T淋巴細(xì)胞膜上離子通道與免疫性疾病的關(guān)系

凌志揚(yáng)，李有偉，付青姐

T淋巴細(xì)胞膜上離子通道與免疫性疾病的關(guān)系

凌志揚(yáng)，李有偉，付青姐＊

T淋巴細(xì)胞上存在多種類型的離子通道，主要有電壓門控性K+通道 （KV1.3），Ca2+激活K+通道（Kca3.1）、Ca2+釋放激活的Ca2++通道（CRAC）、瞬時(shí)受體電位通道（TRPM7）及細(xì)胞容積調(diào)節(jié)的Cl-通道（Clswell）5種類型。這些離子通道共同參與T淋巴細(xì)胞的激活、分化等免疫調(diào)節(jié)過(guò)程，參與T淋巴細(xì)胞凋亡及體積調(diào)節(jié)等過(guò)程，與很多自身免疫性疾病息息相關(guān)。就T淋巴細(xì)胞上離子通道的分類、離子通道與淋巴細(xì)胞功能的關(guān)系、離子通道與免疫性疾病及在臨床上的應(yīng)用等方面進(jìn)行綜述。

T淋巴細(xì)胞；離子通道；免疫功能

離子通道分布于各種細(xì)胞，如心肌細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和神經(jīng)元，是許多藥物的作用靶點(diǎn)。對(duì)免疫系統(tǒng)離子通道的研究已有30余年，其中T淋巴細(xì)胞可表達(dá)多種類型的離子通道。目前研究較多的有5種類型的離子通道，包括電壓門控性K+通道（KV1.3），Ca2+激活K+通道（Kca3.1）、Ca2+釋放激活的Ca2+通道（CRAC）、瞬時(shí)受體電位通道（TRPM7）及細(xì)胞容積調(diào)節(jié)的Cl-通道（Clswell），此外，在T淋巴細(xì)胞上還存在電壓門控性的Na+通道及不同于KV1.3和Kca3.1的K+通道等。這些離子通道在T淋巴細(xì)胞膜上形成離子通道網(wǎng)絡(luò)，共同參與T淋巴細(xì)胞的激活、分化、體積調(diào)節(jié)及細(xì)胞凋亡過(guò)程。首先在分子水平，STIM1和Orail蛋白共同激活CRAC通道，引起內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+貯存消耗。在亞細(xì)胞水平，鉀通道與鈣通道集中分布于免疫突觸，共同構(gòu)成信號(hào)復(fù)合體，參與免疫突觸的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程。在細(xì)胞水平，離子通道通過(guò)調(diào)節(jié)鈣信號(hào)，使鈣內(nèi)流和鉀外流處于平衡狀態(tài)，從而參與細(xì)胞因子的表達(dá)。T淋巴細(xì)胞體積則主要是通過(guò)氯外流和鉀外流來(lái)實(shí)現(xiàn)的。另外在臨床應(yīng)用方面，已KV1.3通道為靶點(diǎn)的通道阻滯藥可用于免疫抑制，以Kca3.1及CRAC為靶點(diǎn)的通道阻滯藥則參與了急性應(yīng)激損傷的過(guò)程。

本文從T淋巴細(xì)胞上離子通道的分類與功能、離子通道與免疫性疾病及在臨床上的應(yīng)用等方面進(jìn)行了綜述。

1 T淋巴細(xì)胞膜上的離子通道的分類

膜片鉗技術(shù)及分子生物學(xué)技術(shù)的應(yīng)用，使人們對(duì)T淋巴細(xì)胞膜上的離子通道有個(gè)一個(gè)較深的認(rèn)識(shí)。研究證實(shí)，T淋巴細(xì)胞膜上主要存在5種類型的離子通道。

1.1 電壓門控性鉀通道（KV1.3）

1.1.1結(jié)構(gòu)和特性 KV1.3通道屬于電壓門控性鉀通道Shaker家族成員，由KCNA3基因編碼，位于人類lp21號(hào)染色體上［1，2］。KV1.3是由4個(gè)亞單位組成的同型四聚體，含有6個(gè)跨膜的螺旋片段 （S1～S6），S1～S4與通道的開放有關(guān)，S5～S6圍成一孔道，孔道的外口有一選擇性的濾過(guò)膜，是對(duì)K+高度選擇性的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，孔道內(nèi)口是KV1.3開放與關(guān)閉的“門”。其開放與關(guān)閉受膜電位調(diào)控。KV1.3通道激活閾值為-60 mV，在-10～0 mV之間達(dá)到穩(wěn)態(tài)，單通道電導(dǎo)約為10～12 pS，KV1.3通道呈快速激活及緩慢的C型失活［3］。

