuǎn)錄[8]。Shh通路激活導(dǎo)致Snail蛋白表達(dá),降低細(xì)胞間聯(lián)系。此外,Shh通路激活還是血管形成和轉(zhuǎn)移的重要調(diào)節(jié)因子。Shh通路與Wnt通路存在一些共同通路,因此有一些共同的治療靶點。Shh有MYCN擴(kuò)增,而Shh型與Wnt型均有Notch和PDGF信號通路。Shh髓母存在9q缺失,該部位是PTCH1基因的位點。雖然Shh通路主要由轉(zhuǎn)錄本檢測,而免疫組化使用SERP1、GLI1、GAB1也可用于檢測。

    1.3 第三組和第四組髓母細(xì)胞瘤 第三組髓母細(xì)胞瘤約占30%,代表性的分子改變是MYC擴(kuò)增(而不是MYCN),主要診斷依賴轉(zhuǎn)錄本檢測,但也可以用NPR3的免疫組化診斷。第三組髓母細(xì)胞瘤的組織病理學(xué)類型多為經(jīng)典性或大細(xì)胞/間變型髓母細(xì)胞瘤,其預(yù)后是最差的。該類型常常合并轉(zhuǎn)移,且在嬰兒中多見,很少出現(xiàn)于成人中。MYC擴(kuò)增與第三組聯(lián)系緊密,并提示預(yù)后較差。有研究表明,MYC中3α突變預(yù)后更差,而3β不會出現(xiàn)MYC擴(kuò)增并且預(yù)后與第四組類似。26%的第三組髓母細(xì)胞瘤存在i17q,此外,第三組更容易出現(xiàn)1q獲得或者5q、10q缺失[5]。

    第四組是髓母細(xì)胞瘤中最多的一個亞型,約占34%,常常伴有i17q,主要累及兒童,很少累及嬰兒。免疫組化中KCNA可用于診斷第四組腫瘤,但還需要進(jìn)一步證實。第四組轉(zhuǎn)移出現(xiàn)也較多,但是預(yù)后中等,優(yōu)于第三組。主要的組織學(xué)類型為經(jīng)典型髓母細(xì)胞瘤,少部分為大細(xì)胞/間變型髓母細(xì)胞瘤。第四組的i17q出現(xiàn)較多,不過部分時候存在單純的17p缺失。i17q及17p缺失在第三組中也存在,但相對更少。不過,第四組常常出現(xiàn)CDK6和MYCN擴(kuò)增,而很少MYC過表達(dá)。此外,X染色體缺失在80%的女性患者中存在[5]。

    第三組和第四組髓母細(xì)胞瘤均存在EZH2和KDM6A突變,可累及組蛋白去甲基化酶(主要為H3K27)。其他的組蛋白去甲基化酶、去乙?;敢灿胁煌潭鹊倪^表達(dá),包括:HDAC5,HDAC9,MLL2,MLL3[9]。

    2 TP53與髓母細(xì)胞瘤臨床特征、預(yù)后的關(guān)系

    TP53與髓母細(xì)胞瘤的關(guān)系很早就有相關(guān)研究。Barel等報道,TP53基因突變所致的Li-Fraumeni綜合征患者,其髓母細(xì)胞瘤發(fā)病率明顯增高[10]。因此,TP53基因突變曾被認(rèn)為在髓母細(xì)胞瘤起源中起重要作用。此外,TP53基因位于17p,而40%的髓母細(xì)胞存在17p缺失。不過,17p缺失的髓母細(xì)胞瘤患者中,很少存在體細(xì)胞TP53突變。因此,17p缺失可能僅僅是髓母細(xì)胞瘤發(fā)生后的結(jié)果,而非起源的原因。

