外泌體在腫瘤中的研究進(jìn)展*

關(guān)茜,申嫻娟,王旭東,鞠少卿

(南通大學(xué)附屬醫(yī)院a.檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)中心b.臨床醫(yī)學(xué)研究中心，江蘇南通 226001)

·綜述·

外泌體在腫瘤中的研究進(jìn)展*

關(guān)茜a,申嫻娟b,王旭東a,鞠少卿a

(南通大學(xué)附屬醫(yī)院a.檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)中心b.臨床醫(yī)學(xué)研究中心，江蘇南通 226001)

外泌體(exosomes)是一種所有細(xì)胞都釋放的胞外囊泡，其直徑為30～150 nm。外泌體包含了DNA、RNA和蛋白質(zhì)等內(nèi)容物。外泌體可以調(diào)節(jié)細(xì)胞間通訊，活化它們所參與或相互作用的細(xì)胞內(nèi)信號通路。外泌體可在腫瘤微環(huán)境中檢測到，越來越多的證據(jù)表明外泌體在促進(jìn)腫瘤生長中起到重要作用，其參與血管生成、免疫應(yīng)答和腫瘤轉(zhuǎn)移等活動。循環(huán)中的外泌體可能會成為液體活檢且無創(chuàng)的生物學(xué)標(biāo)志物應(yīng)用到腫瘤患者的早期檢測、診斷和治療中。

外泌體；腫瘤；腫瘤發(fā)生

細(xì)胞可以通過分泌胞外囊泡(extracellular vesicles，EVs)的方式與相鄰細(xì)胞或者遠(yuǎn)端細(xì)胞進(jìn)行通訊。目前文獻(xiàn)報(bào)道的胞外囊泡主要有微泡(microvesicles，MVs)和外泌體(exosomes)[1]。外泌體是直徑為30～150 nm的膜囊泡，來源于與胞漿膜融合的多泡體(multivesicles bodies，MVBs)。而微泡的直徑為100～1 000 nm，由質(zhì)膜直接向外“出芽”形成[2]。在上世紀(jì)八十年代，外泌體的分泌被誤認(rèn)為只是用于清除細(xì)胞內(nèi)容物中的“垃圾”，直到2006、2007年Ratajczak等和Valadi等分別發(fā)現(xiàn)外泌體的內(nèi)容物包含了mRNA、miRNA、DNA片段、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)，并且外泌體相關(guān)的mRNA可以通過靶細(xì)胞翻譯成相應(yīng)的蛋白質(zhì)[3]。研究表明，B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、纖維母細(xì)胞、肥大細(xì)胞、神經(jīng)元、上皮細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞等多種不同細(xì)胞皆可釋放外泌體，并且在血液、尿液、精液、腦脊液、唾液、乳汁、羊水、腹水和膽汁等多種體液中均可分離得到外泌體[4-6]。隨著對外泌體的內(nèi)容物及其與受體細(xì)胞相互作用研究的不斷深入，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)外泌體參與調(diào)節(jié)靶向信息轉(zhuǎn)移。外泌體作為載體，通過轉(zhuǎn)移生物活性分子，在免疫監(jiān)視、血管形成、腫瘤的發(fā)生、發(fā)展等過程中起到重要作用，可能為多種疾病提供新的診斷思路和治療靶點(diǎn)。其中腫瘤來源的外泌體(tumor-derived exosomes，TEXs)已經(jīng)成為一種新的腫瘤標(biāo)志物，日趨成為研究熱點(diǎn)[7]。因此，本文對外泌體在腫瘤中的研究進(jìn)展作一綜述。

1 外泌體的形成及其結(jié)構(gòu)

外泌體的形成包含4個(gè)階段：起始階段、內(nèi)吞作用、多泡體形成、外泌體分泌。外泌體的形成是通過質(zhì)膜向內(nèi)“出芽”形成細(xì)胞內(nèi)涵體，內(nèi)涵體進(jìn)一步內(nèi)陷形成多泡體(MVBs)。一部分多泡體與細(xì)胞內(nèi)溶酶體結(jié)合，使其內(nèi)容物降解；另一部分多泡體與質(zhì)膜融合，以外泌體的形式，將其內(nèi)容物釋放到胞外空間[8]。多泡體的形成依賴2種方式，一種是依賴轉(zhuǎn)運(yùn)所需的內(nèi)吞體分選復(fù)合物(endosomal sorting complexes required for transport complexes，ESCRT complexes)的通路，另一種是不依賴EGCRT通路。不依賴EGCRT的外泌體形成途徑包含的分子有脂質(zhì)體、四跨膜蛋白超家族(tetraspanins)、熱休克蛋白等[9]。而且，外泌體的形成與許多因素相關(guān)，包括了細(xì)胞外的刺激，例如微生物的侵襲或其他刺激[10]。

