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    急性腎損傷中補(bǔ)體系統(tǒng)作用機(jī)制的研究進(jìn)展

    2017-03-06 04:42:05趙文婷劉剛楊莉
    臨床腎臟病雜志 2017年1期
    關(guān)鍵詞:凝集素補(bǔ)體腎小管

    趙文婷 劉剛 楊莉

    ·綜述·

    急性腎損傷中補(bǔ)體系統(tǒng)作用機(jī)制的研究進(jìn)展

    趙文婷 劉剛 楊莉

    急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)是一組由多種病因造成的以腎小球?yàn)V過(guò)率迅速下降為特點(diǎn)的臨床綜合征[1],發(fā)病率高,病死率高。目前,改善AKI預(yù)后的方式主要是早期診斷和早期防治,臨床上以支持治療為主,尚無(wú)有效的治療藥物可以減輕腎組織損傷和促進(jìn)修復(fù),因此對(duì)AKI發(fā)病機(jī)制的研究就顯得尤為重要。近年來(lái),免疫炎癥反應(yīng)在AKI發(fā)病中的作用受到日益關(guān)注。腎小管上皮細(xì)胞是AKI中主要受損的靶細(xì)胞[2], 其損傷后通過(guò)釋放炎癥介質(zhì),啟動(dòng)和促進(jìn)天然免疫炎癥反應(yīng),在清除壞死細(xì)胞的同時(shí),導(dǎo)致了免疫炎癥反應(yīng)的放大和組織進(jìn)一步損傷。因此,適度調(diào)控炎癥反應(yīng)可能減輕組織損傷,從而改善腎臟預(yù)后。

    補(bǔ)體系統(tǒng)廣泛存在于血清、組織液和細(xì)胞膜表面,是由30余種蛋白質(zhì)組成的反應(yīng)系統(tǒng),包括補(bǔ)體固有成分、補(bǔ)體受體和補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白。目前確定的補(bǔ)體系統(tǒng)激活途徑有三條:經(jīng)典途徑、凝集素途徑及旁路途徑。由抗原抗體復(fù)合物結(jié)合C1q啟動(dòng)激活的是經(jīng)典途徑;由甘露糖結(jié)合凝集素(mannose-binding lectin,MBL)或纖維膠原素結(jié)合至病原體表面激活的是凝集素途徑;由病原微生物等提供接觸表面而從C3開始激活的是旁路途徑。補(bǔ)體三條激活途徑受不同激活物激活后,均形成具有酶活性的C3轉(zhuǎn)化酶,進(jìn)一步激活C3,形成C5轉(zhuǎn)化酶,作用于C5,最終形成攻膜復(fù)合物(membrane attack complex,MAC)即C5b-9。在正常調(diào)控下補(bǔ)體可以有效識(shí)別和清除外源有害物質(zhì)和受損宿主細(xì)胞,發(fā)揮免疫防御作用。近年來(lái),越來(lái)越多的證據(jù)表明,AKI發(fā)生時(shí)存在補(bǔ)體的異常活化,并且參與腎小管上皮細(xì)胞的損傷。本文將對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)在AKI發(fā)病機(jī)制中的作用及調(diào)控進(jìn)行綜述。

    一、補(bǔ)體活化介導(dǎo)AKI的組織損傷

    1.補(bǔ)體活化參與AKI組織損傷的證據(jù) 有學(xué)者在小鼠急性缺血再灌注腎損傷(ischemic reperfusion injury, IRI)中發(fā)現(xiàn),C3在腎小管基底膜沉積增加、C6和C9在損傷的腎小管周圍和管腔內(nèi)沉積增加,提示AKI時(shí)發(fā)生了補(bǔ)體的活化,并且補(bǔ)體沉積的腎小管也是發(fā)生組織學(xué)損傷的腎小管,提示補(bǔ)體活化介導(dǎo)了組織損傷[3]。進(jìn)一步研究顯示,降低C3水平(C3 SiRNA[4]或C3缺陷[3,5]),或者抑制補(bǔ)體通路其他因子如C5(C5單抗[6]或C5缺陷[3])、C6(C6缺陷[3]),以及B因子(B因子單抗[7])的產(chǎn)生或活性,均可導(dǎo)致MAC的形成減少、顯著減輕腎小管損傷及中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)程度,并有效減輕腎功能損傷。CD59(一種膜補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白,可抑制C8與C9的結(jié)合,從而抑制MAC的形成)表達(dá)缺陷的小鼠在IRI時(shí)MAC形成增加,腎小管管周C9沉積顯著增加,腎小管細(xì)胞損傷和組織炎癥反應(yīng)均明顯加重[8],進(jìn)一步證明補(bǔ)體系統(tǒng)的過(guò)度活化可加重缺血性AKI的組織損傷。此外,補(bǔ)體通路活化的其他產(chǎn)物,如C5a,可引起炎癥反應(yīng),并導(dǎo)致腎小管上皮細(xì)胞損傷。在小鼠[3,9]或大鼠IRI[3]、小鼠腎移植[10]及順鉑腎病[11]模型中,C5a受體在腎小管上皮細(xì)胞上的表達(dá)升高,應(yīng)用C5aR拮抗劑或敲除C5a受體基因,在沒(méi)有影響組織MAC活性的情況下,能夠顯著降低腎組織炎癥因子(TNF-α及MPO)水平、減輕腎小管損傷以及腎功能損害程度。

