加用GLP-1類似物對(duì)改善糖尿病并阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能的效果觀察

鄭金洋，牛敬忠，聶 莉，魯克學(xué)

加用GLP-1類似物對(duì)改善糖尿病并阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能的效果觀察

鄭金洋，牛敬忠，聶 莉，魯克學(xué)

胰高血糖素樣肽1（GLP-1）類似物；2型糖尿??；阿爾茨海默??；認(rèn)知功能

隨著人口的老年化，2型糖尿病和阿爾茨海默病（AD）的發(fā)病率逐年上升，臨床和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均已表明兩者具有類似的病理特征和發(fā)病機(jī)制。目前臨床上用于治療AD的藥物種類少，且藥效局限［1］。近年來胰高血糖素樣肽1（GLP-1）類似物已被動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)能改善AD轉(zhuǎn)基因動(dòng)物的認(rèn)知功能，但臨床報(bào)告非常少，其臨床效果與機(jī)制尚未完全明確。2014年1月—2016年2月筆者所在醫(yī)院收治2型糖尿病并阿爾茨海默病患者49例，其中26例在常規(guī)治療AD基礎(chǔ)上加用胰高血糖素樣肽1（GLP-1）類似物治療后，認(rèn)知功能明顯改善?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料2014年1月—2016年6月筆者所在醫(yī)院收治的2型糖尿病并阿爾茨海默病患者49例，將患者分為對(duì)照組和試驗(yàn)組。對(duì)照組為觀察組（常規(guī)治療組），試驗(yàn)組為治療組，即在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用胰高血糖素樣肽1（GLP-1）類似物。對(duì)照組23例，男性；年齡70～92歲，平均（80±10.3）歲；糖尿病平均病程（14±5.45）年。試驗(yàn)組26例，男性；年齡71～90歲，平均（81±10.3）歲；糖尿病平均病程（13±5.45）年。2型糖尿病的診斷符合2015年美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）發(fā)布的《糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)》，AD的診斷符合2014年歐洲神經(jīng)病學(xué)聯(lián)盟（EFNS）發(fā)布的《阿爾茨海默病診療指南》。兩組在年齡、性別、高血壓、高血脂、冠心病、糖尿病病史、AD病史等方面進(jìn)行比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)繼發(fā)性糖尿病、甲狀腺功能異常、嚴(yán)重肝腎功能不全、抑郁癥、乙醇或藥物依賴者、嚴(yán)重精神和智力障礙者、無自主生活能力者。顱腦CT或MRI提示腦出血或腦梗死者。既往有腦卒中、TIA病史及血管性癡呆患者。

1.3 治療方法入選的兩組患者均采用生活方式干預(yù)、應(yīng)用降糖藥物、規(guī)律服用促智藥物及抗血小板聚集、抗動(dòng)脈硬化等聯(lián)合治療。對(duì)照組服用多奈哌齊片（5～10 mg，1次/晚），二甲雙胍緩釋片和（或）非磺酰脲類胰島素促泌藥等。試驗(yàn)組在多奈哌齊片（5～10 mg，1次/晚），二甲雙胍緩釋片和（或）非磺酰脲類胰島素促泌藥的基礎(chǔ)上加用艾塞那肽注射液（5～10 μg/d）。對(duì)所有患者定時(shí)進(jìn)行糖化血紅蛋白、空腹血糖及餐后2 h血糖監(jiān)測(cè)，根據(jù)血糖情況及時(shí)調(diào)整降糖藥物。

1.4 觀察項(xiàng)目和療效評(píng)價(jià)對(duì)患者在治療起始及治療12個(gè)月后進(jìn)行簡易智能精神狀態(tài)量表（MMSE）評(píng)分（目前該量表是公認(rèn)的認(rèn)知功能篩查工具之一）和日常生活能力量表（ADL）。MMSE量表：滿分30分。分組根據(jù)評(píng)分：輕度組20～24分，中度組10～19分，重度組0～9分。ADL量表：總分量最低20分，為完全正常，＞20分有不同程度的功能下降，最高80分。

根據(jù)治療前后MMSE和ADL的分值變化率為判斷療效指標(biāo)。顯效≥20%，有效12%～19%，無效＜12%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 16．0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料用（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料χ2檢驗(yàn)，P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 對(duì)照組和治療組MMSE量表治療前后評(píng)分及分值變化率比較見表1。

表1 對(duì)照組和試驗(yàn)組MMSE量表治療前后評(píng)分及分值變化率比較

2.2 對(duì)照組和治療組ADL量表治療前后評(píng)分及分值變化率比較見表2。

表2 對(duì)照組和試驗(yàn)組ADL量表治療前后評(píng)分及分值變化率比較

3 討論

阿爾茨海默病是一種年齡相關(guān)性大腦原發(fā)性退行性疾病，起病隱匿，病因及發(fā)病機(jī)制迄今尚不明確。膽堿能通路是AD發(fā)病機(jī)制之一，目前膽堿酯酶抑制藥是治療AD的藥物之一，但僅是起到AD延緩發(fā)展的作用。人腦的神經(jīng)組織中廣泛分布著乙酰膽堿酯酶，而乙酰膽堿酯酶可以降解突觸間隙的神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿。乙酰膽堿酯酶抑制藥物通過抑制乙酰膽堿的活性，而維持乙酰膽堿在突觸間隙的水平，使膽堿能神經(jīng)信號(hào)傳遞正常，而恢復(fù)AD的認(rèn)知障礙。

