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    三磷酸腺苷二鈉氯化鎂注射液用于細(xì)菌內(nèi)毒素檢查的可行性研究

    2017-03-04 02:36:15曹霞飛李志芳易云婷邱佩麗陳桂云何華紅
    實用醫(yī)藥雜志 2017年2期

    曹霞飛,李志芳,易云婷,邱佩麗,陳桂云,李 薇,何華紅

    三磷酸腺苷二鈉氯化鎂注射液用于細(xì)菌內(nèi)毒素檢查的可行性研究

    曹霞飛,李志芳,易云婷,邱佩麗,陳桂云,李 薇,何華紅

    目的 探討注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂用于細(xì)菌內(nèi)毒素檢查的可行性。方法參考《中華人民共和國藥典》2010年版(二部)附錄收載的細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法及其原則,采用兩個廠家鱟試劑對不同廠家共4個批次注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素凝膠法方法學(xué)認(rèn)證。結(jié)果本品稀釋至0.5 mg/ml時可消除鱟試劑與細(xì)菌內(nèi)毒素凝集反應(yīng)的干擾,按擬定標(biāo)準(zhǔn)檢驗,該品種4個批次樣品細(xì)菌內(nèi)毒素檢查結(jié)果均符合規(guī)定。結(jié)論對注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素檢查是可行的,可替代現(xiàn)行的熱原質(zhì)檢查對該項目的質(zhì)量控制。

    三磷酸腺苷二鈉氯化鎂注射液;細(xì)菌內(nèi)毒素;干擾試驗

    三磷酸腺苷二鈉氯化鎂 (Adenosine Disodium Triphosphate and Magnesium Chloride for Injection)是高能復(fù)合物,可透過重要臟器的細(xì)胞膜,增加組織和細(xì)胞內(nèi)ATP水平,在缺血缺氧狀態(tài)下給細(xì)胞直接供能,從而改善細(xì)胞能量、代謝及細(xì)胞膜鈉泵機(jī)制,減輕細(xì)胞腫脹,改善微循環(huán)障礙,恢復(fù)臟器功能。近年來,臨床發(fā)現(xiàn)其不良反應(yīng)表現(xiàn)多樣,其中以肌肉酸痛、脈管炎、面色潮紅、寒戰(zhàn)、畏冷、發(fā)熱居多[1]。該品種的國家藥品標(biāo)準(zhǔn)中有熱原質(zhì)檢查項,但發(fā)熱是三磷酸腺苷二鈉氯化鎂在臨床使用過程中引起的重要不良反應(yīng),為避免藥源性不良反應(yīng)干擾熱原檢查結(jié)果,本試驗對三磷酸腺苷二鈉氯化鎂進(jìn)行了細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法的可行性考察,以期為本品建立科學(xué)、靈敏的質(zhì)量控制方法。

    1 材料與方法

    1.1 實驗材料六孔恒溫水浴 (TW12型,德國Julabo公司);旋渦混合器(MSI型,廣州IKA公司)。所用玻璃器材經(jīng)洗液浸泡清洗干凈后經(jīng)250℃干熱2 h除去熱原。注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂(山西振東泰盛制藥有限公司,規(guī)格:每瓶含三磷酸腺苷二鈉100 mg與氯化鎂32 mg,批號:1306161、1307141、1307151;山東北大高科華泰制藥有限公司,規(guī)格:每瓶含三磷酸腺苷二鈉0.1 g與氯化鎂32 mg,批號:1307175)。細(xì)菌內(nèi)毒素工作標(biāo)準(zhǔn)品(購自中國食品藥品檢定研究院,規(guī)格:每支70 EU,批號:150601-201377)。細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水(BET水,購自湛江安度斯生物有限公司,規(guī)格:每支50 ml,批號:1303290)。鱟試劑(TAL)A(湛江安度斯生物有限公司,規(guī)格:每支0.1 ml,批號:1311250,靈敏度:0.25 EU/ml);TAL B(廈門市鱟試劑試驗廠有限公司,規(guī)格:每支 0.1 ml,批號:130712,靈敏度:0.25 EU/ml)。