    Thurman等[12]在急性腎小管壞死患者的腎活檢標(biāo)本上發(fā)現(xiàn), 沿著腎小管基底膜(并未闡明是腎小管基底膜的內(nèi)側(cè)還是外側(cè))有補(bǔ)體活化分子C3d的沉積,提示在人類急性腎小管壞死疾病中存在補(bǔ)體的活化。然而,有關(guān)人類AKI中補(bǔ)體活化的調(diào)控機(jī)制還缺乏研究。

    2.補(bǔ)體活化導(dǎo)致腎損傷的途徑 雖然已經(jīng)有了許多的研究報(bào)道,但至今仍不明確補(bǔ)體參與AKI損傷的確切機(jī)制,有些研究甚至存在相互矛盾的觀測(cè)結(jié)果,而且基本都是來(lái)源于細(xì)胞實(shí)驗(yàn)或動(dòng)物模型。以下介紹這方面目前主要的研究發(fā)現(xiàn)。

    在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中,小鼠近端腎小管上皮細(xì)胞株(proximal tubular epithelial cell,PTEC)在化學(xué)缺氧條件下,應(yīng)用B因子單抗[7]可以顯著減輕細(xì)胞損傷,提示補(bǔ)體旁路途徑的活化;在另一篇報(bào)道[13]中,證明人和小鼠PTEC活化的補(bǔ)體通路是不一樣的,將血清作為補(bǔ)體來(lái)源,物理缺氧再給氧誘導(dǎo)補(bǔ)體活化,加入MgEGTA(通過(guò)螯合鈣離子阻斷經(jīng)典途經(jīng)和凝集素途徑的活化)不影響C3在小鼠PTEC細(xì)胞的沉積,而人PTEC表面的C3沉積幾乎完全消失,表明缺氧再給氧的小鼠PTEC活化的是補(bǔ)體旁路途徑,而缺氧再給氧的人PTEC活化的是經(jīng)典或凝集素途徑。進(jìn)而用MBL單抗或用D-甘露糖競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合MBL(抑制MBL與其他配體的結(jié)合)抑制補(bǔ)體凝集素途徑的活化,C3或C4的沉積并未減少;進(jìn)一步用C1q單抗或去除C1q或IgM的方法抑制經(jīng)典途徑活性,C3、C4沉積幾乎消失,而加入C1q或IgM再次恢復(fù)經(jīng)典途徑活性,C3、C4沉積也隨之恢復(fù),證實(shí)缺氧再給氧的人PTEC活化的是經(jīng)典途徑。這種人和小鼠PTEC活化的補(bǔ)體途徑的不一致,說(shuō)明可能存在種屬的差異性。