外泌體由脂質(zhì)雙分子層組成，內(nèi)容物包括蛋白質(zhì)、RNA、DNA等。目前，根據(jù)數(shù)據(jù)庫ExoCarta(http：//www.exocarta.org/)收錄統(tǒng)計(jì)，外泌體中已經(jīng)有9 769種蛋白質(zhì)、3 408種mRNA、2 838種miRNA被發(fā)現(xiàn)。外泌體中含有的脂質(zhì)包括膽固醇、鞘磷脂、磷脂、飽和脂肪酸等。外泌體中的蛋白質(zhì)包括與膜運(yùn)輸和融合相關(guān)的蛋白質(zhì)，例如Rab蛋白家族、膜聯(lián)蛋白；還有與外泌體形成相關(guān)的蛋白質(zhì)，例如ESCRT復(fù)合物、ALG2相互作用蛋白X(ALIX)、腫瘤易感基因101(TSG101)等。此外還富集了熱休克蛋白(HSP70、HSP90)、整聯(lián)蛋白、四跨膜蛋白超家族(tetraspanins、CD9、CD63、CD81和CD82)、MHC Ⅱ、上皮細(xì)胞黏附分子、HER2等。miRNA和mRNA是外泌體中最先被發(fā)現(xiàn)的核酸種類，隨后，lncRNA、tRNA、病毒RNA等其他RNA種類也相繼被發(fā)現(xiàn)。

2 外泌體在腫瘤中的功能

腫瘤是一個(gè)復(fù)雜的組織，它不僅由腫瘤細(xì)胞組成，還包括了基質(zhì)細(xì)胞、炎癥細(xì)胞、脈管系統(tǒng)、細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)，這些共同組成了腫瘤微環(huán)境(TME)。腫瘤的發(fā)展、轉(zhuǎn)移和耐藥皆取決于腫瘤細(xì)胞與其微環(huán)境的溝通交流，而外泌體則是腫瘤細(xì)胞間交流、腫瘤細(xì)胞與其他類型細(xì)胞交流以及腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境之間交流的一種重要方式。外泌體通過在不同細(xì)胞間轉(zhuǎn)運(yùn)癌基因和蛋白質(zhì)的方式，促進(jìn)腫瘤形成和發(fā)展，在腫瘤形成、生長、轉(zhuǎn)移和耐藥中起到關(guān)鍵作用。此外，腫瘤外泌體還可作為液體活檢手段應(yīng)用于乳腺癌、前列腺癌、黑色素瘤等惡性腫瘤的診斷。

2.1 外泌體與腫瘤的發(fā)生 外泌體作為細(xì)胞間通訊的載體，通過轉(zhuǎn)運(yùn)癌基因或致癌因素來促進(jìn)腫瘤形成。Melo等[11]發(fā)現(xiàn)來源于乳腺癌細(xì)胞中的外泌體含有使miRNA前體(pre-miRNA)成熟為miRNA的Dicer切割酶，可以介導(dǎo)原本細(xì)胞中沉默mRNA的高效、快速轉(zhuǎn)錄。因此乳腺癌細(xì)胞和乳腺癌患者血清中的外泌體可以導(dǎo)致正常上皮細(xì)胞形成Dicer酶依賴性腫瘤。Abd Elmageed等[12]發(fā)現(xiàn)外泌體中包含多種致癌因素，包括Hras和Kras轉(zhuǎn)錄本，致癌的miRNAs(miR-125b、miR-130b、miR-155)及Ras超家族的GTP酶，上述分子通過前列腺癌細(xì)胞外泌體引起脂肪干細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化。表明外泌體在正常細(xì)胞向惡性腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化過程中起重要作用。