1.1.2生理功能 KV1．3受細(xì)胞膜電位控制，主要維持T淋巴細(xì)胞的靜息膜電位。正常人類每個(gè)T淋巴細(xì)胞表達(dá)約300個(gè)KV1．3通道［4］。當(dāng)T淋巴細(xì)胞受抗原刺激發(fā)生活化時(shí)，抗原提呈細(xì)胞（APC）識(shí)別MHC分子復(fù)合物并將其呈遞給T淋巴細(xì)胞，T細(xì)胞受體（TCR）與分子復(fù)合物結(jié)合，激活酪氨酸細(xì)胞激酶和磷脂酶C，分解磷脂為IP3和DG。IP3與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上面的IP3受體結(jié)合，影響Ca2+內(nèi)流，繼而激活KV1．3通道［4－6］，故KV1．3通道可通過(guò)對(duì)Ca2+的作用，影響T淋巴細(xì)胞的激活和功能。

1.2 Ca2+激活的K+通道（Kca3.1）

1.2.1結(jié)構(gòu)和特性 Kca3．1是一個(gè)中小電導(dǎo)的Ca2+激活的K+通道，由KCNN4基因編碼，位于人類第19號(hào)染色體（19q13．2）［7］，與KV1．3相似。也是由一個(gè)同源四聚體構(gòu)成，在結(jié)構(gòu)上同樣有6個(gè)跨膜區(qū)域，其中第5、6個(gè)跨膜區(qū)構(gòu)成K+通道口，對(duì)K+離子具有高度選擇性。Kca3．1通道細(xì)胞內(nèi)的C末端連接鈣調(diào)蛋白，為Ca2+感受器，對(duì)細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度敏感，其Ca2+激活的濃度閾值約為200～300 nmol［7］。

1.2.2生理功能 靜息狀態(tài)的T淋巴細(xì)胞上Kca3．1通道表達(dá)相對(duì)較低，維持T淋巴細(xì)胞膜電位的主要是上述的KV1．3通道。但是，當(dāng)T淋巴細(xì)胞被激活時(shí)，Kca3．1表達(dá)明顯上調(diào)。在T淋巴細(xì)胞的增生與分化過(guò)程中，細(xì)胞至少數(shù)小時(shí)要維持一個(gè)持續(xù)的Ca2+內(nèi)流狀態(tài)，細(xì)胞內(nèi)高濃度和穩(wěn)定的Ca2+濃度激活了Kca3．1通道，Kca3．1通道開放使K+內(nèi)流，從而使細(xì)胞處于一種超極化狀態(tài)。

1.3 Ca2+釋放激活的Ca2+通道（CRAC）

1.3.1結(jié)構(gòu)與特性 1992年，HOTH等在肥大細(xì)胞上成功記錄到一種容積性Ca2+電流，并命名為Ca2+釋放激活的Ca2+通道（CRAC）。CRAC通道有及其嚴(yán)格的Ca2+選擇性，并且其單通道電導(dǎo)及其微?。ǎ?．1 pS）［8］。目前普遍認(rèn)為CRAC通道是由STIM1蛋白和Orali蛋白共同組成的。Orali蛋白是細(xì)胞膜上的跨膜蛋白，由S1～S4四個(gè)跨膜片段構(gòu)成，其N末端和C末端都處于細(xì)胞膜內(nèi)，該蛋白單體是組成CRAC通道的亞基。STIM1蛋白位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上，是Ca2+感受器。CRAC通道處于失活狀態(tài)時(shí)，Orali蛋白以二聚體的形式存在。當(dāng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+排空，STIM1蛋白被激活，與位于細(xì)胞膜上的Orali蛋白連接成橋，Orali蛋白會(huì)由二聚體聚合為四聚體，形成完整的CRAC通道，引發(fā)細(xì)胞外Ca2+內(nèi)流。Orali蛋白的S1～S2區(qū)域上的谷氨酸殘基和天門冬氨酸殘基是CARA選擇性進(jìn)出Ca2+的基礎(chǔ)［9－12］。