    在AKI動(dòng)物模型中,認(rèn)為補(bǔ)體經(jīng)典途徑是不參與腎損傷的,如IRI小鼠腎組織沒(méi)有C1q沉積[3],并且補(bǔ)體經(jīng)典途徑相關(guān)分子C4、C1q的缺陷[14]以及免疫球蛋白產(chǎn)生缺陷[15]均不會(huì)影響腎組織中補(bǔ)體沉積及腎損傷程度。對(duì)于補(bǔ)體旁路途徑,各國(guó)學(xué)者大多認(rèn)為其參與AKI,如在小鼠IRI[3,5]以及敗血癥相關(guān)AKI[16]模型中,補(bǔ)體旁路途徑特有成分B因子、P因子的缺陷或活性降低均可使得腎功能損傷及組織炎癥反應(yīng)明顯減輕、腎小管C3沉積明顯減少,證實(shí)補(bǔ)體旁路途徑的活化參與了AKI的發(fā)生。而關(guān)于補(bǔ)體凝集素途徑對(duì)AKI的意義,不同實(shí)驗(yàn)室的研究結(jié)果卻不太一致。如正常小鼠MBL僅在腎小球系膜區(qū)部分沉積,但隨缺血及再灌注時(shí)間延長(zhǎng),MBL沉積在腎小管上皮細(xì)胞、管周毛細(xì)血管及腎小管管腔中,然后C3、C6、C9與MBL共沉積,提示凝集素途徑的活化可能發(fā)生在IRI早期。有研究[17]發(fā)現(xiàn),MBL缺陷小鼠在腎臟IRI后,血漿C3a水平下降,說(shuō)明補(bǔ)體活化程度下降,其下降程度是與腎小管基底膜C3d沉積的減少相關(guān)的,腎損傷減輕;注射重組MBL后,MBL缺陷小鼠腎損傷程度加重,并呈現(xiàn)劑量依賴性,證實(shí)補(bǔ)體凝集素途徑參與了腎臟IRI的發(fā)生。在小鼠同種異體腎移植的IRI模型中,補(bǔ)體凝集素途徑所需分子MBL相關(guān)絲氨酸蛋白酶2(Mannan-binding lectin-associated serine protease 2 ,MASP-2)表達(dá)缺陷時(shí),補(bǔ)體活化產(chǎn)物C3d在腎小管上皮細(xì)胞基底側(cè)的沉積明顯減少,對(duì)移植腎有著明顯的保護(hù)作用,而C4表達(dá)缺陷時(shí)對(duì)損傷腎臟卻沒(méi)有這種保護(hù)作用,說(shuō)明MASP-2介導(dǎo)的腎臟IRI并不依賴C4的存在,提示MASP-2可能繞開C4活化補(bǔ)體(目前尚不知道的途徑),這種現(xiàn)象曾經(jīng)在小鼠心肌和胃腸道IRI模型中也有報(bào)道[19],但也不排除MASP-2本身對(duì)腎小管上皮細(xì)胞的直接損傷作用(如MBL就可以直接損傷腎小管上皮細(xì)胞而不通過(guò)補(bǔ)體活化實(shí)現(xiàn)[20])。而Takashi[5]應(yīng)用補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白衰變加速因子(decay-accelerating factor,DAF)和CD59雙敲除(對(duì)補(bǔ)體損傷更敏感)的小鼠IRI模型,MBL缺陷后并沒(méi)有減輕補(bǔ)體沉積和腎損傷,作者認(rèn)為補(bǔ)體凝集素途徑是不激活的。但是凝集素途徑活化所需要的模式識(shí)別分子,不單是MBL,還有纖維膠原素或者膠原凝集素11[21],該作者并未進(jìn)行觀察。

    急性腎小管壞死患者的腎活檢標(biāo)本上,發(fā)現(xiàn)C3d沿腎小管基底膜沉積,而沒(méi)有C4d沉積,提示在人類急性腎小管壞死疾病中補(bǔ)體活化通路可能是旁路途徑[12]。

    二、腎組織原位補(bǔ)體活化介導(dǎo)AKI的組織損傷

    補(bǔ)體活化介導(dǎo)AKI組織損傷,而三條補(bǔ)體通路的中心環(huán)節(jié)是C3的活化,那么起關(guān)鍵作用的補(bǔ)體C3來(lái)源是哪呢?究竟是血液循環(huán)中的C3起主導(dǎo)作用,還是腎臟自身合成的C3呢?Farrar[22]在相同基因小鼠之間進(jìn)行腎移植,發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體活化分子C3d在腎小管基底側(cè)表面的沉積是逐漸累積的(至少在再灌注48h時(shí)),并且供體腎C3的表達(dá)缺陷會(huì)有效減輕缺血性AKI的程度,而與受體C3的表達(dá)無(wú)關(guān),說(shuō)明腎臟原位(主要是近端腎小管上皮細(xì)胞)合成的補(bǔ)體對(duì)缺血性AKI的發(fā)生起關(guān)鍵作用,而不是血液循環(huán)中的補(bǔ)體C3。另外研究發(fā)現(xiàn),近端腎小管細(xì)胞可合成C2、C3、C4和B因子等補(bǔ)體成分[23],促進(jìn)局部補(bǔ)體活化,是引起AKI的重要因素[24]。

    在人類移植腎領(lǐng)域,研究發(fā)現(xiàn),在腎臟冷缺血后、再灌注之前,供體腎C1、C3、B因子等補(bǔ)體分子表達(dá)上調(diào),并與移植腎的腎功能預(yù)后不良有關(guān)[24-25]。

