• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    TP53在髓母細(xì)胞瘤分子分型中的臨床意義與相關(guān)研究進(jìn)展

    2017-03-06 20:03:36趙清爽王守森
    臨床神經(jīng)外科雜志 2017年4期
    關(guān)鍵詞:母細(xì)胞基因突變亞型

    趙清爽,王守森

    ·綜述·

    TP53在髓母細(xì)胞瘤分子分型中的臨床意義與相關(guān)研究進(jìn)展

    趙清爽,王守森

    髓母細(xì)胞瘤是兒童最常見的顱內(nèi)惡性腫瘤之一,總體預(yù)后差,其分子機(jī)制及臨床治療一直是研究焦點之一。近年來分子生物的研究取得很大進(jìn)展,目前廣泛接受的觀點是髓母細(xì)胞瘤可以被分為四種分子亞型,包括Wnt型、Shh型、第三組(Group3)和第四組(Group4)。不同亞型的分子機(jī)制不同,臨床特征及預(yù)后情況等均存在較大差異[1]。因此,2016年版WHO神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類中,引入了髓母細(xì)胞瘤的分子分型[2],根據(jù)分子分型進(jìn)行臨床診治和基礎(chǔ)研究已成為熱點。TP53是一個重要的抑癌基因,位于17p13.1,其編碼蛋白P53在很多腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中扮演重要角色。TP53與髓母細(xì)胞瘤之間的關(guān)系也已有大量的研究。由于髓母細(xì)胞瘤在分子機(jī)制和分型方面有較大進(jìn)展,髓母細(xì)胞瘤與TP53之間的關(guān)系也需要重新認(rèn)識。本文復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn),回顧髓母細(xì)胞瘤不同分子類型及其與TP53的關(guān)系,探討TP53在髓母細(xì)胞瘤中的臨床意義。

    1 髓母細(xì)胞瘤的分子分型及其主要特征

    1.1 Wnt型髓母細(xì)胞瘤 Wnt型是相對較少的亞型,約占10%左右,但預(yù)后在各個亞型中是最好的。該亞型在嬰幼兒(<4歲)中很少見,主要累及兒童,發(fā)病年齡的高峰在10~12歲,組織學(xué)上表現(xiàn)多為經(jīng)典型髓母細(xì)胞瘤。Wnt型在分子水平表現(xiàn)為Wnt通路激活,通常是由CTNNB1基因突變所致,少部分病例表現(xiàn)為其他的Wnt通路相關(guān)基因突變,如APC、AXIN1、AXIN2等[3]。所有這些突變都導(dǎo)致β-catenin在細(xì)胞核內(nèi)累積,而β-catenin與TCF-4/lef-1作用,最終通過c-myc及cyclin D1轉(zhuǎn)錄,介導(dǎo)細(xì)胞增殖和分裂[4]。因此,該類型的腫瘤通常合并MYC的高表達(dá),并且可以通過免疫組化觀測到核內(nèi)積聚的β-catenin。Wnt型髓母細(xì)胞瘤常常合并6號染色體缺失,而在第三組和第四組中很常見17號染色體異常,卻很少發(fā)生[4]。

    1.2 Shh型髓母細(xì)胞瘤 Shh型在各個年齡組的髓母細(xì)胞瘤中均可見,標(biāo)志性特征是Shh通路激活,包括PCTH1,SUFU,SMO等相關(guān)基因活化,同時合并GLI2及MYCN的擴(kuò)增[5]。Shh通路有較多抑制劑,部分已開始應(yīng)用于臨床,目前已有Shh通路抑制劑應(yīng)用于髓母細(xì)胞瘤的臨床研究報道[6]。Shh通路關(guān)鍵分子包括PTCH,SMO,Gli1,Gli2,Gli3等。PTCH是一個跨膜蛋白,與HH配體結(jié)合后,可激活Smo蛋白,Smo蛋白活化后,可與SUFU結(jié)合,并誘導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄因子表達(dá),包括激活物Gli1和Gli2,以及受體Gli3。Gli1、Gli2、Gli3進(jìn)一步可調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá),包括Gli1,Ptch1,cyclin D,myc等,從而促進(jìn)細(xì)胞增殖和分化。Shh配體在浦肯野神經(jīng)元中正常表達(dá),可以促進(jìn)rhombic lip的外顆粒層的形成,因此,Shh髓母細(xì)胞瘤被認(rèn)為起源于顆粒神經(jīng)元的前體細(xì)胞。促纖維性/結(jié)節(jié)性髓母細(xì)胞瘤和MBEN與Shh型聯(lián)系較為緊密,但是大細(xì)胞/間變型髓母和經(jīng)典型髓母細(xì)胞瘤中也有Shh通路激活[7]。

    Shh型髓母通常是PTCH1突變,而SMO或者SUFU突變也有報道。所有突變都可以導(dǎo)致Shh通路過度激活。Shh與PTCH1結(jié)合,可激活SMO,使得轉(zhuǎn)錄因子的Gli家族蛋白從SUFU等抑制性蛋白上釋放,從而激活轉(zhuǎn)錄[8]。Shh通路激活導(dǎo)致Snail蛋白表達(dá),降低細(xì)胞間聯(lián)系。此外,Shh通路激活還是血管形成和轉(zhuǎn)移的重要調(diào)節(jié)因子。Shh通路與Wnt通路存在一些共同通路,因此有一些共同的治療靶點。Shh有MYCN擴(kuò)增,而Shh型與Wnt型均有Notch和PDGF信號通路。Shh髓母存在9q缺失,該部位是PTCH1基因的位點。雖然Shh通路主要由轉(zhuǎn)錄本檢測,而免疫組化使用SERP1、GLI1、GAB1也可用于檢測。

