精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)背景下肝癌的治療策略

梁賓勇 黃志勇 陳孝平

·專家筆談·

精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)背景下肝癌的治療策略

梁賓勇 黃志勇 陳孝平

肝細(xì)胞癌； 精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)； 治療

肝細(xì)胞癌(以下簡稱肝癌)是我國最常見的惡性腫瘤之一，高居我國腫瘤死亡率的第3位。近二十年來，盡管肝癌的診療水平明顯提高，但總體療效的改善卻不盡人意。手術(shù)切除率低、術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移以及無有效藥物治療手段等是阻礙進(jìn)一步提高療效的瓶頸。

隨著人類基因組的初步解讀和大數(shù)據(jù)分析工具的出現(xiàn)，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)(precision medicine)的理念應(yīng)運(yùn)而生。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念在2011年11月發(fā)表的《邁向精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)—構(gòu)建生物醫(yī)學(xué)研究的知識網(wǎng)絡(luò)和新的疾病分類法》一文中首次被提出。2015年1月美國總統(tǒng)奧巴馬在國情咨文中宣布啟動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃，隨后中國也成立了國家精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)戰(zhàn)略專家委員會(huì)，啟動(dòng)中國精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)項(xiàng)目。自此，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的帷幕全面拉開，生物醫(yī)學(xué)已逐步邁入精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是以個(gè)體化醫(yī)療為基礎(chǔ)、隨著基因組測序技術(shù)快速進(jìn)步以及生物信息與大數(shù)據(jù)科學(xué)的交叉應(yīng)用而發(fā)展起來的新型醫(yī)學(xué)概念和醫(yī)療模式，其本質(zhì)是通過基因組、蛋白質(zhì)組等組學(xué)技術(shù)和醫(yī)學(xué)前沿技術(shù)，對大樣本人群與特定疾病類型進(jìn)行生物標(biāo)志物的分析與鑒定、驗(yàn)證與應(yīng)用，從而精確尋找到疾病的原因和治療的靶點(diǎn)，并對一種疾病不同狀態(tài)和過程進(jìn)行精確亞分類，最終實(shí)現(xiàn)針對特定亞群患者制定個(gè)體化的疾病預(yù)防和治療方案，提高疾病診治與預(yù)防的效益。

需要指出的是，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與傳統(tǒng)的個(gè)體化醫(yī)療(personalized medicine)非常相似，但不盡相同。個(gè)體化醫(yī)療強(qiáng)調(diào)疾病的異質(zhì)性及患者個(gè)體差異，其診療方案是通過個(gè)體化的獨(dú)特設(shè)計(jì)來實(shí)施，注重患者個(gè)體的最佳診療需求。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)強(qiáng)調(diào)通過整合疾患者群的臨床特征及生物學(xué)特征，采取最有效的檢測分析方法，將疾病劃分成更精細(xì)的疾病亞型，在臨床整體及分子生物學(xué)水平上為疾病亞型人群制定更精確的診療方案，注重新的疾病亞型人群的最佳診療需求。與個(gè)體化醫(yī)療比較，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)更重視疾病的深度特征和藥物的高度精準(zhǔn)性。通過推動(dòng)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃，實(shí)現(xiàn)治愈惡性腫瘤的理想，是科學(xué)家們的美好愿望。肝癌是一種臨床特征和致瘤機(jī)制高度異質(zhì)性的疾病，基于當(dāng)前的醫(yī)學(xué)水平，尚無法真正做到“精”和“準(zhǔn)”。因此，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)可以成為努力的目標(biāo)和方向，但并非立即就能全部實(shí)現(xiàn)。傳統(tǒng)的外科手術(shù)切除仍然是根治肝癌的唯一可能方法，以手術(shù)切除為主的個(gè)體化醫(yī)療仍然在肝癌的治療中占有重要地位。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念的指導(dǎo)下，如何根據(jù)患者的一般身體狀況、肝病背景、腫瘤分期等將患者進(jìn)行精確臨床亞分類，并為其制定個(gè)體化的治療策略，實(shí)現(xiàn)肝癌治療的精準(zhǔn)化，仍然值得研究。