    1.2 實驗方法

    1.2.1內(nèi)毒素限值(L)的確定[2]注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂臨床最大給藥劑量為5 mg/kg(按三磷酸腺苷二鈉計),最快100 min滴注完成。按照中國藥典2010年版附錄細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法中規(guī)定(L=K/M),K為人每千克體重每小時最大可接受的內(nèi)毒素劑量,注射劑K=5 EU/kg·h;M為人用每千克體重每小時的最大供試品劑量,成人體重以60 kg計算,另根據(jù)“化學(xué)藥品注射劑安全性檢查法應(yīng)用指導(dǎo)原則”的要求安全系數(shù)定為3,經(jīng)計算得到注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂的細(xì)菌內(nèi)毒素限值為0.56 EU/mg,從嚴(yán)取0.5 EU/mg為設(shè)定限值。

    1.2.2鱟試劑靈敏度復(fù)核 按照中國藥典2010年版附錄細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法規(guī)定進(jìn)行鱟試劑靈敏度(λ)復(fù)核試驗,根據(jù)鱟試劑靈敏度的標(biāo)示值,將細(xì)菌內(nèi)毒素工作標(biāo)準(zhǔn)品用BET水溶解,在旋渦混合器上混勻30 min,分別制成0.5、0.25、0.125、0.06 EU/ml四個濃度的內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)溶液,每一濃度平行4管,封閉管口,置(37±1)℃恒溫水浴中保溫(60±2)min。

    1.2.3最大有效稀釋倍數(shù)的確定[3]目前常用于藥品檢驗的市售鱟試劑靈敏度 (λ)一般在0.50~0.03 EU/ml之間,最大有效稀釋倍數(shù)MVD=cL/λ,L=0.5 EU/mg,因此可計算出注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素檢測時,使用0.50~0.03 EU/ml的鱟試劑所對應(yīng)的最大有效稀釋倍數(shù)分別為1、2、4、8、16倍,分別對應(yīng)的有效稀釋濃度為1.0、0.5、0.25、0.125、0.06 mg/ml。

    1.2.4干擾預(yù)試驗 取4批注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂,用細(xì)菌內(nèi)毒素檢查用水(BET水)進(jìn)行稀釋,使其質(zhì)量濃度分別為1.0、0.5、0.25、0.125、0.06 mg/ml將此系列濃度溶液標(biāo)記為供試品管(NPC系列),用上述梯度的BET水稀釋液作為溶劑,溶解并稀釋細(xì)菌內(nèi)毒素工作標(biāo)準(zhǔn)品,制得每個稀釋度中細(xì)菌內(nèi)毒素含量均為2λ(0.5 EU/ml)的注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂溶液,標(biāo)記此系列溶液為供試品陽性對照管 (PPC系列),取靈敏度為0.25 EU/ml的兩個不同廠家的鱟試劑進(jìn)行試驗,每一稀釋濃度做兩管,同時按常規(guī)分別設(shè)細(xì)菌內(nèi)毒素陽性對照(PC)和BET水陰性對照(NC)各兩管,結(jié)果見表2。

    1.2.5正式干擾試驗 用兩個廠家的鱟試劑(靈敏度為0.25 EU/ml),按中國藥典2010年版二部附錄的細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法進(jìn)行試驗,取不同廠家4批注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂用BET水將樣品稀釋至0.5 mg/ml,用BET水和供試品稀釋液將細(xì)菌內(nèi)毒素工作標(biāo)準(zhǔn)品稀釋成2 λ、1 λ、0.5 λ、0.25 λ濃度的BET水系列細(xì)菌內(nèi)毒素溶液和供試品稀釋液系列細(xì)菌內(nèi)毒素溶液,每一稀釋濃度平行4管,同時用上述供試品稀釋液和BET水各做兩管陰性對照管,按公式計算BET水和供試品稀釋液反應(yīng)終點濃度的幾何平均值 (Es和Et),Es=lg-1(Xs/4),Et=lg-1(Xt/4)。