2型糖尿病與AD均為與年齡相關(guān)的退行性疾病。2型糖尿病增加了AD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，AD患者中80%伴有2型糖尿病或血糖升高。另外有研究顯示：胰腺和腦存在相同的參與神經(jīng)遞質(zhì)合成的酶，如：谷氨酸脫羧酶、酪氨酸羥化酶和多巴脫羧酶等，及相同的神經(jīng)生長因子和GLP－1等。高胰島素血癥可導(dǎo)致tau過度磷酸化，淀粉體β（Aβ）沉積，神經(jīng)元能量代謝異常，氧化應(yīng)激、線粒體功能障礙等引起神經(jīng)元凋亡。故2型糖尿病與AD有相似的病理基礎(chǔ)［2］。

GLP－1是由小腸L細(xì)胞分泌的一種腸促胰島素，GLP－1大部分在腸道毛細(xì)血管被DPP－Ⅳ滅活，只有25%以完整形式進(jìn)入門脈循環(huán)，在肝中保存活性的GLP－1又有40%～50%進(jìn)一步滅活，最終只有10%～15%進(jìn)入體循環(huán)，其通過血腦屏障，到達(dá)腦區(qū)與GLP－1R結(jié)合后發(fā)揮中樞效應(yīng)［3］。已有研究發(fā)現(xiàn)AD患者腦內(nèi)存在胰島素受體脫敏、胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路受損。GLP－1能糾正胰島素信號(hào)通路，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)釋放，具有神經(jīng)保護(hù)作用?？赊卓笰β所致的突觸功能紊亂及細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載。

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，丘腦、腦干、海馬、大腦皮質(zhì)等均有GLP－1R分布，神經(jīng)細(xì)胞的軸突生長、海馬神經(jīng)元回路的調(diào)節(jié)及細(xì)胞分裂、生長、分化和凋亡等均受GLP－1的調(diào)節(jié)。研究表明，Aβ在腦內(nèi)沉積和神經(jīng)毒性作用，是導(dǎo)致膽堿能信號(hào)和神經(jīng)元損傷的原因之一。當(dāng)出現(xiàn)胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)時(shí)，加重了提高Aβ的沉積和tau蛋白的異常磷酸化，從而導(dǎo)致促進(jìn)了AD的發(fā)生。Aβ分子直接與神經(jīng)元樹突上的IR相結(jié)合并導(dǎo)致了大量IR快速丟失，擾亂了胰島素信號(hào)，影響了中樞神經(jīng)系統(tǒng)的突觸功能［4］。而GLP－1可通過抑制Aβ生成和促進(jìn)腦內(nèi)Aβ的清除而達(dá)到改善腦膽堿能功能作用。另外GLP－1在抵御谷氨酸興奮毒和氧化應(yīng)激等損傷方面起著重要作用［5］。

GLP－1類似物潛在的中樞神經(jīng)保護(hù)作用，能明顯改善或延緩糖尿病并阿爾茨海默病的認(rèn)知障礙，可能為AD的治療開辟新的方法。

［1］楊文超，孫 琦．治療阿爾茲海默病的AChE抑制藥的分子設(shè)計(jì)：從多位點(diǎn)抑制藥到一藥多靶［J］．藥學(xué)學(xué)報(bào)，2012，47（3）：313－321．

［2］Miklossy J，Qing H，Radenovic A，et al．Beta amyloid and hyperphosphorylated tau deposits in the pancreas in type 2 diabetes［J］．Neurobol Aging，2010，31（9）：1500－1515．

［3］Lsidro salcedo，David Tweedie，Yazhou Li，et al．Neuroprotective and neurotrophic actions of glucagon－like peptide－1：an emerging opportunity to treat neurodegenerative and cerebrovascular disorders［J］．British Journal of pharmacology，2012（166）：1586－1599．

［4］Xi L，Helmerhorst E，Taddei K，et al．Alzheimers beta－amyloid peptides compete for insulin binding to the insulin receptor［J］．J Neurosci，2002，22（10）：RC221．

［5］Kimura R，Okouchi M，F(xiàn)ujioka H，et al．Glucagon like peptide－1 proteces against methylglyoxalinduced PC12 cell apoptosis theough the PI3K/AKt/Mtor/GCLc/redoxsignalingpathway［J］．Neuroscience，2009（162）：1212－1219．

［2016－07－15收稿，2016－08－12修回］

［本文編輯：吳 蓉］

R587.1：R749.16

B

10.14172/j.issn1671-4008.2017.02.017

271000山東泰安，解放軍88醫(yī)院老年病科（鄭金洋，牛敬忠，聶莉，魯克學(xué)）