1.3.2生理功能 細(xì)胞內(nèi)Ca2+的持續(xù)震蕩對(duì)細(xì)胞內(nèi)的Ca2++動(dòng)力學(xué)具有重要意義，是細(xì)胞賴以生存的基礎(chǔ)。T淋巴細(xì)胞CRAC通道可以敏銳感知細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+庫(kù)清空狀態(tài)，保持細(xì)胞內(nèi)Ca2+的持續(xù)震蕩，對(duì)免疫細(xì)胞發(fā)揮功能起著至關(guān)重要的作用。

T淋巴細(xì)胞表面TCR與抗原結(jié)合后，導(dǎo)致蛋白酪氨酸激酶被激活，啟動(dòng)一系列蛋白的磷酸化過(guò)程，最后催化細(xì)胞膜上IPI2分解產(chǎn)生IP3，IP3與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的IP3受體結(jié)合［13－15］，導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中大量Ca2+釋放，并引發(fā)CRAC通道的開放，導(dǎo)致細(xì)胞外Ca2+大量?jī)?nèi)流，因此細(xì)胞內(nèi)Ca2+的增加是T細(xì)胞激活的必要誘發(fā)因素。

1.4 瞬時(shí)受體電位通道（TRPM7）

1.4.1結(jié)構(gòu)與特性 TRP離子通道最初是在研究果蠅的光感受器突變體時(shí)被發(fā)現(xiàn)的，至今已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了30多種［16］。TRPM7是TRP家族的melastatin亞家族的一員，又稱LTRPC7，由1863個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成，可以選擇性的通透Ca2+和Mg2+等［15，17］。TRPM7含有6個(gè)跨膜結(jié)構(gòu)蛋白，以α螺旋形式存在。其中在第5～6跨膜區(qū)域之間形成一個(gè)疏水性的孔道。通道蛋白的N末端和C末端都位于細(xì)胞內(nèi)。因?yàn)門RPM7的C末端含有一個(gè)α激酶的活性區(qū)域，因此同時(shí)具有離子通道和蛋白激酶的雙重功能，因此又被稱為通道酶［18－20］。4個(gè)TRPM7通道單體聚合在一起形成具有活性的四聚體通道，TRPM7通道電流呈外向整流，對(duì)單價(jià)和二價(jià)陽(yáng)離子無(wú)特異選擇性［21］，可以通透多種二價(jià)陽(yáng)離子，優(yōu)先對(duì)Mg2+、Ca2+通透。TRPM7通道C末端的α激酶可以磷酸化多種底物進(jìn)行免疫炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)。

1.4.2生理功能 Mg2+在生命活動(dòng)中具有重要意義，其可以與ATP結(jié)合，從而激活體內(nèi)許多重要的酶，參與糖、蛋白質(zhì)和脂肪的代謝，與DNA等結(jié)合，參與核酸代謝，還可以影響細(xì)胞膜的通透性等。TRPM7參與細(xì)胞內(nèi)Mg2+平衡的調(diào)節(jié)［22－24］。

1.5 容積性調(diào)節(jié)Cl通道（Clswell）

1.5.1結(jié)構(gòu)與特性 Clswell通道是存在于T淋巴細(xì)胞膜上的一類陰離子通道，目前認(rèn)為Clswell通道是電壓門控性氯通道家族蛋白成員3（CLC3），由人類常染色體4q33區(qū)的CLCN3基因編碼，Clswell是一跨膜10～12次的膜蛋白，由2個(gè)同型二聚體形成包括兩個(gè)孔道的結(jié)構(gòu)形式［25］。分為“快”“慢”兩種調(diào)控形式。Clswell通道對(duì)Cl－具有相對(duì)的高度選擇性，但是對(duì)其他陰離子也具有不同程度的通透性。同時(shí)也允許某些氨基酸和葡萄糖酸鹽等在該通道激活時(shí)滲出細(xì)胞，其通透性受胞外Cl-濃度的影響。Clswell通道對(duì)陰離子通道阻斷劑如NPPB等具有廣泛敏感性。

