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    綜合征型顱縫早閉的臨床表現(xiàn)及基因診斷

    2017-03-06 15:32:21孫守慶綜述審校
    臨床小兒外科雜志 2017年4期
    關(guān)鍵詞:冠狀染色體畸形

    孫守慶 綜述 鮑 南 審校

    ·綜述·

    綜合征型顱縫早閉的臨床表現(xiàn)及基因診斷

    孫守慶 綜述 鮑 南 審校

    顱縫是指顱骨之間由少量結(jié)締組織相連形成的縫隙,剛出生的嬰兒大腦尚未發(fā)育完全,隨著年齡的增長(zhǎng),大腦的重量、體積增加,功能不斷發(fā)育完善,未閉的顱縫能夠提供可塑性的顱腔,以適應(yīng)不斷發(fā)育的大腦。顱縫早閉是指一條或者多條顱縫過早閉合,使得顱腔不能適應(yīng)體積不斷增大的大腦,顱骨限制、壓迫不斷增長(zhǎng)的腦組織,引起顱內(nèi)壓增高和腦功能障礙,同時(shí)未閉合的顱縫受壓不斷增寬,致使頭顱畸形;顱縫早閉目前病因不明,是最常見的一種頭面部畸形,一般分為綜合征型顱縫早閉和非綜合征型顱縫早閉,非綜合征性顱縫早閉即單純性的顱縫早閉,若顱縫早閉癥同時(shí)伴有面部和四肢畸形,則稱為綜合征型顱縫早閉。綜合征型顱縫早閉發(fā)病率約為1/6250,常見的有Apert綜合征、Crouzon綜合征、Saethre—Chotzen綜合征、Pfeiffer綜合征、Carpenter綜合征、Muenke綜合征[1],現(xiàn)就其臨床表現(xiàn)和基因診斷綜述如下:

    一、Apert綜合征

    Apert綜合征,即尖頭并指綜合征Ⅰ型,是一種先天性疾病,臨床表現(xiàn)為顱骨、面部、手和腳的畸形;由于冠狀縫早閉,頭顱畸形表現(xiàn)為短頭畸形,同時(shí)伴有并指(趾)畸形。法國(guó)神經(jīng)病學(xué)家Apert于1906年首次報(bào)告此病。Apert尖頭并指綜合征為常染色體顯性遺傳性疾病,常為散發(fā)病例,最常見的兩個(gè)致病突變位點(diǎn)位于10號(hào)染色體的FGFR2基因上,分別是FGFR2基因的934位胞嘧啶被鳥嘌呤取代,使FGFR2蛋白252位的絲氨酸變?yōu)樯彼幔現(xiàn)GFR2基因的937位胞嘧啶被鳥嘌呤取代,使FGFR2蛋白253位的脯氨酸變?yōu)榫彼幔?]。其中FGFR2蛋白252位的絲氨酸變?yōu)樯彼嵴妓胁±?0%以上,該點(diǎn)突變導(dǎo)致Apert綜合癥并指輕微,但上腭裂嚴(yán)重[3],兩種突變類型都會(huì)導(dǎo)致患者顱縫早閉、身材矮小、椎體融合以及并指(趾)畸形,最新研究表明父親生育年齡偏大也是Apert綜合征的誘因之一[4]。

    診斷Apert綜合征的主要臨床依據(jù)為雙側(cè)冠狀縫早閉,身材矮小,面中部發(fā)育不全,眼距過寬,突眼以及復(fù)雜的并指(趾)畸形;由于雙側(cè)冠狀縫 早閉,額縫代償性增寬,前囟也異常增大,前額部明顯扁平和后傾,頭顱畸形多為尖頭和短頭[5],顏面部畸形主要為嚴(yán)重上頜骨發(fā)育不良,臨床表現(xiàn)為反牙合、鷹嘴鼻、顏面寬闊、眼距增寬和嚴(yán)重突 眼,部分患兒可有嚴(yán)重腭裂;同時(shí)由于上頜骨發(fā)育 不良,可引起患兒呼吸道狹窄,導(dǎo)致代償性張口呼 吸;并指(趾)的皮膚和并指(趾)骨同時(shí)合并,可以表現(xiàn)為第二、三、四指合并成為一個(gè)形似團(tuán)塊的巨大中指,拇指(趾)關(guān)節(jié)可呈骨性融合;椎體融合多見于第五頸椎和第六頸椎[6],同時(shí)Apert綜合征有不同程度的智力發(fā)育遲緩,40% ~90%的患者有心室擴(kuò)大[7],45%左右有顱內(nèi)壓升高[8]。