    三、腎組織補(bǔ)體活化的調(diào)控機(jī)制

    一方面,腎臟微環(huán)境的改變可以調(diào)節(jié)補(bǔ)體活化,如應(yīng)激狀態(tài)下腎小管細(xì)胞合成的NH3可以在不需要酶的情況下與C3硫酯鍵形成酰胺鍵,形成具有C3b功能屬性的分子,參與形成C3轉(zhuǎn)化酶促進(jìn)旁路途徑活化;酸性環(huán)境也可以促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞旁路途徑活化[15],這也為臨床上腎病患者服用NaHCO3保護(hù)腎臟提供了依據(jù)。

    另一方面,補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白,分為可溶性(如H因子)和膜結(jié)合型,可以調(diào)控腎小管間質(zhì)的補(bǔ)體活化。如阻斷小鼠體內(nèi)H因子與腎小管上皮細(xì)胞的相互作用,腎小管損傷加重;給予外源靶向重組H因子,腎小管間質(zhì)C3沉積和腎小管損傷明顯減輕[26],證明H因子可以通過(guò)調(diào)控補(bǔ)體活化實(shí)現(xiàn)對(duì)腎組織和腎功能的保護(hù)作用。人類腎小管上皮細(xì)胞表達(dá)的膜補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白有膜輔因子蛋白(membrane cofactor protein,MCP/CD46)和低水平的CD59,兩者均是一種跨膜糖蛋白,MCP抑制C3轉(zhuǎn)化酶的形成,CD59抑制MAC的形成。嚙齒類動(dòng)物腎小管上皮細(xì)胞只表達(dá)一種補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白,即補(bǔ)體受體1相關(guān)蛋白y(complement receptor 1-related protein/gene y,Crry),其抑制補(bǔ)體活化的作用機(jī)制類似人類的MCP和DAF,通過(guò)促進(jìn)C3b和C4b失活抑制C3轉(zhuǎn)化酶的形成。Crry正常生理狀態(tài)下位于腎小管上皮細(xì)胞基底側(cè),腎臟缺血后,Crry的表達(dá)失去極性,分散在從腎小管上皮細(xì)胞胞漿內(nèi)甚至管腔側(cè),補(bǔ)體活化得以在腎小管間質(zhì)側(cè)進(jìn)行,補(bǔ)體C3沿腎小管基底膜大量沉積[27-29]。而抑制Crry活性(Crry單抗[15])或降低Crry水平(Crry表達(dá)缺陷[29]),都會(huì)使得補(bǔ)體活化增強(qiáng),腎組織損傷加重。因此,補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白的正常表達(dá)及分布保證了在生理狀態(tài)下腎臟不會(huì)受到補(bǔ)體過(guò)度活化的攻擊。

    四、補(bǔ)體系統(tǒng)與腎間質(zhì)纖維化

    AKI可以導(dǎo)致腎組織的不完全修復(fù),遺留慢性腎小管間質(zhì)炎癥及纖維化。研究表明,在單側(cè)輸尿管結(jié)扎小鼠模型[30]中,降低補(bǔ)體C5的表達(dá),尤其阻斷C5a與其受體的相互作用,可以減輕腎間質(zhì)纖維化程度,表明C5a參與介導(dǎo)腎間質(zhì)纖維化。阿霉素誘導(dǎo)的蛋白尿小鼠模型中,C3aR缺陷可使腎間質(zhì)膠原含量、肌成纖維細(xì)胞聚集以及巨噬細(xì)胞的浸潤(rùn)減少[31]。以上研究結(jié)果提示,補(bǔ)體系統(tǒng)的活化可能參與了AKI后期的慢性腎臟纖維化進(jìn)程,其調(diào)控機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

    五、小結(jié)與展望

    綜上所述,補(bǔ)體系統(tǒng)在AKI的發(fā)生發(fā)展中扮演重要角色。腎臟原位產(chǎn)生的補(bǔ)體分子,介導(dǎo)了AKI的組織損傷;而補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白的存在抑制了補(bǔ)體的過(guò)度活化。未來(lái)還需要更為廣泛深入的研究,特別是要在人類AKI上明確補(bǔ)體活化參與致病的機(jī)制,才能為治療提供新的方向。

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    10.3969/j.issn.1671-2390.2017.01.013

    100034 北京,北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科暨北京大學(xué)腎臟疾病研究所

    楊莉,E-mail: li.yang@bjmu.edu.cn

    2016-11-13

    2016-12-12)

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