    1.3 第三組和第四組髓母細(xì)胞瘤 第三組髓母細(xì)胞瘤約占30%,代表性的分子改變是MYC擴(kuò)增(而不是MYCN),主要診斷依賴轉(zhuǎn)錄本檢測,但也可以用NPR3的免疫組化診斷。第三組髓母細(xì)胞瘤的組織病理學(xué)類型多為經(jīng)典性或大細(xì)胞/間變型髓母細(xì)胞瘤,其預(yù)后是最差的。該類型常常合并轉(zhuǎn)移,且在嬰兒中多見,很少出現(xiàn)于成人中。MYC擴(kuò)增與第三組聯(lián)系緊密,并提示預(yù)后較差。有研究表明,MYC中3α突變預(yù)后更差,而3β不會出現(xiàn)MYC擴(kuò)增并且預(yù)后與第四組類似。26%的第三組髓母細(xì)胞瘤存在i17q,此外,第三組更容易出現(xiàn)1q獲得或者5q、10q缺失[5]。

    第四組是髓母細(xì)胞瘤中最多的一個亞型,約占34%,常常伴有i17q,主要累及兒童,很少累及嬰兒。免疫組化中KCNA可用于診斷第四組腫瘤,但還需要進(jìn)一步證實。第四組轉(zhuǎn)移出現(xiàn)也較多,但是預(yù)后中等,優(yōu)于第三組。主要的組織學(xué)類型為經(jīng)典型髓母細(xì)胞瘤,少部分為大細(xì)胞/間變型髓母細(xì)胞瘤。第四組的i17q出現(xiàn)較多,不過部分時候存在單純的17p缺失。i17q及17p缺失在第三組中也存在,但相對更少。不過,第四組常常出現(xiàn)CDK6和MYCN擴(kuò)增,而很少MYC過表達(dá)。此外,X染色體缺失在80%的女性患者中存在[5]。

    第三組和第四組髓母細(xì)胞瘤均存在EZH2和KDM6A突變,可累及組蛋白去甲基化酶(主要為H3K27)。其他的組蛋白去甲基化酶、去乙?;敢灿胁煌潭鹊倪^表達(dá),包括:HDAC5,HDAC9,MLL2,MLL3[9]。

    2 TP53與髓母細(xì)胞瘤臨床特征、預(yù)后的關(guān)系

    TP53與髓母細(xì)胞瘤的關(guān)系很早就有相關(guān)研究。Barel等報道,TP53基因突變所致的Li-Fraumeni綜合征患者,其髓母細(xì)胞瘤發(fā)病率明顯增高[10]。因此,TP53基因突變曾被認(rèn)為在髓母細(xì)胞瘤起源中起重要作用。此外,TP53基因位于17p,而40%的髓母細(xì)胞存在17p缺失。不過,17p缺失的髓母細(xì)胞瘤患者中,很少存在體細(xì)胞TP53突變。因此,17p缺失可能僅僅是髓母細(xì)胞瘤發(fā)生后的結(jié)果,而非起源的原因。

    TP53突變的臨床意義既往存在爭議。Tabori等報道了108例連續(xù)的髓母細(xì)胞瘤病例,提示TP53突變與結(jié)局不良相關(guān)[11]。Pfaff的研究卻呈現(xiàn)出相反結(jié)果,TP53基因突變常常與CTNNB1基因突變及MYCN擴(kuò)增相關(guān),且預(yù)后良好[12]。不過Tabori的研究中,TP53突變的病例均沒有17p缺失或者M(jìn)YC擴(kuò)增,且只有一例合并MYCN擴(kuò)增,這說明兩組腫瘤的分子亞型不同[11]。

    近年來隨著對髓母細(xì)胞瘤的基因分型研究的深入,TP53突變的臨床意義得到進(jìn)一步闡明。TP53突變的意義取決于髓母細(xì)胞瘤的分子亞型。在一個533例髓母細(xì)胞瘤的隊列研究中,Zhukova等報道,Wnt型合并TP53突變通常預(yù)后良好,而Shh型合并TP53突變則預(yù)后較差[13]。而第三組和第四組髓母細(xì)胞瘤中很少有TP53突變,而17p缺失卻較為常見。此外,TP53突變通常見于兒童組(4歲至16歲),而嬰幼兒(3歲以下)及成人中很少見。