2.2 外泌體與腫瘤血管形成 腫瘤的新生血管形成在腫瘤生長和侵襲轉(zhuǎn)移中起到重要作用。越來越多的研究表明，腫瘤來源的外泌體通過運(yùn)輸血管生成相關(guān)蛋白質(zhì)和核酸物質(zhì)，如促血管生成調(diào)節(jié)因子VEGF、FGF、IL-6、IL-8、血管生成素等，還有可以促進(jìn)血管生成的miRNA、mRNA等[13]，對血管生成相關(guān)細(xì)胞產(chǎn)生復(fù)雜的影響。腫瘤外泌體上的鞘磷脂可以促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的移行和血管生成，還可破壞內(nèi)皮細(xì)胞的完整性。Zhou等[14]研究表明，乳腺癌來源的外泌體中高表達(dá)的miR-105可下調(diào)緊密連接蛋白ZO-1(zonula oc-cludens-1)，增加血管通透性，促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移。Nazarenko等[15]研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤來源的Tspan8+外泌體通過增加促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖移行分子—VEGF、血管性血友病因子(VWF)的表達(dá)水平，促進(jìn)腫瘤血管形成。此外，腫瘤來源的外泌體富含促使細(xì)胞外基質(zhì)降解的基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)及MMP的誘導(dǎo)因子CD147，從而促進(jìn)血管生成。由此可知，外泌體既可通過直接轉(zhuǎn)運(yùn)血管生成蛋白質(zhì)到內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管生成，又可通過外泌體中的miRNA來調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成。

2.3 外泌體與腫瘤轉(zhuǎn)移 越來越多的研究表明，外泌體與腫瘤轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。近期，有學(xué)者利用Cre-Lops系統(tǒng)在體內(nèi)直觀的觀測到靶細(xì)胞對外泌體的攝取，以及外泌體對靶細(xì)胞的改變。通過這一系統(tǒng)，發(fā)現(xiàn)低惡性程度的細(xì)胞攝取了惡性腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體之后，表現(xiàn)出更強(qiáng)的遷移能力和轉(zhuǎn)移能力。這一結(jié)果進(jìn)一步論證了外泌體與腫瘤微環(huán)境之間的“cross-talk(交互作用)”在腫瘤發(fā)展和轉(zhuǎn)移中的重要作用[16]。外泌體促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移體現(xiàn)在3個(gè)方面：增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的遷移和侵襲、建立腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移前的微環(huán)境和重塑細(xì)胞外基質(zhì)[17]。研究發(fā)現(xiàn)具有高轉(zhuǎn)移性的腫瘤細(xì)胞來源的外泌體與低轉(zhuǎn)移性細(xì)胞的外泌體相比，攜帶完全不同的內(nèi)容物，包括在蛋白質(zhì)圖譜上的不同，例如MET、CD44、熱休克蛋白70等，此外，還有在腫瘤形成和轉(zhuǎn)移中起重要作用的miRNA。腫瘤來源的外泌體可引起淋巴結(jié)微環(huán)境中轉(zhuǎn)移因子(integrin αv、MAPK和TNFa)的表達(dá)上調(diào)，促進(jìn)腫瘤的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。在轉(zhuǎn)移位點(diǎn)積聚的外泌體可以導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)重塑、血管通透性增加和腫瘤轉(zhuǎn)移相關(guān)基因表達(dá)異常[18]。外泌體還可通過活化成纖維細(xì)胞來影響腫瘤微環(huán)境，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)展和免疫。研究表明，乳腺癌中分泌包含miR-9的外泌體到受體細(xì)胞，使正常成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為腫瘤相關(guān)的成纖維細(xì)胞，從而重塑細(xì)胞外基質(zhì)，影響腫瘤轉(zhuǎn)移[19]。此外，外泌體還包含了可以降解細(xì)胞外基質(zhì)的活性蛋白酶，它們選擇性的直接結(jié)合外泌體表面的黏附蛋白細(xì)胞外基質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的重塑，進(jìn)而影響腫瘤的增殖、侵襲和遷移。盡管這些外泌體內(nèi)容物的釋放機(jī)制不很清楚，但目前認(rèn)為外泌體調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)的重塑加強(qiáng)了成纖維細(xì)胞的粘附和遷移[20]。這些都表明外泌體調(diào)節(jié)細(xì)胞間通訊在腫瘤轉(zhuǎn)移中起到重要調(diào)節(jié)作用。

2.4 外泌體與腫瘤免疫 外泌體調(diào)節(jié)的免疫抑制主要體現(xiàn)在兩方面，一方面是對免疫細(xì)胞(DCs、NK、CD4+T、CD8+T)引起的抗腫瘤應(yīng)答的抑制，另一方面是對免疫抑制細(xì)胞群或調(diào)節(jié)細(xì)胞群(MDSCs、Tregs、Bregs)的誘導(dǎo)[21]。腫瘤來源的外泌體可抑制骨髓前體細(xì)胞分化為樹突狀細(xì)胞(dendritic cells，DCs)，反之，腫瘤來源的外泌體可誘導(dǎo)骨髓前體細(xì)胞分化為骨髓來源的免疫抑制細(xì)胞(MDSCs)，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[22]。外泌體可通過抑制樹突狀細(xì)胞的成熟有助于免疫逃避。腫瘤來源的外泌體還可以通過下調(diào)NK細(xì)胞激活型受體(NKG2D)來抑制NK細(xì)胞的分化和細(xì)胞毒作用。研究表明，腫瘤來源的外泌體還抑制了T細(xì)胞分化和細(xì)胞毒作用。腫瘤細(xì)胞衍生的外泌體中含有Fas配體(FasL)可以誘導(dǎo)活化的T淋巴細(xì)胞的凋亡[23-24]。有文獻(xiàn)報(bào)道，腫瘤來源的外泌體可以促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cells，Tregs)的產(chǎn)生，后者可以分泌多種免疫抑制因子，從而幫助癌細(xì)胞逃離免疫攻擊[25]。由此得知，外泌體具有免疫抑制特性。