一、重視肝硬化及門靜脈高壓癥對肝癌外科治療決策的影響

在我國，肝癌合并肝硬化和門靜脈高壓癥者十分常見。肝硬化的嚴(yán)重程度與肝儲備功能下降程度密切相關(guān)。肝癌合并肝硬化患者的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)依然較高，有研究報(bào)道，肝硬化患者行肝切除術(shù)后肝功能衰竭的發(fā)生率高達(dá)5.0%～10.0%。因此，術(shù)前除了對殘余肝體積(如CT容積分析法)、肝儲備功能的靜態(tài)(如Child-Pugh分級)和動(dòng)態(tài)(如15分鐘吲哚氰綠滯留率試驗(yàn))評估以外，對肝硬化嚴(yán)重程度的評估也非常重要。我們研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化嚴(yán)重程度是影響肝癌術(shù)后并發(fā)癥、術(shù)后復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)期療效的重要因素。我們利用食管胃底靜脈曲張程度、門靜脈寬度、脾臟厚度和血小板計(jì)數(shù)共4個(gè)參數(shù)建立了預(yù)測肝硬化嚴(yán)重程度的模型，通過該模型可準(zhǔn)確預(yù)測肝硬化的嚴(yán)重程度，從而為治療方法選擇、肝切除范圍提供參考。肝癌合并門靜脈高壓癥的患者病情多較復(fù)雜，常出現(xiàn)嚴(yán)重的食管胃底靜脈曲張、門靜脈高壓性胃病、脾功能亢進(jìn)和凝血功能障礙等，既往曾被視為手術(shù)治療的禁忌。近年來，隨著術(shù)前支持、肝儲備功能評估、手術(shù)技術(shù)和圍手術(shù)期監(jiān)護(hù)的全面進(jìn)步，外科醫(yī)師在手術(shù)切除肝癌的同時(shí)也可對門靜脈高壓癥進(jìn)行處理，以達(dá)到預(yù)防上消化道出血、減少致死性并發(fā)癥的目的。我們對肝癌切除聯(lián)合脾切除治療肝癌合并門靜脈高壓癥的安全性及療效進(jìn)行了回顧研究，研究對象為肝癌合并脾功能亢進(jìn)，但尚未發(fā)生上消化道出血，且肝功能為ChildA/B級的患者。結(jié)果顯示，與行單純肝癌切除的患者比較，肝癌切除聯(lián)合脾切除患者能獲得相似的5年總體生存率，且不增加術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生率。總之，門靜脈高壓癥并非肝切除的禁忌證，但需對患者的肝儲備功能、肝硬化嚴(yán)重程度及肝切除范圍進(jìn)行更嚴(yán)格的評估，同時(shí)要兼顧門靜脈高壓癥的手術(shù)處理。