1.5.2生理功能 維持恒定的細(xì)胞體積對(duì)于細(xì)胞保持正常的生理功能非常重要。Clswell通道是細(xì)胞容積和滲透壓調(diào)節(jié)的主要參與者［26，27］。當(dāng)細(xì)胞受到低滲環(huán)境刺激而變得腫脹時(shí)，Clswell通道被激活開放，細(xì)胞內(nèi)大量的Cl-外流，引起細(xì)胞膜的去極化改變，細(xì)胞膜去極化激活了KV1.3通道，導(dǎo)致K+外流。K+和Cl-外流使得細(xì)胞內(nèi)滲透壓下降，細(xì)胞內(nèi)水分進(jìn)一步流出，從而使細(xì)胞恢復(fù)正常的體積。因此Clswell通道在維持細(xì)胞容積平衡，保持細(xì)胞正常功能中具有重要作用［28，29］。此外，Clswell通道還參與細(xì)胞增殖、遷徙、細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)等多個(gè)過(guò)程。

除了上述5種主要的離子通道外，在小部分人類T淋巴細(xì)胞上還記錄到了Na+通道，在鼠的T細(xì)胞上，還存在區(qū)別于KV1.3和KCa3.1的K+通道［29，30］，除此以外，在人類、小鼠的T淋巴細(xì)胞上還分別記錄到了其他的通道電流如 TRPM4、TRPM2及KCa2.2［31，32］等。

2 T淋巴細(xì)胞上離子通道與免疫性疾病的關(guān)系

T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病是TCR-CD3信號(hào)復(fù)合物識(shí)別APC細(xì)胞上的MHC而觸發(fā)的。T細(xì)胞上KV1.3作為信號(hào)復(fù)合物的組成部分，既往研究發(fā)現(xiàn)其與多種免疫性疾病、心血管疾病及慢性炎癥的發(fā)生、發(fā)展有著密切的關(guān)系［33，34］。如高表達(dá)KV1.3通道的TEM細(xì)胞會(huì)向組織遷徙，釋放大量的IFN、TNF-α及IL-2等細(xì)胞因子，介導(dǎo)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腎小球腎炎、多發(fā)性硬化病等多種自身免疫性疾病的發(fā)生和發(fā)展［35-38］。阻斷KV1.3通道則可以有效地抑制TEM細(xì)胞的活性，并能有效緩解多種自身免疫性疾病模型的癥狀。因此，KV1.3已經(jīng)成為治療多種自身免疫性疾病的新型靶標(biāo)。另外，KV1.3通道m(xù)RNA在自發(fā)性高血壓大鼠T淋巴細(xì)胞上的表達(dá)要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于在正常大鼠T淋巴細(xì)胞上的表達(dá)，并且其mRNA的表達(dá)量與血壓增高的程度呈正相關(guān)，提示T淋巴細(xì)胞上KV1.3通道可能與高血壓的發(fā)生與發(fā)展有關(guān)。KV1.3阻斷藥還可以提高Ⅱ型糖尿病患者外周胰島素的敏感性，可以阻止牙周炎患者的骨吸收，因此也被認(rèn)為是肥胖等代謝型疾病的治療靶點(diǎn)［39-42］。

研究亦表明，Kca3.1通道阻斷藥有效阻滯T淋巴細(xì)胞的分化。因此，Kca3.1通道參與T淋巴細(xì)胞的增殖與分化過(guò)程。多數(shù)自身免疫性疾病表現(xiàn)為免疫反應(yīng)過(guò)度或消退延遲，文獻(xiàn)報(bào)道，Kca3.1通道阻斷藥TRAM-34作用于自身免疫性腦脊髓炎小鼠模型，可以明顯減輕炎癥反應(yīng)，作用于哮喘樣模型，可以減緩慢性氣道的炎癥反應(yīng)，顯著改善哮喘癥狀［43，44］。此外，Kca3.1通道與鐮狀細(xì)胞貧血、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化等增生性疾病以及多囊腎等分泌性疾病有關(guān)。

CRAC通道阻滯藥能夠靶向抑制T淋巴細(xì)胞的活化過(guò)程，Orali蛋白可能會(huì)抑制應(yīng)對(duì)急性感染的保護(hù)性免疫反應(yīng)，因此是抗移植排斥的潛在靶點(diǎn)。