    TP53突變的臨床意義既往存在爭議。Tabori等報道了108例連續(xù)的髓母細(xì)胞瘤病例,提示TP53突變與結(jié)局不良相關(guān)[11]。Pfaff的研究卻呈現(xiàn)出相反結(jié)果,TP53基因突變常常與CTNNB1基因突變及MYCN擴(kuò)增相關(guān),且預(yù)后良好[12]。不過Tabori的研究中,TP53突變的病例均沒有17p缺失或者M(jìn)YC擴(kuò)增,且只有一例合并MYCN擴(kuò)增,這說明兩組腫瘤的分子亞型不同[11]。

    近年來隨著對髓母細(xì)胞瘤的基因分型研究的深入,TP53突變的臨床意義得到進(jìn)一步闡明。TP53突變的意義取決于髓母細(xì)胞瘤的分子亞型。在一個533例髓母細(xì)胞瘤的隊列研究中,Zhukova等報道,Wnt型合并TP53突變通常預(yù)后良好,而Shh型合并TP53突變則預(yù)后較差[13]。而第三組和第四組髓母細(xì)胞瘤中很少有TP53突變,而17p缺失卻較為常見。此外,TP53突變通常見于兒童組(4歲至16歲),而嬰幼兒(3歲以下)及成人中很少見。

    這些研究提示組織學(xué)意義上的髓母細(xì)胞瘤是一組異質(zhì)性非常大、分子機(jī)制完全不同的幾類腫瘤,TP53的意義在各個分子亞型中不一樣。

    3 TP53與髓母細(xì)胞瘤各亞型的關(guān)系

    3.1 TP53基因與Wnt型髓母細(xì)胞瘤 TP53突變在Wnt型髓母細(xì)胞瘤中較為常見。而在合并TP53突變的髓母細(xì)胞瘤中,Wnt亞型預(yù)后明顯優(yōu)于其他亞型。Wnt型髓母細(xì)胞瘤中,通常合并有CTNNB1的外顯子3突變,導(dǎo)致Wnt通路激活,Wnt通路相關(guān)蛋白過表達(dá),如β-catenin。激活的P53蛋白可以下調(diào)β-catenin,所以β-catenin集聚過程中,腫瘤細(xì)胞容易丟失TP53以獲得增殖能力[14]。實驗室研究也表明,同時存在CTNNB1突變與TP53缺失的小鼠,較容易形成髓母細(xì)胞瘤,而單純TP53缺失則不容易成瘤[15]。因此,目前多數(shù)學(xué)者傾向于認(rèn)為Wnt型髓母細(xì)胞瘤中,TP53突變是繼發(fā)性改變[7]。

    Wnt型髓母細(xì)胞瘤整體預(yù)后良好,TP53突變的Wnt型腫瘤與TP53野生型的Wnt型腫瘤相比,預(yù)后沒有明顯變化[16]。這說明Wnt通路中TP53失活,并不增加腫瘤的惡性程度和放療抵抗性。

    3.2 TP53基因與Shh型髓母細(xì)胞瘤 Shh通路中TP3突變也較為常見,且有一定年齡特異性。Kool等使用新一代基因測序的方法檢測了Shh亞型的髓母細(xì)胞瘤,發(fā)現(xiàn)TP53突變在兒童的Shh髓母細(xì)胞瘤中較為常見,而成人和嬰兒中較少[17]。該研究還發(fā)現(xiàn),TP53突變通常不發(fā)生在Shh通路的上游基因突變的髓母細(xì)胞瘤中,PTCH1、SMO、SUFU等突變的Shh型髓母細(xì)胞瘤,很少合并TP53突變。Shh通路的下游基因改變,如MYCN、GLI2擴(kuò)增的髓母細(xì)胞瘤中,更容易合并TP53突變。這提示TP53突變可能與Shh通路的下游基因關(guān)系更為密切[5]。