二、小肝癌的治療選擇：切除、消融、還是肝移植

1996年肝移植米蘭標(biāo)準(zhǔn)將小肝癌定義為單發(fā)腫瘤直徑≤5 cm或腫瘤個(gè)數(shù)≤3個(gè)，腫瘤直徑≤3 cm，且不伴血管侵犯。近年來，隨著對肝癌高危人群篩查的普及，小肝癌的比例逐年提高。目前肝切除、肝移植和局部消融都可作為小肝癌的一線治療方法，如何根據(jù)患者的具體情況選擇最佳的治療方法，對提高小肝癌的治療效果顯得尤為重要。我國約有85%的肝癌患者合并肝硬化，肝移植在治療腫瘤的同時(shí)移除了伴有硬化的病肝，可以有效降低術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)率，提高總體生存率；但由于供肝缺乏及經(jīng)濟(jì)因素，肝切除仍然是我國當(dāng)前最主要的肝癌根治性治療方法。對符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)、肝功能Child A級的肝硬化患者，首選肝切除還是肝移植，目前仍存在較大的爭議。我們研究發(fā)現(xiàn)，肝硬化的嚴(yán)重程度是影響肝切除療效的重要因素之一。對于小肝癌，無肝硬化或僅伴有輕度肝硬化患者肝切除術(shù)后的5年無瘤和總體生存率與肝移植療效比較無明顯差異，而伴有中重度肝硬化患者的肝切除術(shù)后的5年無瘤和總體生存率卻顯著低于肝移植。因此，對無肝硬化或僅伴有輕度肝硬化、肝功能Child A級的小肝癌患者，可考慮首選肝切除，然而，對伴有中重度肝硬化、腫瘤符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者，即使肝功能Child A級，也應(yīng)首選肝移植。肝癌的局部消融治療包括物理消融(射頻、微波、激光、冷凍等)和化學(xué)消融(無水酒精注射等)，其中射頻消融(RFA)和微波固化是應(yīng)用最多的局部治療方法。對于小肝癌，首選RFA還是手術(shù)切除一直存在爭論。多個(gè)臨床研究顯示，對直徑≤3 cm的肝癌，RFA療效與手術(shù)切除相近；對直徑3～5 cm的肝癌，多數(shù)研究顯示RFA療效不及手術(shù)切除。在臨床實(shí)踐中，對小肝癌治療手段的選擇，應(yīng)視患者的具體情況(包括肝儲備功能及肝硬化嚴(yán)重程度、腫瘤大小、腫瘤位置及毗鄰結(jié)構(gòu)等)而定。對肝功能Child B/C級的患者可首選肝移植；對肝功能Child A級患者，如果患者伴有中重度肝硬化，可首選肝移植；對無肝硬化或僅伴有輕度肝硬化的患者，應(yīng)首選肝切除。若腫瘤直徑≤3 cm，局部消融也可作為一種根治性治療方法，可根據(jù)腫瘤所在的部位進(jìn)行取舍，中央型小肝癌優(yōu)先選擇局部消融，外周型小肝癌優(yōu)先選擇手術(shù)切除或腹腔鏡下RFA。

三、大肝癌、多發(fā)肝癌及肝癌合并門靜脈癌栓的治療選擇

大肝癌是指直徑>5 cm的腫瘤，直徑>10 cm者則為巨大肝癌。既往認(rèn)為，腫瘤的直徑越大，血管侵犯、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率越高，其惡性程度越高，預(yù)后越差?，F(xiàn)有證據(jù)表明，并非所有的大肝癌都是侵襲性強(qiáng)、惡性程度高的腫瘤，肝癌預(yù)后與腫瘤的生物學(xué)特性息息相關(guān)，而腫瘤直徑不再是手術(shù)預(yù)后的決定性因素，手術(shù)切除仍是大肝癌的首選治療方法。我院2102例大肝癌治療結(jié)果顯示，手術(shù)切除者1、3和5年總體生存率分別為71.2%、58.8%和38.7%，療效明顯優(yōu)于肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)等其他治療方法。對單發(fā)的大肝癌甚至巨大肝癌，只要肝儲備功能良好及余肝體積足夠，手術(shù)切除作為一線治療方法已得到廣泛認(rèn)可。對巨大肝癌，特別是對伴有肝硬化者，應(yīng)盡量減少對正常肝組織的切除，以降低術(shù)后肝功能衰竭的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。對估計(jì)余肝功能無法代償、不宜行一期切除的患者，可先行TACE治療，待腫瘤體積縮小后再行手術(shù)切除。至于ALPPS二步法肝切除治療肝癌，由于其遠(yuǎn)期療效不確定，而且患者在短期內(nèi)需接受兩次手術(shù)，并發(fā)癥發(fā)生率高，須持謹(jǐn)慎態(tài)度。

