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    三磷酸腺苷二鈉氯化鎂注射液用于細菌內毒素檢查的可行性研究

    2017-03-04 02:36:15曹霞飛李志芳易云婷邱佩麗陳桂云何華紅
    實用醫(yī)藥雜志 2017年2期

    曹霞飛,李志芳,易云婷,邱佩麗,陳桂云,李 薇,何華紅

    三磷酸腺苷二鈉氯化鎂注射液用于細菌內毒素檢查的可行性研究

    曹霞飛,李志芳,易云婷,邱佩麗,陳桂云,李 薇,何華紅

    目的 探討注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂用于細菌內毒素檢查的可行性。方法參考《中華人民共和國藥典》2010年版(二部)附錄收載的細菌內毒素檢查法及其原則,采用兩個廠家鱟試劑對不同廠家共4個批次注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂進行細菌內毒素凝膠法方法學認證。結果本品稀釋至0.5 mg/ml時可消除鱟試劑與細菌內毒素凝集反應的干擾,按擬定標準檢驗,該品種4個批次樣品細菌內毒素檢查結果均符合規(guī)定。結論對注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂進行細菌內毒素檢查是可行的,可替代現(xiàn)行的熱原質檢查對該項目的質量控制。

    三磷酸腺苷二鈉氯化鎂注射液;細菌內毒素;干擾試驗

    三磷酸腺苷二鈉氯化鎂 (Adenosine Disodium Triphosphate and Magnesium Chloride for Injection)是高能復合物,可透過重要臟器的細胞膜,增加組織和細胞內ATP水平,在缺血缺氧狀態(tài)下給細胞直接供能,從而改善細胞能量、代謝及細胞膜鈉泵機制,減輕細胞腫脹,改善微循環(huán)障礙,恢復臟器功能。近年來,臨床發(fā)現(xiàn)其不良反應表現(xiàn)多樣,其中以肌肉酸痛、脈管炎、面色潮紅、寒戰(zhàn)、畏冷、發(fā)熱居多[1]。該品種的國家藥品標準中有熱原質檢查項,但發(fā)熱是三磷酸腺苷二鈉氯化鎂在臨床使用過程中引起的重要不良反應,為避免藥源性不良反應干擾熱原檢查結果,本試驗對三磷酸腺苷二鈉氯化鎂進行了細菌內毒素檢查法的可行性考察,以期為本品建立科學、靈敏的質量控制方法。

    1 材料與方法

    1.1 實驗材料六孔恒溫水浴 (TW12型,德國Julabo公司);旋渦混合器(MSI型,廣州IKA公司)。所用玻璃器材經洗液浸泡清洗干凈后經250℃干熱2 h除去熱原。注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂(山西振東泰盛制藥有限公司,規(guī)格:每瓶含三磷酸腺苷二鈉100 mg與氯化鎂32 mg,批號:1306161、1307141、1307151;山東北大高科華泰制藥有限公司,規(guī)格:每瓶含三磷酸腺苷二鈉0.1 g與氯化鎂32 mg,批號:1307175)。細菌內毒素工作標準品(購自中國食品藥品檢定研究院,規(guī)格:每支70 EU,批號:150601-201377)。細菌內毒素檢查用水(BET水,購自湛江安度斯生物有限公司,規(guī)格:每支50 ml,批號:1303290)。鱟試劑(TAL)A(湛江安度斯生物有限公司,規(guī)格:每支0.1 ml,批號:1311250,靈敏度:0.25 EU/ml);TAL B(廈門市鱟試劑試驗廠有限公司,規(guī)格:每支 0.1 ml,批號:130712,靈敏度:0.25 EU/ml)。

    1.2 實驗方法

    1.2.1內毒素限值(L)的確定[2]注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂臨床最大給藥劑量為5 mg/kg(按三磷酸腺苷二鈉計),最快100 min滴注完成。按照中國藥典2010年版附錄細菌內毒素檢查法中規(guī)定(L=K/M),K為人每千克體重每小時最大可接受的內毒素劑量,注射劑K=5 EU/kg·h;M為人用每千克體重每小時的最大供試品劑量,成人體重以60 kg計算,另根據(jù)“化學藥品注射劑安全性檢查法應用指導原則”的要求安全系數(shù)定為3,經計算得到注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂的細菌內毒素限值為0.56 EU/mg,從嚴取0.5 EU/mg為設定限值。