    1.2.6樣品細(xì)菌內(nèi)毒素檢查 取4批注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂,稀釋方法同2.5制成供試品溶液,使用λ=0.25 EU/ml的兩個廠家的鱟試劑進(jìn)行細(xì)菌內(nèi)毒素檢查,并用此稀釋液將細(xì)菌內(nèi)毒素工作標(biāo)準(zhǔn)品稀釋為2 λ的溶液,作為供試品的陽性對照,另外以BET水建立陽性對照和陰性對照,按中國藥典2010年版二部細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法檢查。

    2 結(jié)果

    2.1 鱟試劑靈敏度復(fù)核兩批鱟試劑經(jīng)用細(xì)菌內(nèi)毒素工作標(biāo)準(zhǔn)品檢查,λc/λ均在0.5~2.0之間,結(jié)果均符合規(guī)定。見表1。

    表1 鱟試劑靈敏度復(fù)核試驗結(jié)果

    2.2 干擾預(yù)試驗從表2干擾初篩試驗結(jié)果可以初步了解,兩個廠家鱟試劑對4批注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂最大不干擾濃度為0.5 mg/ml,在此稀釋液或更低濃度時細(xì)菌內(nèi)毒素反應(yīng)均未見增強(qiáng)或抑制的干擾作用。

    2.3 正式干擾試驗4批注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂用兩個廠家生產(chǎn)的鱟試劑進(jìn)行試驗,結(jié)果注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂確認(rèn)在0.5 mg/ml濃度下對兩個廠家鱟試劑無干擾影響,Es/Et均在0.5~ 2.0范圍內(nèi)。見表3。

    2.4 樣品細(xì)菌內(nèi)毒素檢查陰性對照管(NC)均為陰性,供試品陽性對照管(PPC)和陽性對照管(PC)均為陽性,實驗有效;供試品管(NPC)均為陰性,表明樣品中所含細(xì)菌內(nèi)毒素未超過限度規(guī)定,4批注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂的細(xì)菌內(nèi)毒素檢查均符合規(guī)定。見表4。

    表2 樣品干擾初篩試驗結(jié)果

    表3 樣品正式干擾試驗結(jié)果

    表4 樣品細(xì)菌內(nèi)毒素檢查結(jié)果

    3 討論

    本品注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂尚未收載于中國藥典,現(xiàn)有國家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)YBH40662005[4]及YBH08742005[5]規(guī)定為熱原質(zhì)檢查,此檢查法易受試驗動物個體差異及藥物本身性質(zhì)等因素影響。細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法是使用鱟試劑來檢測細(xì)菌內(nèi)毒素的方法,具有快速、靈敏、可標(biāo)準(zhǔn)化等優(yōu)點,目前已被各國藥典所采納[6-10],尤其對于藥物引起發(fā)熱的情況,建立細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法更是必要。發(fā)熱是三磷酸腺苷二鈉氯化鎂在臨床使用中引起的僅次于脈管炎的重要不良反應(yīng)。本研究中,三磷酸腺苷二鈉氯化鎂為復(fù)方制劑,其組分中含氯化鎂,鎂離子為鈣通道阻斷藥,當(dāng)輸注過快,使血清鎂過高時,易出現(xiàn)皮膚潮紅、盜汗、發(fā)熱、惡心嘔吐等癥狀[11],其機(jī)制有待進(jìn)一步研究。為避免藥源性不良反應(yīng)干擾熱原質(zhì)檢查結(jié)果,建立本品種細(xì)菌內(nèi)毒素檢查方法控制藥品質(zhì)量尤為重要。