    二、Crouzon綜合征

    Crouzon綜合征是一種以顱面骨發(fā)育不良、多顱縫早閉及成骨不全為特點(diǎn)的先天性畸形,法國(guó)醫(yī)生Octave Crouzon于1912年首次報(bào)道了此病癥[9],該病癥與Apert綜合征非常相似,臨床表型上差異很小,只是與Apert綜合征相比,Crouzon綜合征沒有并指(趾)畸形,兩種綜合征的病因都與FGFR2基因的突變有關(guān)[10]。本綜合征具有家族性,亦為染色體顯性遺傳,發(fā)病率約為1/25 000[11],絕大多數(shù)患者是由于10號(hào)染色體FGFR2基因突變所致,常見的突變有FGFR2蛋白340位的酪氨酸被組氨酸取代,342位的半胱氨酸被酪氨酸取代,342位的半胱氨酸被精氨酸取代,342位的半胱氨酸被絲氨酸取代,354位的絲氨酸被半胱氨酸取代[12]。另外FGFR3基因突變與Crouzon綜合征發(fā)生也有關(guān)系[13],F(xiàn)GFR3蛋白391位丙氨酸被谷氨酸取代可導(dǎo)致Crouzon綜合征伴黑棘皮病[14,15]。

    Crouzon綜合征臨床表現(xiàn)為雙側(cè)冠狀縫早閉,有時(shí)也表現(xiàn)為額縫早閉或者矢狀縫早閉,視顱縫愈合的先后順序和融合速度不同,其頭形既可以呈短頭畸形,亦可為舟狀頭;由于眼眶周圍骨骼過早閉合,眼眶較淺,表現(xiàn)為眼球突出,眼距過寬,眼球突出嚴(yán)重者因無法閉眼而影響眼球成活,同時(shí)由于上頜骨發(fā)育不全,下頜骨前突,中面部?jī)?nèi)陷[16],壓迫阻塞呼吸道可導(dǎo)致阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征,表現(xiàn)為睡眠時(shí)鼾聲大作并伴有憋氣。以上臨床特點(diǎn)與Apert綜合征表現(xiàn)相同,但Crouzon綜合征沒有Apert綜合征的并指(趾)畸形。黑棘皮癥型的Crouzon綜合征皮膚改變主要位于頸部和關(guān)節(jié)屈曲部位的皮膚,臨床表現(xiàn)為皮膚增厚和色素加深。另外,9%~26%的患者有腦積水,表現(xiàn)為經(jīng)常頭痛和癲癇發(fā)作,部分患兒還有主動(dòng)脈狹窄和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉。

    三、Saethre-Chotzen綜合征

    Saethre--Chotzen綜合征,即尖頭并指綜合征Ⅲ型,1931年Seathre和Chotzen首次報(bào)道了這種病癥,其臨床特點(diǎn)為顱縫早閉、額部平坦、發(fā)際線低、耳部畸形;1975年P(guān)antke等詳盡地描述了這種病癥,并命名為Saethre-Chotzen綜合征。Saethre-Chotzen綜合征是一種罕見的以顱縫早閉為特點(diǎn)的先天性顱面部畸形,是一種常染色體顯性遺傳病,其發(fā)病率在1/50 000至1/25 000之間,是常見的綜合征型顱縫早閉病癥之一?;蜓芯勘砻魑挥?號(hào)染色體的TWIST1基因的堿基突變、缺失或者移位會(huì)導(dǎo)致Saethre-Chotzen綜合征[17],TWIST1基因編碼一種含有b-HLH結(jié)構(gòu)域的蛋白,該蛋白在顱面部發(fā)育過程中起重要作用,研究表明Saethre-Chotzen綜合征的大部分基因突變改變了TWIST蛋白的第109-163位氨基酸殘基,致使TWIST1蛋白的b-HLH結(jié)構(gòu)域發(fā)生了結(jié)構(gòu)改變,含此結(jié)構(gòu)域的蛋白大多與轉(zhuǎn)錄調(diào)控、細(xì)胞分化以及命運(yùn)決定相關(guān)[18];另外有研究表明父母生育年齡偏大也是Saethre-Chotzen綜合征的風(fēng)險(xiǎn)因素之一[19]。