同時(shí)，也有研究表明，來自于樹突狀細(xì)胞的外泌體可以活化T細(xì)胞和B細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的外泌體也可以轉(zhuǎn)運(yùn)腫瘤抗原，進(jìn)而活化T細(xì)胞。有研究報(bào)道認(rèn)為，腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的外泌體也可以通過熱休克蛋白直接活化NK細(xì)胞，進(jìn)而起到抗腫瘤免疫作用。肥大細(xì)胞產(chǎn)生的外泌體通過樹突狀細(xì)胞的分化間接活化T細(xì)胞和B細(xì)胞[26-27]。因此，外泌體也具有抗腫瘤免疫作用。外泌體在腫瘤中的免疫作用是復(fù)雜且呈動態(tài)的，外泌體作為腫瘤細(xì)胞或免疫細(xì)胞間交流的重要調(diào)節(jié)因子，其抗腫瘤或者促癌作用仍有待進(jìn)一步探討。

3 外泌體在腫瘤診斷和治療中的作用

隨著研究的深入，我們可知外泌體在許多方面的重要作用。第一、外泌體幾乎在所有細(xì)胞中皆可以分離得到，不僅存在真核生物細(xì)胞中也在原核生物細(xì)胞中。第二、外泌體參與了多種正常的生物學(xué)活動，例如免疫應(yīng)答、妊娠、組織修復(fù)、血液凝固等。第三、外泌體參與了多種疾病的病理生物學(xué)機(jī)制，如腫瘤、傳染性疾病、神經(jīng)退化疾病等。第四、這些外泌體可被細(xì)胞捕獲并釋放其內(nèi)容物，并且很穩(wěn)定，無論是在體內(nèi)(體循環(huán))還是在體外(可長期冰凍保存并且不失去生物活性)[28]。正因?yàn)橥饷隗w的這些重要生物學(xué)特性，我們一直在探究其在臨床應(yīng)用中的可能。目前認(rèn)為外泌體已經(jīng)成為腫瘤的診斷和病情追蹤的生物學(xué)標(biāo)志物，可以作為給藥載體或治療劑。

3.1 外泌體與腫瘤診斷 腫瘤診斷主要依靠活組織檢查，但是確診時(shí)大多已是晚期。所以，急需尋找一個(gè)高靈敏、無創(chuàng)且能用于腫瘤篩查及早期診斷的標(biāo)志物，外泌體正具有這樣的優(yōu)勢。腫瘤外泌體已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)可用于多種腫瘤中的診斷和病程和預(yù)后監(jiān)測，目前已在前列腺癌[29]、乳腺癌[30]、卵巢癌[31]、惡性膠質(zhì)瘤[32]、黑色素瘤[33]等腫瘤診治中顯示其應(yīng)用前景。大量研究表明，循環(huán)外泌體中可以檢測到多種與腫瘤相關(guān)的腫瘤特異標(biāo)志物。例如與前列腺癌密切相關(guān)的生物學(xué)標(biāo)志物PCA3和TMPRSS2-ERG就存在于尿液外泌體中；結(jié)直腸癌患者腹水外泌體中claudin-3高表達(dá)；惡性膠質(zhì)瘤患者血液外泌體中表達(dá)腫瘤特異的EGFR突變體Ⅲ。除了蛋白質(zhì)和mRNA，miRNA作為候選的腫瘤標(biāo)志物也廣泛存在于外泌體中。例如前列腺癌患者尿液外泌體中的miR-107和miR-574-3p，乳腺癌患者血漿外泌體中的miR-141和miR-195，惡性膠質(zhì)瘤患者血液外泌體中miR-21等，這些miRNA分子均在腫瘤患者外泌體中高表達(dá)[34]。然而，外泌體作為標(biāo)志物應(yīng)用到臨床還需要進(jìn)行大樣本臨床和基礎(chǔ)研究。