    這些研究提示組織學(xué)意義上的髓母細(xì)胞瘤是一組異質(zhì)性非常大、分子機(jī)制完全不同的幾類腫瘤,TP53的意義在各個分子亞型中不一樣。

    3 TP53與髓母細(xì)胞瘤各亞型的關(guān)系

    3.1 TP53基因與Wnt型髓母細(xì)胞瘤 TP53突變在Wnt型髓母細(xì)胞瘤中較為常見。而在合并TP53突變的髓母細(xì)胞瘤中,Wnt亞型預(yù)后明顯優(yōu)于其他亞型。Wnt型髓母細(xì)胞瘤中,通常合并有CTNNB1的外顯子3突變,導(dǎo)致Wnt通路激活,Wnt通路相關(guān)蛋白過表達(dá),如β-catenin。激活的P53蛋白可以下調(diào)β-catenin,所以β-catenin集聚過程中,腫瘤細(xì)胞容易丟失TP53以獲得增殖能力[14]。實驗室研究也表明,同時存在CTNNB1突變與TP53缺失的小鼠,較容易形成髓母細(xì)胞瘤,而單純TP53缺失則不容易成瘤[15]。因此,目前多數(shù)學(xué)者傾向于認(rèn)為Wnt型髓母細(xì)胞瘤中,TP53突變是繼發(fā)性改變[7]。

    Wnt型髓母細(xì)胞瘤整體預(yù)后良好,TP53突變的Wnt型腫瘤與TP53野生型的Wnt型腫瘤相比,預(yù)后沒有明顯變化[16]。這說明Wnt通路中TP53失活,并不增加腫瘤的惡性程度和放療抵抗性。

    3.2 TP53基因與Shh型髓母細(xì)胞瘤 Shh通路中TP3突變也較為常見,且有一定年齡特異性。Kool等使用新一代基因測序的方法檢測了Shh亞型的髓母細(xì)胞瘤,發(fā)現(xiàn)TP53突變在兒童的Shh髓母細(xì)胞瘤中較為常見,而成人和嬰兒中較少[17]。該研究還發(fā)現(xiàn),TP53突變通常不發(fā)生在Shh通路的上游基因突變的髓母細(xì)胞瘤中,PTCH1、SMO、SUFU等突變的Shh型髓母細(xì)胞瘤,很少合并TP53突變。Shh通路的下游基因改變,如MYCN、GLI2擴(kuò)增的髓母細(xì)胞瘤中,更容易合并TP53突變。這提示TP53突變可能與Shh通路的下游基因關(guān)系更為密切[5]。

    TP53突變的Shh型髓母細(xì)胞瘤是極高危的一組腫瘤,預(yù)后極差,但目前尚不清楚TP53突變是否是該亞型預(yù)后差的原因。此外,TP53突變的Shh型髓母細(xì)胞瘤中,其染色體穩(wěn)定性明顯低于Wnt型髓母細(xì)胞瘤,容易出現(xiàn)染色體重排。Rausch等報道了由染色體插入導(dǎo)致的基因重排,這種重排通常合并MYCN及GLI2的擴(kuò)增[18]。17p缺失也較為常見,但其意義尚不明確。第三組中的PVT1-MYC融合基因、對室管膜瘤的C11或F95-RELA融合基因,在SHH型髓母細(xì)胞瘤中未觀察到[5]。

    目前Shh通路有較多靶向抑制劑,最常見是針對SMO的抑制劑,如CDC-449,LDE-255[6],部分已開始臨床試驗,并取得一定效果。然而這些研究發(fā)現(xiàn),TP53未突變的Shh型腫瘤對SMO抑制劑反應(yīng)良好,而TP53突變的Shh型腫瘤,對SMO通路的抑制劑反應(yīng)很差[19]。這可能是由于TP53突變的Shh型腫瘤,基因突變發(fā)生于Shh通路的下游,對上游基因的抑制劑不敏感。

    由于SMO通路抑制劑效果有限,目前針對下游基因的Shh通路抑制劑也在研究中。砷劑是Gli2抑制劑,位于SMO通路的下游,可能對TP53突變的Shh髓母細(xì)胞瘤有更好的治療效果,但目前還在研究階段[20]。

    另外,Zhukova的研究證明,在TP53突變的髓母細(xì)胞瘤中,使用鋰劑抑制Wnt的負(fù)調(diào)控基因GSK3b,從而激活Wnt通路,可以恢復(fù)腫瘤對放療的敏感性,這可應(yīng)用于TP53突變型的Shh型髓母細(xì)胞瘤的治療[21]。

    3.3 TP53基因與第三組、第四組髓母細(xì)胞瘤 TP53基因在第三組和第四組髓母細(xì)胞瘤中的意義尚不明確。雖然在這些腫瘤中,17p缺失通常和17q等臂染色體同時發(fā)生,但TP53的突變或者單核苷酸多態(tài)性很少在這類腫瘤中出現(xiàn)。此外,在這些腫瘤中,TP53的負(fù)調(diào)控因子存在表達(dá)異常,譬如WIP1基因,常常出現(xiàn)過表達(dá)[22]。這提示P53在這兩個亞組的腫瘤中存在表達(dá)缺失。不過,目前的研究中,17p缺失與腫瘤預(yù)后之間沒有明確關(guān)系,其臨床意義及在腫瘤發(fā)展過程中的作用,尚有待進(jìn)一步研究。

    4 小 結(jié)

    TP53突變在不同類型的髓母細(xì)胞瘤中意義不同。Shh型髓母細(xì)胞瘤中,TP53基因突變與預(yù)后不佳相關(guān),需要進(jìn)一步研究、開發(fā)針對性的治療措施以改善該類患者的預(yù)后。Wnt型髓母細(xì)胞瘤中雖然TP53突變也較常見,但TP53突變型與野生型預(yù)后沒有差別,總體預(yù)后良好。第三組和第四組則很少存在TP53突變??傊?,TP53是髓母細(xì)胞瘤發(fā)生、發(fā)展過程中的重要分子之一,目前研究中已取得很大進(jìn)展,但是TP53在髓母細(xì)胞瘤中的分子機(jī)制還需要進(jìn)一步闡明,并根據(jù)分子分型采取相應(yīng)的治療策略。

    [1] Northcott PA,Korshunov A,Pfister SM,etal.The clinical implications of medulloblastoma subgroups[J].Nat Rev Neurol,2012,8:340.