綜上所述，可知離子通道是細(xì)胞膜中的跨膜蛋白分子，其功能是細(xì)胞生物電活動(dòng)的基礎(chǔ)，也是藥物作用的重要靶點(diǎn)。離子通道在免疫細(xì)胞的正?；顒?dòng)中具有重要作用，免疫細(xì)胞的活動(dòng)涉及一系列復(fù)雜的分子活動(dòng)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，受到細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子和細(xì)胞周圍微環(huán)境的精確調(diào)控。免疫細(xì)胞不屬于可興奮細(xì)胞之列，但也具有某些與神經(jīng)細(xì)胞相類似的生理特性，離子通道的活動(dòng)與粒子跨膜流動(dòng)、膜電位的變化以及隨后的淋巴細(xì)胞激活密切相關(guān)?？乖肿舆M(jìn)入體內(nèi)后，經(jīng)抗原呈遞細(xì)胞（APC）的處理，與MHC形成抗原復(fù)合分子，再與T淋巴細(xì)胞抗原受體（TCR）結(jié)合。研究發(fā)現(xiàn)，免疫細(xì)胞上存在多種離子通道，這些離子通道類似于神經(jīng)細(xì)胞及肌肉細(xì)胞的離子通道，但又有其自身的特點(diǎn)。T淋巴細(xì)胞膜上主要存在5種類型的離子通道，KV1.3、KCa3.1、Ca2+通道（CRAC）、TRPM7、Clswell。KV1.3受細(xì)胞膜電位控制，主要維持T淋巴細(xì)胞的靜息膜電位。可抑制Ca2+進(jìn)入細(xì)胞，故KV1.3通道可通過(guò)對(duì)Ca2+的作用，影響T淋巴細(xì)胞的激活和功能，此外，KV1.3還參與某些環(huán)境下T淋巴細(xì)胞的體積調(diào)節(jié)過(guò)程。KCa3.1受細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的調(diào)節(jié)，細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度的升高是導(dǎo)致KCa3.1開放的主要原因。在T淋巴細(xì)胞，KCa3.1通道的開放可由抗原對(duì)T淋巴細(xì)胞的刺激引起，也可以由其他的損傷性因素引起，KCa3.1通道在T淋巴細(xì)胞的活化過(guò)程中具有重要作用。T淋巴細(xì)胞膜上CRAC是一種電壓門控性的Ca2+通道，是細(xì)胞外Ca2+進(jìn)入細(xì)胞的唯一通道。由CRAC通道開放導(dǎo)致的細(xì)胞內(nèi)Ca2+的升高是T淋巴細(xì)胞激活的根本原因，因此細(xì)胞內(nèi)的Ca2+及CRAC對(duì)于T淋巴細(xì)胞功能具有重要的意義。Clswell是T淋巴細(xì)胞膜上一種Cl-通道，正常狀態(tài)下不開放。當(dāng)細(xì)胞處于低滲環(huán)境時(shí)，水分進(jìn)入細(xì)胞，細(xì)胞體積增大，激活了Clswell通道，Cl-由細(xì)胞內(nèi)流向細(xì)胞外，導(dǎo)致細(xì)胞膜內(nèi)電位升高，細(xì)胞膜去極化。細(xì)胞膜去極化過(guò)程激活了KV1.3通道，KV1.3通道開放，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的K+外流。由于細(xì)胞內(nèi)Cl-和K+的外流，減低了細(xì)胞內(nèi)的滲透壓，使細(xì)胞內(nèi)的水流出，從而產(chǎn)生調(diào)節(jié)性的細(xì)胞體積減小（RVD）。因此T淋巴細(xì)胞上的Cl-通道可能在細(xì)胞的RVD中起著重要作用。TRPM7通道是瞬時(shí)受體電位（TRP）通道LTRP亞族中的一個(gè)類型，具有離子通道和蛋白激酶雙重結(jié)構(gòu)和雙重功能，因此又稱通道酶。TRPM7通道是一種非選擇性的陽(yáng)離子通道，對(duì)Ca2+、Mg2+、K+、Na+在內(nèi)的眾多二價(jià)和單價(jià)陽(yáng)離子有通透性，同時(shí)作為一種蛋白激酶其可使自身或底物磷酸化。在T淋巴細(xì)胞TRPM7主要與調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Mg2+平衡有關(guān)?？傊?，T淋巴細(xì)胞膜上的離子通道作為T淋巴細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的一條重要途徑，在T淋巴細(xì)胞的激活、分化和其他功能中具有重要作用。

［1］Grissmer S，Dethlefs B.Expression and chromosomal localization of a lymphocyte K+channel gene［J］.Proc Natl Acad Sci，1990，87（23）：94111-94115.

［2］Gutman GA，Chandy KG.International Union of Pharmacology. LIII.Nomenclature and molecular relationships of voltage-gated potassium channels［J］.Pharmacol Rev，2005，57（4）：473-508.