    Saethre-Chotzen綜合征的臨床表現(xiàn)多樣、診斷困難,這類綜合征可有一條或多條骨縫的早閉,因早閉的骨縫不同,其顱面部畸形也各不相同,但多數(shù)早閉為雙側(cè)的冠狀縫早閉,表現(xiàn)為額部平坦、發(fā)際線低、鷹嘴鼻、眼距增寬、斜視、上瞼下垂和耳朵畸形,單側(cè)冠狀縫早閉時(shí)可導(dǎo)致面部不對(duì)稱[20];Saethre-Chotzen綜合征的耳朵畸形表現(xiàn)為小而圓的耳廓,上頜骨畸形特點(diǎn)為上腭裂或者懸雍垂裂;鼻背部扁平,額鼻角呈直線樣畸形;該綜合征四肢短小而拇指(趾)巨大,巨大的拇趾呈外翻畸形,并指(趾)呈軟組織蹼,非骨性融合,并指常發(fā)生于第二、三或第二、三、四指間,并趾常發(fā)生于第二、三或第四、五趾間,部分患者有貫通掌,隱睪。Jong等的一項(xiàng)研究顯示,21%的患者有頑固性顱內(nèi)高壓,出現(xiàn)了眼底病變[21],并有研究表明42%的患兒伴有頑固性顱內(nèi)高壓[22]。通常Saethre-Chotzen綜合征患者生長(zhǎng)發(fā)育不受影響,但TWIST1基因微缺失的患兒可出現(xiàn)發(fā)育遲緩。

    四、Pfeiffer綜合征

    Pfeiffer綜合征,即尖頭并指綜合征Ⅴ型,1964年由Pfeiffer醫(yī)生提出的伴有手足膜狀并指、上頜骨發(fā)育不全的短頭畸形綜合征[23]。該綜合征呈常染色體顯性遺傳,發(fā)病率約為1/1 000 000,致病基因?yàn)镕GFR1和FGFR2[24],F(xiàn)GFR1和FGFR2屬于成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體家族(FGFRs),為跨膜酪氨酸激酶受體,介導(dǎo)胞外信號(hào)傳入胞內(nèi),基因突變導(dǎo)致信號(hào)通路阻斷,可導(dǎo)致顱面部的發(fā)育異常。

    Pfeiffer綜合征的短頭畸形表現(xiàn)各異,臨床上多出現(xiàn)冠狀縫早閉和矢狀縫早閉、上頜骨發(fā)育不良并伴有眼距增寬、眼球突出和斜視,但這些畸形較Apert綜合征輕微;與Crouzon綜合征相同。Pfeiffer綜合征也會(huì)出現(xiàn)腦積水。Cohen[25]把Pfeiffer綜合征分成3種臨床類型:Ⅰ型為顯性常染色體典型散發(fā)綜合征,表現(xiàn)為雙側(cè)冠狀縫早閉、復(fù)雜多變的面中部發(fā)育畸形,輕微的突眼;Ⅱ型為最嚴(yán)重的一種類型,表現(xiàn)為三葉草狀頭顱畸形,嚴(yán)重的面中部發(fā)育不全、眼球突出、耳小,鼻咽腔縮窄和鼻后孔漏斗部狹窄,可造成呼吸困難,同時(shí)可有類似Crouzon綜合征的氣管軟骨鈣化畸形,類似Apert綜合征的頸椎融合以及骶尾骨異常。該類型常見拇指(趾)粗大,且并發(fā)嚴(yán)重的中樞神經(jīng)系統(tǒng)畸形;Ⅲ型與Ⅱ型類似,但沒有三葉草狀頭顱畸形;Ⅱ型和Ⅲ型均為散發(fā)病種,都有嚴(yán)重的智力發(fā)育障礙,通常患者壽命較短。同時(shí)有報(bào)道稱Pfeiffer綜合征可伴發(fā)小腸旋轉(zhuǎn)不良和皺梅腹綜合征(prune-bellysyndrome)。