    [2] Louis DN,Perry A,Reifenberger G,etal.The 2016 World Health Organization classification of tumors of the central nervous system:a summary[J].Acta Neuropathol,2016,131:803.

    [3] Ellison DW,Kocak M,Dalton J,etal.Definition of disease-risk stratification groups in childhood medulloblastoma using combined clinical,pathologic,and molecular variables[J].J Clin Oncol,2011,29:1400.

    [4] Baryawno N,Sveinbj?rnsson B,Eksborg S,etal.Small-molecule inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase/Akt signaling inhibit Wnt/beta-catenin pathway cross-talk and suppress medulloblastoma growth[J].Cancer Res,2010,70:266.

    [5] Northcott PA,Shih DJ,Peacock J,etal.Subgroup-specific structural variation across 1,000 medulloblastoma genomes[J].Nature,2012,488:49.

    [6] Gajjar A,Stewart CF,Ellison DW,etal.Phase I study of vismodegib in children with recurrent or refractory medulloblastoma:a pediatric brain tumor consortium study[J].Clin Cancer Res,2013,19:6305.

    [7] DeSouza RM,Jones BR,Lowis SP,et al.Pediatric medulloblastoma-update on molecular classification driving targeted therapies[J].Front Oncol,2014,4:176.

    [8] Yauch RL,Dijkgraaf GJ,Alicke B,etal.Smoothened mutation confers resistance to a Hedgehog pathway inhibitor in medulloblastoma[J].Science,2009,326:572.

    [9] Milde T,Oehme I,Korshunov A,etal.HDAC5 and HDAC9 in medulloblastoma:novel markers for risk stratification and role in tumor cell growth[J].Clin Cancer Res,2010,16:3240.

    [10] Barel D,Avigad S,Mor C,etal.A novel germ-line mutation in the noncoding region of the p53 gene in a Li-Fraumeni family[J].Cancer Genet Cytogenet,1998,103:1.

    [11] Tabori U,Baskin B,Shago M,etal.Universal poor survival in children with medulloblastoma harboring somatic TP53 mutations[J].J Clin Oncol,2010,28:1345.

    [12] Pfaff E,Remke M,Sturm D,etal.TP53 mutation is frequently associated with CTNNB1 mutation or MYCN amplification and is compatible with long-term survival in medulloblastoma[J].J Clin Oncol,2010,28:5188.

    [13] Zhukova N,Ramaswamy V,Remke M,etal.Subgroup-specific prognostic implications of TP53 mutation in medulloblastoma[J].J Clin Oncol,2013,31:2927.

    [14] Robinson G,Parker M,Kranenburg TA,etal.Novel mutations target distinct subgroups of medulloblastoma[J].Nature,2012,488:43.

    [15] Marino S,Vooijs M,Van Der Gulden H,etal.Induction of medulloblastomas in p53-null mutant mice by somatic inactivation of Rb in the external granular layer cells of the cerebellum[J].Genes Dev,2000,14:994.

    [16] Lindsey JC,Hill RM,Megahed H,etal.TP53 mutations in favorable-risk Wnt/Wingless-subtype medulloblastomas[J].J Clin Oncol,2011,29:e344;author reply e347-8.

    [17] Kool M,Korshunov A,Remke M,etal.Molecular subgroups of medulloblastoma:an international meta-analysis of transcriptome,genetic aberrations,and clinical data of WNT,SHH,Group 3,and Group 4 medulloblastomas[J].Acta Neuropathol,2012,123:473.

    [18] Rausch T,Jones DT,Zapatka M,etal.Genome sequencing of pediatric medulloblastoma links catastrophic DNA rearrangements with TP53 mutations[J].Cell,2012,148:59.

    [19] Kool M,Jones DT,J?ger N,etal.Genome sequencing of SHH medulloblastoma predicts genotype-related response to smoothened inhibition[J].Cancer Cell,2014,25:393.

    [20] Kim J,Aftab BT,Tang JY,etal.Itraconazole and Arsenic trioxide inhibit Hedgehog pathway activation and tumor growth associated with acquired resistance to smoothened antagonists[J].Cancer Cell,2013,23:23.

    [21] Zhukova N,Ramaswamy V,Remke M,etal.WNT activation by lithium abrogates TP53 mutation associated radiation resistance in medulloblastoma[J].Acta Neuropathol Commun,2014,2:174.

    [22] Remke M,Hielscher T,Korshunov A,etal.FSTL5 is a marker of poor prognosis in non-WNT/non-SHH medulloblastoma[J].J Clin Oncol,2011,29:3852.