越來越多的研究表明，對可切除的多發(fā)大肝癌，手術(shù)切除的療效明顯優(yōu)于TACE。符合以下條件可考慮手術(shù)切除：癌腫局限在半肝或3個(gè)肝葉范圍之內(nèi)，可以整塊切除；或癌腫雖分布于雙側(cè)肝臟，一側(cè)主瘤可完整切除，另一側(cè)小腫瘤可行楔形切除或局部消融治療。

門靜脈癌栓是肝癌患者最重要的不良預(yù)后因素，對部分選擇的病例，手術(shù)切除腫瘤同時(shí)行癌栓取出術(shù)是安全有效的。我們曾報(bào)道了438例肝癌合并門靜脈主干或主支內(nèi)癌栓行手術(shù)治療的患者，行肝切除加癌栓取出術(shù)治療患者的術(shù)后3年和5年生存率分別16%和11.8%，此療效明顯優(yōu)于其他非手術(shù)治療。

四、不可手術(shù)切除肝癌的分子靶向治療

對無法手術(shù)切除特別是伴有肝外轉(zhuǎn)移的肝癌患者，有效的治療方法很少。近年來，隨著肝癌發(fā)生發(fā)展的多個(gè)信號通路和分子靶點(diǎn)的研究深入，以及一系列分子靶向藥物的研發(fā)和臨床應(yīng)用，肝癌的分子靶向治療越來越受到重視。索拉非尼是第一個(gè)被多個(gè)國家批準(zhǔn)用于治療肝癌的分子靶向藥物，具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖及抗腫瘤新生血管生成的雙重作用。由于肝癌的異質(zhì)性高，單一分子靶向藥物的療效有限，多藥或多種治療手段聯(lián)合可能改善預(yù)后。目前主要的聯(lián)合方式包括分子靶向藥物間的聯(lián)合(如厄洛替尼和貝伐單抗)、分子靶向藥物聯(lián)合化療(如索拉菲尼和多柔比星)和靶向藥物如索拉菲尼聯(lián)合TACE等。聯(lián)合治療有助于延長晚期肝癌患者的生存期，但其療效仍相當(dāng)有限。近年來，已有100項(xiàng)以上的分子靶向藥物的Ⅰ～Ⅳ期臨床研究正在全球開展，包括多靶點(diǎn)靶向藥物(如索拉非尼、舒尼替尼等)、抗EGFR藥物(如厄羅替尼、吉非替尼、西妥昔單抗、帕尼單抗等)、抗VEGF藥物(如貝伐單抗等)以及抑制mTOR通路藥物(如雷帕霉素)等。然而，當(dāng)前分子靶向治療模式并非對所有肝癌患者有效，其機(jī)制的復(fù)雜性、腫瘤的高度異質(zhì)性可能是臨床療效較低的原因之一。因此，繼續(xù)尋找肝癌的潛在治療靶點(diǎn)，研發(fā)新的分子靶向治療藥物，同時(shí)篩選敏感人群，實(shí)現(xiàn)個(gè)體化精準(zhǔn)治療，是進(jìn)一步提高肝癌療效的關(guān)鍵所在。

綜上所述，精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)模式的出現(xiàn)為提高肝癌療效帶來了無限可能。貫徹精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的理念，在基因組、蛋白質(zhì)組學(xué)等各種生物標(biāo)志物及大數(shù)據(jù)分析方法的指導(dǎo)下，為不同患者制定個(gè)體化的精準(zhǔn)治療策略，并將外科治療與其他治療方法進(jìn)行精準(zhǔn)組合，是實(shí)現(xiàn)肝癌精準(zhǔn)治療的重要手段。因此，有必要加強(qiáng)肝癌的基礎(chǔ)研究，深入探索肝癌不同階段的不同生物學(xué)機(jī)制，以發(fā)現(xiàn)新的治療靶點(diǎn)，為肝癌綜合治療提供新的理論依據(jù)，這是進(jìn)一步提高肝癌療效的希望所在。

(本文編輯：彭波)

10.3969/j.issn.1005-6483.2017.01.001

430030 武漢，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院肝臟外科中心

陳孝平，Email：chenxp@medmail.con.cn

2017-01-03)