［3］Cahalan MD，Chandy KG.The functional network of ion channels in T lymphocytes［J］.Immunol Rev，2009，231（1）：59-87.

［4］Chandy KG，Wulff H.K+channels as targets for specific immunomodulation［J］.Trends Pharmacol Sci，2004，25（5）：280-289.

［5］Panyi G，Vámosi G.Kv1.3 potassium channels are localized in the immunological synapse formed between cytotoxic and target cells［J］.Proc Natl Acad Sci，2004，101（5）：1285-1290.

［6］Beeton C，Wulff H.Kv1.3 channels are a therapeutic target for T cell-mediated autoimmune diseases［J］.Proc Natl Acad Sci，2006，103（46）：17414-17419.

［7］Fanger CM，Ghannshani S.Calmodulin mediates calcium-dependent activation of the intermediate conductance Kca channel，IKCa1［J］.J Biol Chem，1999，274（9）：5746-5754.

［8］Parekh AB，Putney YW.Store-operated calcium channels［J］. Physiol Rev，2005，85（2）：757-810.

［9］Lewis RS.The molecular choreography of a store-operated calcium channel［J］.Nature，2007，446（3）：284-287.

［10］Patrick GH，Richard SL.Molecular basis of calcium signaling in lymphocytes：STIM and ORAI［J］.Ann Rev Immunol，2010，23（28）：491-533.

［11］Prakriya M，Lewis RS.CRAC channels：activation，permeation，and the search for a molecular identity［J］.Cell Calcium，2003，33（3）：311-321.

［12］Hogan PG，Rao A.Dissecting ICRAC，a store-operated calcium current［J］.Trends Biochem Sci，2007，32（5）：235-245.

［13］Soboloff J，Spassova MA.Orali and STIM reconstitute storeoperated calcium channel function［J］.Biol Chem，2006，281（30）：20661-20665.

［14］Wang Y，Deng X.STIM protein coupling in the activation of Orali channes［J］.Proc Natl Acad Sci，2009，106（18）：7391-7396.

［15］Gillian Grafton，Leanne Thwaite.Calcium channels in lymphocytes［J］.Immunology，2001，104（2）：119-126.

［16］Morelli MB，Amantini C.TRP channels：New potential therapeutic approaches in cns neuropathies［J］.CNS＆Neurological Disorders Drug Targets，2013，12（3）：274-293.

［17］Ramsey IS，Delling M.An introduction to TRP channels［J］. Annu Rev Physiol，2005，68（6）：619-647.

［18］Bates-Withers C，Sah R.Trpm7，the Mg2+inhibited channel and kinase［J］.Advances in Experimental Medicine and Biology，2011，704（2）：173-183.

［19］Demeuse P，Penner R.TRPM7 channel is regulated by magnesium nucleotides via its kinase domain［J］.J Gen Physiol，2006，127（4）：421-434.

［20］田瞬蓮，施 靜.Trpm7：一種具有離子通道和激酶活性的雙功能膜蛋白［J］.生理科學(xué)進(jìn)展，2009（40）：78.

［21］Takezawa R，Schmitz C.Receptor-mediated regulation of the TRPM7 channel through its endogenous protein kinase domain［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2004，101（24）：6009-6014.

［22］Matsushita M.Channel function is dissociated from the intrinsic kinase activity and autophosphorylation of TRPM7/ChaK1［J］.J Biol Chem，2005，280（23）：20793-20803.

［23］Schmitz C.Regulation of vertebrate cellular Mg2+homeostasis by TRPM7［J］.Cell，2003，114（2）：191-200.

［24］Sahni J，Scharenberg AM.TRPM7 ion channels are required for sustained phosphoino-sitide 3-kinase signaling in lymphocytes［J］.Cell Metab，2008，8（1）：84-93.

［25］Dayue DD.The ClC-3 chloride channels in cardiovascular disease［J］.Acta Pharmacol Sin，2011，32（6）：675-684.

［26］周玉葉，楊元生.電壓門控氯通道生物學(xué)功能與疾病的關(guān)系［J］.國(guó)際病理科學(xué)與臨床雜志，2013，33（4）：338-341.

［27］Cahalan MD，Lewis RS.Role of potassium and chloride channels in volume regulation by T lymphocytes［J］.Soc Gen Physiol Ser，1988，43（3）：281-301.

［28］Deutsch C，Lee SC.Cell volume regulation in lymphocytes［J］. Ren Physiol Biochem，1988，11（3）：260-276.