    (收稿2017-03-28 修回2017-04-18)

    福建省自然科學(xué)基金(2017J01318)

    350025 福州, 福建醫(yī)科大學(xué)附屬福總臨床醫(yī)學(xué)院,福州總醫(yī)院神經(jīng)外科

    10.3969/j.issn.1672-7770.2017.04.020

    R739.4

    A

    1672-7770(2017)04-0315-04

    猜你喜歡
    母細(xì)胞基因突變亞型
    大狗,小狗——基因突變解釋體型大小
    英語世界(2023年6期)2023-06-30 06:29:10
    成人幕上髓母細(xì)胞瘤1例誤診分析
    頂骨炎性肌纖維母細(xì)胞瘤一例
    管家基因突變導(dǎo)致面部特異性出生缺陷的原因
    談?wù)勀讣?xì)胞瘤
    預(yù)防小兒母細(xì)胞瘤,10個細(xì)節(jié)別忽視
    基因突變的“新物種”
    Ikaros的3種亞型對人卵巢癌SKOV3細(xì)胞增殖的影響
    ABO亞型Bel06的分子生物學(xué)鑒定
    HeLa細(xì)胞中Zwint-1選擇剪接亞型v7的表達(dá)鑒定
    欧美性猛交╳xxx乱大交人| 狂野欧美激情性xxxx| 在线播放国产精品三级| 国产乱人伦免费视频| 在线视频色国产色| 一夜夜www| 色精品久久人妻99蜜桃| 精品国产乱码久久久久久男人| 18禁黄网站禁片免费观看直播| 午夜影院日韩av| 久久久久久免费高清国产稀缺| 国产高清视频在线播放一区| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 老汉色av国产亚洲站长工具| 香蕉国产在线看| 日本在线视频免费播放| 激情在线观看视频在线高清| 久久久国产欧美日韩av| 午夜亚洲福利在线播放| 特大巨黑吊av在线直播 | 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 亚洲色图av天堂| 精品人妻1区二区| 19禁男女啪啪无遮挡网站| 国产亚洲av嫩草精品影院| 成人18禁在线播放| 精品国产国语对白av| 老司机深夜福利视频在线观看| 黑人欧美特级aaaaaa片| 成人18禁高潮啪啪吃奶动态图| 老司机福利观看| 亚洲欧美精品综合久久99| 国产精品永久免费网站| 精品卡一卡二卡四卡免费| 老熟妇仑乱视频hdxx| 99热只有精品国产| 国产熟女午夜一区二区三区| 久久 成人 亚洲| 欧美亚洲日本最大视频资源| 国产三级黄色录像| 免费在线观看亚洲国产| 美国免费a级毛片| 韩国精品一区二区三区| av在线天堂中文字幕| 日韩有码中文字幕| netflix在线观看网站| 好男人电影高清在线观看| 老汉色av国产亚洲站长工具| 久久这里只有精品19| 啦啦啦韩国在线观看视频| 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| АⅤ资源中文在线天堂| 国产成人av教育| 一级毛片精品| 亚洲专区中文字幕在线| 久久精品国产清高在天天线| 精华霜和精华液先用哪个| 日本免费一区二区三区高清不卡| 亚洲全国av大片| 大型黄色视频在线免费观看| 国产野战对白在线观看| 人人妻人人澡欧美一区二区| 一夜夜www| 欧美av亚洲av综合av国产av| 国产成人精品无人区| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 黑人操中国人逼视频| 此物有八面人人有两片| 国产伦人伦偷精品视频| 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 欧美日韩精品网址| 岛国视频午夜一区免费看| 在线观看免费日韩欧美大片| 一级毛片精品| 亚洲美女黄片视频| 一夜夜www| 成熟少妇高潮喷水视频| 动漫黄色视频在线观看| 亚洲精品美女久久av网站| 99精品久久久久人妻精品| 亚洲天堂国产精品一区在线| 熟女电影av网| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 欧美人与性动交α欧美精品济南到| 中文字幕久久专区| 欧美激情久久久久久爽电影| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 热re99久久国产66热| 色老头精品视频在线观看| 日韩精品青青久久久久久| 国产三级黄色录像| 欧美成人免费av一区二区三区| 99国产精品一区二区三区| 啦啦啦免费观看视频1| av视频在线观看入口| 亚洲av电影不卡..在线观看| 黄网站色视频无遮挡免费观看| 99热只有精品国产| 97超级碰碰碰精品色视频在线观看| 韩国av一区二区三区四区| 午夜福利18| 搡老妇女老女人老熟妇| 日韩欧美国产在线观看| 亚洲av成人不卡在线观看播放网| 久久99热这里只有精品18| 午夜福利欧美成人| 男女床上黄色一级片免费看| 丰满的人妻完整版| 在线观看日韩欧美| 超碰成人久久| 国产精品香港三级国产av潘金莲| 一a级毛片在线观看| 欧美一级毛片孕妇| 久久性视频一级片| 久久久国产成人精品二区| 淫妇啪啪啪对白视频| 女性被躁到高潮视频| 黄色 视频免费看| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | av天堂在线播放| 亚洲精品一区av在线观看| 丰满的人妻完整版| 91国产中文字幕| 成人一区二区视频在线观看| 亚洲成人精品中文字幕电影| 一边摸一边抽搐一进一小说| 亚洲在线自拍视频| 久久人人精品亚洲av| 51午夜福利影视在线观看| 精品久久久久久成人av| 日韩欧美 国产精品| 亚洲无线在线观看| 国产精品久久电影中文字幕| 色哟哟哟哟哟哟| 亚洲精品粉嫩美女一区| 婷婷丁香在线五月| 欧美亚洲日本最大视频资源| 日本a在线网址| 久久伊人香网站| 精品国产亚洲在线| 欧美激情高清一区二区三区| 美女扒开内裤让男人捅视频| 亚洲熟女毛片儿| 亚洲精品粉嫩美女一区| 亚洲av电影不卡..