    1.2.2鱟試劑靈敏度復核 按照中國藥典2010年版附錄細菌內毒素檢查法規(guī)定進行鱟試劑靈敏度(λ)復核試驗,根據(jù)鱟試劑靈敏度的標示值,將細菌內毒素工作標準品用BET水溶解,在旋渦混合器上混勻30 min,分別制成0.5、0.25、0.125、0.06 EU/ml四個濃度的內毒素標準溶液,每一濃度平行4管,封閉管口,置(37±1)℃恒溫水浴中保溫(60±2)min。

    1.2.3最大有效稀釋倍數(shù)的確定[3]目前常用于藥品檢驗的市售鱟試劑靈敏度 (λ)一般在0.50~0.03 EU/ml之間,最大有效稀釋倍數(shù)MVD=cL/λ,L=0.5 EU/mg,因此可計算出注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂進行細菌內毒素檢測時,使用0.50~0.03 EU/ml的鱟試劑所對應的最大有效稀釋倍數(shù)分別為1、2、4、8、16倍,分別對應的有效稀釋濃度為1.0、0.5、0.25、0.125、0.06 mg/ml。

    1.2.4干擾預試驗 取4批注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂,用細菌內毒素檢查用水(BET水)進行稀釋,使其質量濃度分別為1.0、0.5、0.25、0.125、0.06 mg/ml將此系列濃度溶液標記為供試品管(NPC系列),用上述梯度的BET水稀釋液作為溶劑,溶解并稀釋細菌內毒素工作標準品,制得每個稀釋度中細菌內毒素含量均為2λ(0.5 EU/ml)的注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂溶液,標記此系列溶液為供試品陽性對照管 (PPC系列),取靈敏度為0.25 EU/ml的兩個不同廠家的鱟試劑進行試驗,每一稀釋濃度做兩管,同時按常規(guī)分別設細菌內毒素陽性對照(PC)和BET水陰性對照(NC)各兩管,結果見表2。

    1.2.5正式干擾試驗 用兩個廠家的鱟試劑(靈敏度為0.25 EU/ml),按中國藥典2010年版二部附錄的細菌內毒素檢查法進行試驗,取不同廠家4批注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂用BET水將樣品稀釋至0.5 mg/ml,用BET水和供試品稀釋液將細菌內毒素工作標準品稀釋成2 λ、1 λ、0.5 λ、0.25 λ濃度的BET水系列細菌內毒素溶液和供試品稀釋液系列細菌內毒素溶液,每一稀釋濃度平行4管,同時用上述供試品稀釋液和BET水各做兩管陰性對照管,按公式計算BET水和供試品稀釋液反應終點濃度的幾何平均值 (Es和Et),Es=lg-1(Xs/4),Et=lg-1(Xt/4)。

    1.2.6樣品細菌內毒素檢查 取4批注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂,稀釋方法同2.5制成供試品溶液,使用λ=0.25 EU/ml的兩個廠家的鱟試劑進行細菌內毒素檢查,并用此稀釋液將細菌內毒素工作標準品稀釋為2 λ的溶液,作為供試品的陽性對照,另外以BET水建立陽性對照和陰性對照,按中國藥典2010年版二部細菌內毒素檢查法檢查。

    2 結果

    2.1 鱟試劑靈敏度復核兩批鱟試劑經用細菌內毒素工作標準品檢查,λc/λ均在0.5~2.0之間,結果均符合規(guī)定。見表1。

    表1 鱟試劑靈敏度復核試驗結果

    2.2 干擾預試驗從表2干擾初篩試驗結果可以初步了解,兩個廠家鱟試劑對4批注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂最大不干擾濃度為0.5 mg/ml,在此稀釋液或更低濃度時細菌內毒素反應均未見增強或抑制的干擾作用。

    2.3 正式干擾試驗4批注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂用兩個廠家生產的鱟試劑進行試驗,結果注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂確認在0.5 mg/ml濃度下對兩個廠家鱟試劑無干擾影響,Es/Et均在0.5~ 2.0范圍內。見表3。

    2.4 樣品細菌內毒素檢查陰性對照管(NC)均為陰性,供試品陽性對照管(PPC)和陽性對照管(PC)均為陽性,實驗有效;供試品管(NPC)均為陰性,表明樣品中所含細菌內毒素未超過限度規(guī)定,4批注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂的細菌內毒素檢查均符合規(guī)定。見表4。