    研究表明,注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂對鱟試劑無干擾的有效濃度為1.0 mg/ml以下,在此濃度范圍內(nèi)可用靈敏度為0.25 EU/ml的鱟試劑進(jìn)行檢驗。本實驗采用了兩個廠家鱟試劑進(jìn)行干擾試驗。實驗結(jié)果表明,注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂稀釋到0.5 mg/ml時對鱟試劑與內(nèi)毒素凝集反應(yīng)無干擾作用,可適用細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法。因此,本品種可用細(xì)菌內(nèi)毒素檢查法替代現(xiàn)行的熱原質(zhì)檢查法。根據(jù)試驗結(jié)果和臨床實際應(yīng)用情況,建議擬訂標(biāo)準(zhǔn)為:取本品,依法檢查(《中國藥典》2010年版二部附錄XIE)每1 mg(按三磷酸腺苷二鈉計)中含內(nèi)毒素的量應(yīng)<0.5 EU。以此可作為注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂進(jìn)行質(zhì)量控制的重要依據(jù)。

    [1]張 潔,賴劍鋒,黃冰蘭.853例藥品不良反應(yīng)報告分析[J].中國執(zhí)業(yè)藥師,2012,9(10):12-16.

    [2]國家藥典委員會編.中華人民共和國藥典:二部[S].2010年版.北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2010:附錄99-102.

    [3]劉雪莉,袁 坤,張 敏.注射用硫酸鏈霉素細(xì)菌內(nèi)毒素檢查限值的研究[J].中國藥房,2012,23(1):65-67.

    [4]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.國家食品藥品監(jiān)督管理標(biāo)準(zhǔn)YBH40662005[S].2005.

    [5]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.國家食品藥品監(jiān)督管理標(biāo)準(zhǔn)YBH08742005[S].2005.

    [6]BP 2011 VolⅠ.AppednixⅪC-A[S],2011.

    [7]USP 35-NF 30 VolⅠ.Biological Test(85-90)[S],2012.

    [8]JP 2011,General Test-4.01 Bacterial Endatoxin Test(92)[S],2011.

    [9]EP.7.0.Appendix-2.6.14 Bacterial Endatoxin(171)[S],2011.

    [10]Indian Pharmacopeia 2010,General Chapter-2.2.3 Bacterial Endatoxin Test(8)[S],2010.

    [11]李 春.鎂劑的臨床應(yīng)用[J].黔東南民族職業(yè)技術(shù)學(xué)院學(xué)報:綜合版,2006,2(3):27-29.

    [2016-08-13收稿,2016-09-11修回]

    [本文編輯:劉一洋]

    Feasibility study on bacterial endotoxin test by using adenosine disodium triphosphate and magnesium chloride injection

    CAO Xia-fei,LIZhi-fang,YIYun-ting,etal.Dept.ofcomprehansive administration,Guangzhou Institute for Drug Control,Guangzhou,Guangdong 510160,China

    ObjectiveTo explore the feasibility of performing bacterial endotoxin test by using adenosine disodium triphosphate and magnesium chloride injection.MethodsThe experiment was carried out according to the bacterial endotoxin test method indexed in the AppendixⅡ of Chinese(2010 edition,2 volume),the different batches of adenosine disodium triphosphate and magnesium chloride injection from the two different tachypleus amebocyte lysate manufacturers were underwent the interference tests for the methodological certification of bacterial endotoxin gef assays.ResultsThere was no interference in the bacterial endotoxins test when the concentration of adenosine disodium triphosphate and magnesium chloride injection was less than or equal to the detection limit 0.5 mg/ml,thus the obtained results all accorded with relevant rales.ConclusionThe bacterial endotoxin test method by using adenosine disodium triphosphate and magnesium injection can be applied in the quality control replacing the pyrogen test method.

    Adenosine disodium triphosphate and magnesium chloride injection;Bacterial endotoxin;Interference test

    R927

    A

    10.14172/j.issn1671-4008.2017.02.024

    510410廣東廣州,廣州市食品檢驗所綜合業(yè)務(wù)部(曹霞飛,易云婷,邱佩麗,陳桂云);510160廣東廣州,廣州市藥品檢驗所藥理室(李志芳,李薇,何華紅)

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