在线观看| 亚洲专区中文字幕在线| 中亚洲国语对白在线视频| 亚洲人成网站高清观看| 2021天堂中文幕一二区在线观 | 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 亚洲九九香蕉| 黄色丝袜av网址大全| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 国产一区二区三区视频了| 色综合站精品国产| 国产极品粉嫩免费观看在线| 精品国产国语对白av| 成人三级黄色视频| av在线天堂中文字幕| 久久精品国产99精品国产亚洲性色| 久久国产精品影院| 午夜福利免费观看在线| 国产v大片淫在线免费观看| 日本成人三级电影网站| 露出奶头的视频| 免费看日本二区| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 亚洲av美国av| 老司机福利观看| 国产一区二区三区视频了| 欧美性猛交╳xxx乱大交人| svipshipincom国产片| 麻豆久久精品国产亚洲av| 天天添夜夜摸| 制服人妻中文乱码| 亚洲自拍偷在线| 最近最新免费中文字幕在线| 99久久99久久久精品蜜桃| 国产一区在线观看成人免费| 欧美日韩一级在线毛片| 国产精品一区二区精品视频观看| 亚洲无线在线观看| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 亚洲人成77777在线视频| 校园春色视频在线观看| 黄色 视频免费看| 精品免费久久久久久久清纯| 久久国产亚洲av麻豆专区| 搡老岳熟女国产| 欧美乱妇无乱码| 9191精品国产免费久久| 久久精品国产清高在天天线| 国产v大片淫在线免费观看| 在线观看www视频免费| 黑丝袜美女国产一区| 亚洲最大成人中文| 天堂动漫精品| 国产亚洲欧美精品永久| 男人舔女人的私密视频| 中国美女看黄片| 亚洲国产欧美网| 草草在线视频免费看| 国产熟女午夜一区二区三区| 少妇 在线观看| 一个人免费在线观看的高清视频| 欧美另类亚洲清纯唯美| 午夜免费成人在线视频| 国产精华一区二区三区| 日韩精品中文字幕看吧| 一个人免费在线观看的高清视频| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 在线永久观看黄色视频| 少妇的丰满在线观看| 亚洲三区欧美一区| 亚洲一码二码三码区别大吗| 色综合婷婷激情| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 日韩有码中文字幕| 一区二区三区激情视频| 日日干狠狠操夜夜爽| 99精品在免费线老司机午夜| 男人舔女人下体高潮全视频| 精品无人区乱码1区二区| 又紧又爽又黄一区二区| 一夜夜www| 中文字幕久久专区| 他把我摸到了高潮在线观看| 精品欧美一区二区三区在线| www.自偷自拍.com| 亚洲成av人片免费观看| 亚洲专区国产一区二区| 18禁美女被吸乳视频| 啦啦啦韩国在线观看视频| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆 | 成人亚洲精品av一区二区| 国产成人欧美| 一边摸一边抽搐一进一小说| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 国产午夜精品久久久久久| 亚洲av电影不卡..在线观看| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站 | 69av精品久久久久久| 成人欧美大片| 在线永久观看黄色视频| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 最近最新免费中文字幕在线| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 欧美中文综合在线视频| 无遮挡黄片免费观看| 欧美成狂野欧美在线观看| 不卡av一区二区三区| 免费高清视频大片| 级片在线观看| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 国产麻豆成人av免费视频| 亚洲人成网站在线播放欧美日韩| 国产黄色小视频在线观看| 国内精品久久久久精免费| 日本 av在线| 桃色一区二区三区在线观看| 国产爱豆传媒在线观看 | 精品久久久久久久久久免费视频| 久久精品国产亚洲av香蕉五月| 99热6这里只有精品| 亚洲成人免费电影在线观看| 一级片免费观看大全| 91在线观看av| 琪琪午夜伦伦电影理论片6080| 国产人伦9x9x在线观看| 色在线成人网| 国产亚洲欧美98| 色哟哟哟哟哟哟| 色精品久久人妻99蜜桃| 免费无遮挡裸体视频| 免费高清在线观看日韩| 国产在线精品亚洲第一网站| 国产精品久久久久久精品电影 | 在线免费观看的www视频| 国产v大片淫在线免费观看| 久久精品人妻少妇| 国产极品粉嫩免费观看在线| 一区二区三区高清视频在线| 国产亚洲av嫩草精品影院| 免费无遮挡裸体视频| 香蕉丝袜av| 中文字幕av电影在线播放| 国产精品久久久久久精品电影 | 免费高清视频大片| 国产成人av激情在线播放| 久热这里只有精品99| 少妇的丰满在线观看| 