    表2 樣品干擾初篩試驗結果

    表3 樣品正式干擾試驗結果

    表4 樣品細菌內毒素檢查結果

    3 討論

    本品注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂尚未收載于中國藥典,現(xiàn)有國家食品藥品監(jiān)督管理局標準YBH40662005[4]及YBH08742005[5]規(guī)定為熱原質檢查,此檢查法易受試驗動物個體差異及藥物本身性質等因素影響。細菌內毒素檢查法是使用鱟試劑來檢測細菌內毒素的方法,具有快速、靈敏、可標準化等優(yōu)點,目前已被各國藥典所采納[6-10],尤其對于藥物引起發(fā)熱的情況,建立細菌內毒素檢查法更是必要。發(fā)熱是三磷酸腺苷二鈉氯化鎂在臨床使用中引起的僅次于脈管炎的重要不良反應。本研究中,三磷酸腺苷二鈉氯化鎂為復方制劑,其組分中含氯化鎂,鎂離子為鈣通道阻斷藥,當輸注過快,使血清鎂過高時,易出現(xiàn)皮膚潮紅、盜汗、發(fā)熱、惡心嘔吐等癥狀[11],其機制有待進一步研究。為避免藥源性不良反應干擾熱原質檢查結果,建立本品種細菌內毒素檢查方法控制藥品質量尤為重要。

    研究表明,注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂對鱟試劑無干擾的有效濃度為1.0 mg/ml以下,在此濃度范圍內可用靈敏度為0.25 EU/ml的鱟試劑進行檢驗。本實驗采用了兩個廠家鱟試劑進行干擾試驗。實驗結果表明,注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂稀釋到0.5 mg/ml時對鱟試劑與內毒素凝集反應無干擾作用,可適用細菌內毒素檢查法。因此,本品種可用細菌內毒素檢查法替代現(xiàn)行的熱原質檢查法。根據(jù)試驗結果和臨床實際應用情況,建議擬訂標準為:取本品,依法檢查(《中國藥典》2010年版二部附錄XIE)每1 mg(按三磷酸腺苷二鈉計)中含內毒素的量應<0.5 EU。以此可作為注射用三磷酸腺苷二鈉氯化鎂進行質量控制的重要依據(jù)。

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    [3]劉雪莉,袁 坤,張 敏.注射用硫酸鏈霉素細菌內毒素檢查限值的研究[J].中國藥房,2012,23(1):65-67.

    [4]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.國家食品藥品監(jiān)督管理標準YBH40662005[S].2005.

    [5]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.國家食品藥品監(jiān)督管理標準YBH08742005[S].2005.

    [6]BP 2011 VolⅠ.AppednixⅪC-A[S],2011.

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    [2016-08-13收稿,2016-09-11修回]

    [本文編輯:劉一洋]

    Feasibility study on bacterial endotoxin test by using adenosine disodium triphosphate and magnesium chloride injection

    CAO Xia-fei,LIZhi-fang,YIYun-ting,etal.Dept.ofcomprehansive administration,Guangzhou Institute for Drug Control,Guangzhou,Guangdong 510160,China

    ObjectiveTo explore the feasibility of performing bacterial endotoxin test by using adenosine disodium triphosphate and magnesium chloride injection.MethodsThe experiment was carried out according to the bacterial endotoxin test method indexed in the AppendixⅡ of Chinese(2010 edition,2 volume),the different batches of adenosine disodium triphosphate and magnesium chloride injection from the two different tachypleus amebocyte lysate manufacturers were underwent the interference tests for the methodological certification of bacterial endotoxin gef assays.ResultsThere was no interference in the bacterial endotoxins test when the concentration of adenosine disodium triphosphate and magnesium chloride injection was less than or equal to the detection limit 0.5 mg/ml,thus the obtained results all accorded with relevant rales.ConclusionThe bacterial endotoxin test method by using adenosine disodium triphosphate and magnesium injection can be applied in the quality control replacing the pyrogen test method.

    Adenosine disodium triphosphate and magnesium chloride injection;Bacterial endotoxin;Interference test

    R927

    A

    10.14172/j.issn1671-4008.2017.02.024

    510410廣東廣州,廣州市食品檢驗所綜合業(yè)務部(曹霞飛,易云婷,邱佩麗,陳桂云);510160廣東廣州,廣州市藥品檢驗所藥理室(李志芳,李薇,何華紅)

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