3.2 外泌體與腫瘤治療 外泌體調(diào)節(jié)的通路在腫瘤的發(fā)展進(jìn)程中的作用已日益引起人們的關(guān)注，外泌體是否可能作為治療的新靶點(diǎn)也引起了科研人員濃厚的興趣。使用外泌體作為核酸和藥物的運(yùn)輸載體受到廣泛關(guān)注，因?yàn)槠浔旧硭哂袕V泛的生物分布性和生物相容性[35]。已有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，使用外泌體傳遞小干擾RNA到受體細(xì)胞，可導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄后基因沉默和引起受體腫瘤細(xì)胞的死亡[17]。外泌體已經(jīng)被用于傳遞miRNA到特定靶點(diǎn)。在小鼠體內(nèi)，由改進(jìn)的外泌體傳遞let-7到EGFR+乳腺癌細(xì)胞，可明顯減少腫瘤負(fù)荷[36]。此外，外泌體還可充當(dāng)藥物的有效運(yùn)輸載體。外泌體可以運(yùn)載小分子藥物、核酸(小干擾RNA、miRNA)、蛋白質(zhì)等藥物用于腫瘤治療。例如，來源于間充質(zhì)干細(xì)胞的外泌體用于包裹和運(yùn)輸抗腫瘤藥物(如紫杉醇等)[37]。98%的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物不可通過血腦屏障，外泌體可運(yùn)載小分子藥物通過血腦屏障[9]。除此以外，樹突狀細(xì)胞來源的外泌體可通過輔助T細(xì)胞促進(jìn)細(xì)胞毒性T細(xì)胞的增殖，影響T細(xì)胞的分化[34]。外泌體有望成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)。

4 外泌體與腫瘤耐藥

外泌體可攜帶一些具有耐藥表型的miRNA到腫瘤細(xì)胞，從而引起腫瘤細(xì)胞抗凋亡的活動。研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染成纖維細(xì)胞來源的外泌體進(jìn)入乳腺癌細(xì)胞，激活了乳腺癌細(xì)胞中STAT1抗病毒信號通路和NOTCH3信號通路，引起了乳腺癌細(xì)胞對放化療藥物的耐藥[38]。還有研究發(fā)現(xiàn)在胰腺癌中，吉西他濱使成纖維細(xì)胞外泌體分泌增加，促進(jìn)Snail和miR-146a表達(dá)量增高，促使了胰腺癌細(xì)胞的耐藥[39]。除了來源于基質(zhì)的外泌體誘導(dǎo)腫瘤耐藥，腫瘤細(xì)胞自身外泌體也對耐藥有誘導(dǎo)作用。來源于HER2過表達(dá)的乳腺癌細(xì)胞系中HER2+外泌體抑制了曲妥單抗的抗腫瘤作用[40]。而且，從HER2過表達(dá)的乳腺癌患者血循環(huán)中移除HER2+外泌體可提高患者對曲妥單抗的敏感性，有利于腫瘤的治療[41]。另有研究表明，使用中空纖維過濾技術(shù)從患者血液中移除外泌體，可使由外泌體引起的免疫耐受最小化[42]。外泌體可以引起腫瘤細(xì)胞耐藥，移除外泌體可能是增加患者對治療藥物敏感性的手段之一。

5 總結(jié)與展望

目前，外泌體作為胞間通訊的重要工具已得到廣泛認(rèn)知，外泌體可轉(zhuǎn)移生物活性分子并且影響受體細(xì)胞。在腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中，腫瘤細(xì)胞分泌的外泌體可以改變腫瘤本身及其微環(huán)境，并且參與了腫瘤轉(zhuǎn)移的過程。但是目前的研究中，外泌體的定量、提純、保存還沒有進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化，而且外泌體的功能學(xué)研究仍比較表淺，同時(shí)，外泌體的臨床實(shí)驗(yàn)研究這一方面比較缺乏。基于目前國內(nèi)外的研究，在未來一段時(shí)間里，對外泌體作為治療和診斷的靶標(biāo)的研究將會是一大熱點(diǎn)。

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(本文編輯：許曉蒙)

10.13602/j.cnki.jcls.2017.03.12

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目(81271920)；江蘇省社會發(fā)展-面上項(xiàng)目(BE2015654)；南通市科技項(xiàng)目(HS2015002)。

關(guān)茜，1990年生，女，碩士研究生，主要從事分子生物學(xué)研究。

鞠少卿，主任技師，教授，博士研究生導(dǎo)師，E-mail:jsq814@hotmail.com。

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2016-10-17)