日韩欧美国产一区二区入口| 热99re8久久精品国产| 一区二区三区激情视频| 午夜免费激情av| 亚洲国产精品合色在线| 午夜亚洲福利在线播放| 久久精品亚洲精品国产色婷小说| 久久中文字幕人妻熟女| 精品卡一卡二卡四卡免费| 免费高清视频大片| 免费观看精品视频网站| 久久精品影院6| 高清在线国产一区| 草草在线视频免费看| 精品欧美一区二区三区在线| 精华霜和精华液先用哪个| aaaaa片日本免费| 老熟妇仑乱视频hdxx| 国产亚洲av嫩草精品影院| 亚洲专区国产一区二区| 中国美女看黄片| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 欧美激情高清一区二区三区| 亚洲午夜理论影院| 91成年电影在线观看| 黄色a级毛片大全视频| 999久久久国产精品视频| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 女人爽到高潮嗷嗷叫在线视频| 国产真人三级小视频在线观看| 99riav亚洲国产免费| 成人国产综合亚洲| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 桃红色精品国产亚洲av| 精品不卡国产一区二区三区| 久久久久九九精品影院| 国产精品亚洲一级av第二区| 中国美女看黄片| 欧美日韩精品网址| 免费搜索国产男女视频| 色老头精品视频在线观看| 国产伦人伦偷精品视频| 欧美精品啪啪一区二区三区| 亚洲一码二码三码区别大吗| 欧美日韩精品网址| 18美女黄网站色大片免费观看| 色婷婷久久久亚洲欧美| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 欧美午夜高清在线| 亚洲第一电影网av| 色综合亚洲欧美另类图片| 国产成人啪精品午夜网站| 国产精品久久久av美女十八| 精品久久蜜臀av无| 丁香欧美五月| 亚洲男人的天堂狠狠| 亚洲国产毛片av蜜桃av| 特大巨黑吊av在线直播 | 国产成人av激情在线播放| 欧美激情 高清一区二区三区| 久久伊人香网站| 国产高清激情床上av| 国产精品久久电影中文字幕| 他把我摸到了高潮在线观看| 久久热在线av| 天堂动漫精品| 真人做人爱边吃奶动态| 黑丝袜美女国产一区| 国产亚洲精品综合一区在线观看 | 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 久久精品人妻少妇| 99热6这里只有精品| 久久精品人妻少妇| 桃色一区二区三区在线观看| 丁香欧美五月| 亚洲avbb在线观看| 少妇被粗大的猛进出69影院| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 久久婷婷人人爽人人干人人爱| 日本三级黄在线观看| 亚洲国产精品999在线| 性欧美人与动物交配| 欧美av亚洲av综合av国产av| 欧美另类亚洲清纯唯美| 精品国产美女av久久久久小说| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 成人三级做爰电影| 国产主播在线观看一区二区| 国产av一区在线观看免费| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 国产精品 欧美亚洲| 男女做爰动态图高潮gif福利片| 国产精品 欧美亚洲| 日韩欧美一区二区三区在线观看| 久久国产精品人妻蜜桃| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 国产精品一区二区三区四区久久 | 国产91精品成人一区二区三区| 制服人妻中文乱码| 变态另类丝袜制服| 国产亚洲精品av在线| 亚洲性夜色夜夜综合| 香蕉久久夜色| 最近最新中文字幕大全免费视频| 成年版毛片免费区| 日韩大码丰满熟妇| 丝袜在线中文字幕| 国内精品久久久久久久电影| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 特大巨黑吊av在线直播 | 日日爽夜夜爽网站| 国产精品精品国产色婷婷| 中文字幕精品免费在线观看视频| 亚洲av熟女| 国产精品国产高清国产av| 日韩av在线大香蕉| 亚洲五月色婷婷综合| 给我免费播放毛片高清在线观看| 男人舔女人的私密视频| 久久久国产成人精品二区| 美女午夜性视频免费| 亚洲avbb在线观看| 岛国视频午夜一区免费看| 99精品在免费线老司机午夜| av在线天堂中文字幕| 亚洲va日本ⅴa欧美va伊人久久| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 国产精品免费视频内射| 青草久久国产| 波多野结衣高清无吗| 黄色片一级片一级黄色片| 视频在线观看一区二区三区| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 视频在线观看一区二区三区| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 桃色一区二区三区在线观看| 国内揄拍国产精品人妻在线 | 一级a爱片免费观看的视频| www.精华液| 久久天堂一区二区三区四区| 看免费av毛片| 嫩草影院精品99| 欧美国产精品va在线观看不卡| 最近最新中文字幕大全免费视频| 国产亚洲精品久久久久久毛片| 好男人在线观看高清免费视频 | 欧洲精品卡2卡3卡4卡5卡区| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 免费一级毛片在线播放高清视频| 丝袜美腿诱惑在线| 国产精品99久久99久久久不卡| 午夜福利视频1000在线观看| 天天躁夜夜躁狠狠躁躁| 国产精品亚洲av一区麻豆| 亚洲片人在线观看| 日韩大尺度精品在线看网址| 叶爱在线成人免费视频播放| 777久久人妻少妇嫩草av网站| 禁无遮挡网站| 韩国精品一区二区三区| 亚洲av电影不卡..