    五、Carpenter綜合征

    Carpenter綜合征,1909年Carpenter醫(yī)生首先在一對(duì)姐妹和一個(gè)弟弟中發(fā)現(xiàn)[26],主要臨床特點(diǎn)為尖頭畸形、多顱縫早閉、并指(趾)和多指(趾),1966年正式命名為Carpenter綜合征,發(fā)病率約為1/1 000 000,全球約有100位病例報(bào)道[27]。該綜合征的致病基因?yàn)?號(hào)染色體上的RAB23基因,是一種常染色體隱形遺傳病,RAB23基因編碼一種蛋白,該蛋白屬于GTP酶超家族的一員,介導(dǎo)信號(hào)傳導(dǎo)和胞內(nèi)蛋白運(yùn)輸,在音猬因子(sonichedgehog)信號(hào)通路中起重要的負(fù)調(diào)作用[28],該信號(hào)通路決定四肢以及腦脊髓正中線的形成,通路受阻會(huì)導(dǎo)致顱面及四肢的畸形。Carpenter綜合征的顱縫早閉首先出現(xiàn)在人字縫和矢狀縫,這種早閉逐漸累積冠狀縫進(jìn)而造成綜合征型顱縫早閉癥,畸形嚴(yán)重者可出現(xiàn)三葉草狀頭顱和突出的顳突;眼距可增大或者縮小,合并突眼、眼眶變淺、內(nèi)眥贅皮折疊(epicanthal folds)[29],其他眼部畸形有視盤水腫、角膜渾濁、小角膜和眼瞼下垂,耳部發(fā)育不全,鼻背低平,上頜骨弓背抬高,手指短胖彎曲,并指(趾)為指(趾)間軟組織粘連成蹼,非骨性融合,常累及第3、4指(趾),同時(shí)伴有多指(趾)畸形[30],智力發(fā)育受阻[31]。

    六、Muenke綜合征

    Muenke綜合征首次由Muenke醫(yī)生報(bào)道,是一種常染色體顯性遺傳性疾病,發(fā)病率約為1/30 000,所有患者都有FGFR3基因突變,突變使FGFR3蛋白的250位脯氨酸被精氨酸取代[32]。

    Muenke綜合征患者有的表現(xiàn)為單側(cè)冠狀縫早閉,有的表現(xiàn)為雙側(cè)冠狀縫早閉,有研究表明,約12.5%的患者可無顱縫早閉,而表現(xiàn)為巨腦癥[33],患者有不同程度的面中部發(fā)育不全、眼距增寬,并常見中樞性聽力障礙、斜視,無并指(趾)、多指(趾)現(xiàn)象,但可有腕骨和跗骨融合,約1/3的患者出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育遲緩和智力障礙[34]。

    綜上所述,目前對(duì)常見綜合征型顱縫早閉已經(jīng)有了一些分類以及鑒別診斷要點(diǎn),由于綜合征型顱縫早閉臨床表型復(fù)雜多變,常合并有面中部畸形以及下頜骨畸形,四肢末端畸形也常出現(xiàn),嚴(yán)重者合并有內(nèi)臟畸形、生長(zhǎng)發(fā)育遲緩和智力障礙,甚至夭折,確診仍然存在困難。以上綜合征型顱縫早閉只是常見的一些類型,還有一些少見的類型難以歸類,更加難以鑒別診斷。因此,面對(duì)復(fù)雜的顱縫早閉合并顱面部畸形的病例仍需慎重考慮診斷。

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    2015—09—23,

    2016—07—19)

    (本文編輯:仇 君)

    10.3969/j.issn.1671—6353.2017.04.023.

    10.3969/j.issn.1671—6353.2017.04.023

    上海市衛(wèi)生計(jì)生委委級(jí)重點(diǎn)科研項(xiàng)目(編號(hào):20124018)

    上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)外科(上海市,200127)

    鮑南,Email:bnscmc@shsmu.edu.cn

    本文引用格式:孫守慶,鮑南.綜合征型顱縫早閉的臨床表現(xiàn)及基因診斷[J].臨床小兒外科雜志,2017,16(4):409—412.

    Citing this article as:Sun SQ,Bao N.Clinicalmanifestations and genetic diagnosis of syndromic craniosynostoses[J].J Clin Ped Sur,2017,16(4):409—412.DOI:10. 3969/j.issn.1671—6353.2017.04.023.

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