［29］Grissmer S.The Shaw-related potassium channel gene，Kv3.1，on human chromosome 11，encodes the type l K+channel in T cells［J］.J Biol Chem，1992，267（20）：20971-20979.

［30］Freedman BD，F(xiàn)leischmann BK.Identification of Kv1.1 expression by murine CD4-CD8-thymocytes.A role for voltage-dependent K+channels in murine thymocyte development［J］. J Biol Chem，1995，270（21）：22406-22411.

［31］Launay P，Cheng H.TRPM4 regulates calcium oscillations after T cell activation［J］.Science，2004，306（12）：1374-1377.

［32］Beck A，Kolisek M.Nicotinic acid adenine dinucleotide phosphate and cyclic ADP-ribose regulate TRPM2 channels in T lymphocytes［J］.FASEB J，2006，20（9）：962-964.

［33］柏志全，李華榮.ClC－3氯通道蛋白磷酸化及其功能的研究進(jìn)展［J］.中國(guó)病理生理雜志，2011，27（8）：1647－1651.

［34］胡 明，逄 越.KV1.3通道阻滯劑與T、B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾?。跩］.免疫學(xué)雜志，2010，26（4）：356-360.

［35］Rus H，Pardo CA.The voltage-gated potassium channel Kv1.3 is highly expressed on inflammatory infiltrates in multiple sclerosis brain"［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2005，102（31）：11094-11099.

［36］Beeton C，Wulff H.Selective blockade of T lymphocyte K+channels ameliorates experimental autoimmune encephalomyelitis，a model for multiple sclerosis［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2001，98（24）：13942-13947.

［37］Beeton C，Pennington MW.Targeting effector memory T cells with a selective peptide inhibitor of Kv1.3 channels for therapy of autoimmune diseases［J］.Mol Pharmacol，2005，67（4）：1369-1381.

［38］Beeton C，Smith BJ.The D-diastereomer of ShK toxin selectively blocks voltage-gated K+channels and inhibits T lymphocyte proliferation［J］.J Biol Chem，2008，283（2）：988-987.

［39］Azam P，Sankaranarayanan A."Targeting effector memory T cells with the small molecule Kv1.3 blocker PAP-1 suppresses allergic contact dermatitis"［J］.J Invest Dermatol，2007，127（6）：1419-1429.

［40］Wulff H，Beeton C.Potassium channels as therapeutic.targets for autoimmune disorders［J］.Curr Opin Drug Discov Devel，2003，6（5）：640-647.

［41］Xu J，Koni PA.The voltage-gated potassium channel Kv1.3 regulates energy homeostasis and body weight"［J］.Hum Mol Genet，2003，12（5）：551-559.

［42］Xu J，Wang P."The voltage-gated potassium channel Kv1.3 regulates peripheral insulin sensitivity"［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2004，101（9）：3112-3117.

［43］Vander Velden，Sum G.KCa3.1 channes-blockade attenuates airway pathophysiology in a sheep model of chronic asthma［J］. PLoS ONE，2013，8（6）：e66866.

［44］Chen YJ，Raman G.The KCa3.1 blocker TRAM-34 reduces infarction and neurological deficit in a rat model of ischemia/ reperfusion stroke［J］.J Cereb Blood Flow Metab，2011，31（12）：2363-2374.

［2016－08－15收稿，2016－09－12修回］

［本文編輯：韓仲琪］

The network and function of ion channels on T lymphocytes，and their relationship with immuno- diseases

LING Zhi-yang，LI You-wei，F(xiàn)U Qing-jie.Department of Pharmacy，No.401 Hospital of PLA，Qingdao，Shandong 266071，China

There are many kinds of ion channels on T lymphocytes，including voltage-gated K+channel（KV1.3），Ca2+-activated K+channel（Kca3.1），Ca2+-release activated channel（CRAC），transient receptor potential channel（TRPM7）and swelling-activated Cl-channel.These channels play a provital role in the activation and differentiation of T lymphocytes，and work together functionally in T cells in the regulation of cellular volume.This article reviews the classification of ion channels，the role of ion channels on the function of T lymphocytes and immunological disease.

T lymphocytes；Ion channel；Immunologic function

R331.4

A

10.14172/j.issn1671-4008.2017.02.033

266071山東青島，解放軍401醫(yī)院藥劑科（凌志揚(yáng)，李有偉，付青姐）

付青姐，Email：qingjiefu@163.com