在线观看| 深夜精品福利| 亚洲中文日韩欧美视频| 亚洲av熟女| 亚洲国产高清在线一区二区三 | 国产一级毛片七仙女欲春2 | 国产蜜桃级精品一区二区三区| 最近最新中文字幕大全电影3 | 中文字幕最新亚洲高清| 亚洲熟妇熟女久久| 亚洲自偷自拍图片 自拍| 麻豆av在线久日| 亚洲成人久久性| 日本撒尿小便嘘嘘汇集6| 国产又色又爽无遮挡免费看| 久久热在线av| 黄色视频,在线免费观看| 免费无遮挡裸体视频| 国产av又大| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 亚洲男人的天堂狠狠| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 亚洲av片天天在线观看| 老鸭窝网址在线观看| 欧美日韩黄片免| 国内精品久久久久久久电影| 草草在线视频免费看| 啦啦啦韩国在线观看视频| 91av网站免费观看| 亚洲五月色婷婷综合| 日本一区二区免费在线视频| 国产在线观看jvid| 91老司机精品| 欧美激情高清一区二区三区| 中文亚洲av片在线观看爽| 非洲黑人性xxxx精品又粗又长| av在线播放免费不卡| 精品第一国产精品| av在线天堂中文字幕| 亚洲专区国产一区二区| 99久久国产精品久久久| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆 | 两性午夜刺激爽爽歪歪视频在线观看 | 两性夫妻黄色片| 精品人妻1区二区| 色尼玛亚洲综合影院| 久久精品影院6| 老司机深夜福利视频在线观看| 丝袜人妻中文字幕| 97碰自拍视频| 国内久久婷婷六月综合欲色啪| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 亚洲最大成人中文| 最近在线观看免费完整版| 欧美日本亚洲视频在线播放| 国产aⅴ精品一区二区三区波| 91成年电影在线观看| 国产精品一区二区精品视频观看| 可以在线观看的亚洲视频| 亚洲国产精品999在线| 男女那种视频在线观看| 国产亚洲精品久久久久5区| 亚洲熟女毛片儿| aaaaa片日本免费| 国产蜜桃级精品一区二区三区| 久久国产亚洲av麻豆专区| 日韩av在线大香蕉| 日本免费一区二区三区高清不卡| 美女扒开内裤让男人捅视频| 久久香蕉国产精品| 国产乱人伦免费视频| 日本一区二区免费在线视频| 一区二区日韩欧美中文字幕| 男男h啪啪无遮挡| 欧美黑人巨大hd| 自线自在国产av| 日本在线视频免费播放| 淫秽高清视频在线观看| 国产精品一区二区精品视频观看| 国产成人av教育| 两个人免费观看高清视频| 国产激情欧美一区二区| 满18在线观看网站| 黄色 视频免费看| 午夜福利成人在线免费观看| 国产三级黄色录像| av免费在线观看网站| 免费在线观看黄色视频的| 久久精品夜夜夜夜夜久久蜜豆 | 精品福利观看| 免费在线观看黄色视频的| 久久精品aⅴ一区二区三区四区| 看片在线看免费视频| 人成视频在线观看免费观看| 大型黄色视频在线免费观看| 色尼玛亚洲综合影院| 免费高清在线观看日韩| 成人特级黄色片久久久久久久| 首页视频小说图片口味搜索| 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 欧美乱色亚洲激情| 成人手机av| 无遮挡黄片免费观看| 亚洲欧美日韩高清在线视频| 69av精品久久久久久| 久久精品人妻少妇| 日韩欧美国产在线观看| 欧美日韩乱码在线| 亚洲中文字幕一区二区三区有码在线看 | 亚洲av第一区精品v没综合| 麻豆久久精品国产亚洲av| 亚洲精品国产一区二区精华液| 亚洲av日韩精品久久久久久密| 精品不卡国产一区二区三区| 国产精品亚洲av一区麻豆| 亚洲av成人av| 国产精品一区二区精品视频观看| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 亚洲av美国av| 欧美激情久久久久久爽电影| 午夜老司机福利片| or卡值多少钱| 少妇 在线观看| 成人国语在线视频| 在线天堂中文资源库| 黄色成人免费大全| 日韩一卡2卡3卡4卡2021年| 日韩欧美三级三区| 色婷婷久久久亚洲欧美| 国产成人av教育| 国产精品免费一区二区三区在线| 不卡av一区二区三区| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 黄色成人免费大全| 欧美黄色淫秽网站| 十八禁网站免费在线| 日韩精品中文字幕看吧| 亚洲人成伊人成综合网2020| 国产成年人精品一区二区| 在线十欧美十亚洲十日本专区| 久99久视频精品免费| 国产免费av片在线观看野外av| 亚洲av成人一区二区三| 嫁个100分男人电影在线观看| 波多野结衣av一区二区av| 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 亚洲国产欧美一区二区综合| 国产野战对白在线观看| 99精品在免费线老司机午夜| 在线观看午夜福利视频| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 久久久久久久久中文| 久久午夜亚洲精品久久| 在线观看一区二区三区| 色综合婷婷激情| 精品欧美国产一区二区三| 久久99热这里只有精品18| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 国产极品粉嫩免费观看在线|