    TP53突變的Shh型髓母細(xì)胞瘤是極高危的一組腫瘤,預(yù)后極差,但目前尚不清楚TP53突變是否是該亞型預(yù)后差的原因。此外,TP53突變的Shh型髓母細(xì)胞瘤中,其染色體穩(wěn)定性明顯低于Wnt型髓母細(xì)胞瘤,容易出現(xiàn)染色體重排。Rausch等報道了由染色體插入導(dǎo)致的基因重排,這種重排通常合并MYCN及GLI2的擴(kuò)增[18]。17p缺失也較為常見,但其意義尚不明確。第三組中的PVT1-MYC融合基因、對室管膜瘤的C11或F95-RELA融合基因,在SHH型髓母細(xì)胞瘤中未觀察到[5]。

    目前Shh通路有較多靶向抑制劑,最常見是針對SMO的抑制劑,如CDC-449,LDE-255[6],部分已開始臨床試驗,并取得一定效果。然而這些研究發(fā)現(xiàn),TP53未突變的Shh型腫瘤對SMO抑制劑反應(yīng)良好,而TP53突變的Shh型腫瘤,對SMO通路的抑制劑反應(yīng)很差[19]。這可能是由于TP53突變的Shh型腫瘤,基因突變發(fā)生于Shh通路的下游,對上游基因的抑制劑不敏感。

    由于SMO通路抑制劑效果有限,目前針對下游基因的Shh通路抑制劑也在研究中。砷劑是Gli2抑制劑,位于SMO通路的下游,可能對TP53突變的Shh髓母細(xì)胞瘤有更好的治療效果,但目前還在研究階段[20]。

    另外,Zhukova的研究證明,在TP53突變的髓母細(xì)胞瘤中,使用鋰劑抑制Wnt的負(fù)調(diào)控基因GSK3b,從而激活Wnt通路,可以恢復(fù)腫瘤對放療的敏感性,這可應(yīng)用于TP53突變型的Shh型髓母細(xì)胞瘤的治療[21]。

    3.3 TP53基因與第三組、第四組髓母細(xì)胞瘤 TP53基因在第三組和第四組髓母細(xì)胞瘤中的意義尚不明確。雖然在這些腫瘤中,17p缺失通常和17q等臂染色體同時發(fā)生,但TP53的突變或者單核苷酸多態(tài)性很少在這類腫瘤中出現(xiàn)。此外,在這些腫瘤中,TP53的負(fù)調(diào)控因子存在表達(dá)異常,譬如WIP1基因,常常出現(xiàn)過表達(dá)[22]。這提示P53在這兩個亞組的腫瘤中存在表達(dá)缺失。不過,目前的研究中,17p缺失與腫瘤預(yù)后之間沒有明確關(guān)系,其臨床意義及在腫瘤發(fā)展過程中的作用,尚有待進(jìn)一步研究。

    4 小 結(jié)

    TP53突變在不同類型的髓母細(xì)胞瘤中意義不同。Shh型髓母細(xì)胞瘤中,TP53基因突變與預(yù)后不佳相關(guān),需要進(jìn)一步研究、開發(fā)針對性的治療措施以改善該類患者的預(yù)后。Wnt型髓母細(xì)胞瘤中雖然TP53突變也較常見,但TP53突變型與野生型預(yù)后沒有差別,總體預(yù)后良好。第三組和第四組則很少存在TP53突變??傊?,TP53是髓母細(xì)胞瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的重要分子之一,目前研究中已取得很大進(jìn)展,但是TP53在髓母細(xì)胞瘤中的分子機(jī)制還需要進(jìn)一步闡明,并根據(jù)分子分型采取相應(yīng)的治療策略。

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    (收稿2017-03-28 修回2017-04-18)

    福建省自然科學(xué)基金(2017J01318)

    350025 福州, 福建醫(yī)科大學(xué)附屬福總臨床醫(yī)學(xué)院,福州總醫(yī)院神經(jīng)外科

    10.3969/j.issn.1672-7770.2017.04.020

    R739.4

    A

    1672-7770(2017)04-0315-04

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