奧達卡替治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的療效及安全性的Meta分析

楊 洋，張福華，魏新建，高 捷

奧達卡替治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的療效及安全性的Meta分析

楊 洋，張福華，魏新建，高 捷

目的 系統(tǒng)評價奧達卡替治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的療效及安全性。方法檢索Cochrane臨床對照實驗中心數(shù)據(jù)庫、PubMED、Embase、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫中奧達卡替治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的臨床研究，按照納入及排除標準篩選出隨機對照試驗，采用“Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚評價標準”來對納入文獻進行質(zhì)量評價。提取有效數(shù)據(jù)，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結(jié)果共納入雙盲、隨機對照試驗4項，結(jié)果顯示奧達卡替治療12個月后，腰椎及股骨頸骨密度升高幅度比安慰劑對照組分別高3.3%（95%CI：1.6%～4.99%，P=0.0001）、2.03%（95%CI：1.09%～2.96%，P＜0.0001），血清中1型膠原C端肽及尿N-端肽降低幅度比安慰劑對照組分別高 48.24%（95%CI：-65.56%～-30.92%，P＜0.0001）、52.26%（95%CI：-61.28%～-43.24%，P＜0.00001）。對隨訪期間發(fā)生的嚴重不良事件及皮膚不良反應(yīng)事件，采用固定效應(yīng)模型進行Meta分析，兩組間并無顯著差異（P>0.05）。結(jié)論奧達卡替組相對安慰劑對照組可顯著提高腰椎及股骨頸骨密度，降低血清中1型膠原C端肽及尿N-端肽濃度，兩者的安全性近似。

奧達卡替；骨質(zhì)疏松；骨密度；Meta分析

骨質(zhì)疏松癥是老年人尤其是絕經(jīng)后婦女的一種常見病、多發(fā)病，它是骨吸收與骨形成失衡后，以骨量進行性減少及骨組織顯微結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)破壞為特征的全身性疾病，會導(dǎo)致骨強度下降及骨脆性增大，從而使骨折的危險性明顯增加。據(jù)統(tǒng)計，在年齡超過50歲的成年人中，有50%患者有不同程度的骨質(zhì)疏松，其中70%是絕經(jīng)后婦女［1］。而歐美國家中，每年有近230萬人因骨質(zhì)疏松發(fā)生骨折。僅2000年，全球就有約900萬人發(fā)生骨質(zhì)疏松性骨折，其中20%是髖部骨折［2］，而一旦發(fā)生骨折，有較高的病死率及致殘率并由此產(chǎn)生昂貴的醫(yī)療費用。隨著全球人口的老齡化及預(yù)期壽命的延長，骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率也逐年升高，其嚴重性已成為世界性公共健康問題，使骨質(zhì)疏松癥的治療和預(yù)防備受矚目。

根據(jù)作用機制不同，目前臨床上應(yīng)用的抗骨質(zhì)疏松藥物主要分為抗骨吸收藥物、促骨形成藥物和基本補充藥，分別以雙磷酸鹽類、甲狀旁腺激素、鈣劑和活性維生素D及其類似物為代表。而抗骨質(zhì)疏松新藥奧達卡替（Odanacatib，ODN），通過抑制骨重建過程中骨吸收的關(guān)鍵酶——組織蛋白酶K（Cathepsin K），在抑制骨吸收的同時而不影響骨形成，進而提高骨密度，預(yù)防骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生，為骨質(zhì)疏松的治療提供了新的思路。為了評價其有效性及安全性，本研究選取骨密度 （bone mineral density，BMD）、骨吸收標記物 （bone resorption markers，BRM）作為觀察指標，將已發(fā)表的ODN用于治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的文獻進行綜合分析，以提高結(jié)論的可靠性，為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標準納入標準：（1）于2006年—2015年12月國內(nèi)外已發(fā)表的研究，其研究設(shè)計為雙盲、隨機對照實驗 （randomized controlled trial，RCT），研究對象為確診患有骨質(zhì)疏松癥或骨量減少的絕經(jīng)后婦女，干預(yù)措施包含ODN 50mg/周口服和安慰劑組比較；（2）觀察結(jié)局包含雙能X線骨密度儀（dual-energy X-ray absorptiometry，DXA）所測的不同部位BMD相對基線的升高幅度、血清BRM相對基線的降低幅度以及隨訪期內(nèi)發(fā)生不良反應(yīng)的情況；（3）隨訪時間至少12個月；（4）樣本量不少于50例。排除標準：（1）同一數(shù)據(jù)重復(fù)發(fā)表，或樣本重疊的文章；（2）實驗設(shè)計不合理的文章，如非隨機對照實驗，診斷或療效評價有誤等；（3）患者有轉(zhuǎn)移性骨病史；（4）不能獲取全文及數(shù)據(jù)的文章。

1.2 檢索策略按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價的要求制定檢索策略，計算機檢索Cochrane臨床對照實驗中心數(shù)據(jù)庫、PubMed、Embase、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫CBM、中國知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）和維普數(shù)據(jù)庫。中文檢索詞包括“骨質(zhì)疏松、骨密度、奧達卡替”。英文檢索詞包括“osteoporosis、bone mineral density、odanacatib”。檢索時限由建庫至2015年12月。為提高查全率，結(jié)合手工檢索等方法收集文獻。

1.3 數(shù)據(jù)提取與文獻質(zhì)量評價由兩名獨立研究者根據(jù)預(yù)定的納入和排除標準獨立進行篩選文獻并提取資料，提取的資料項目主要包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、試驗設(shè)計方式、研究對象的人口統(tǒng)計學特征、隨訪時間、干預(yù)和對照措施、BMD和BRM的變化幅度以及不良反應(yīng)發(fā)生情況等。如果原文未給出原始數(shù)據(jù)或數(shù)據(jù)不全，可以聯(lián)系研究的作者來獲取，或者從相應(yīng)的圖表中測得數(shù)據(jù)。采用“Cochrane協(xié)作網(wǎng)的偏倚評價標準”來對納入文獻進行質(zhì)量評價，包括了隨機分組、分配隱藏、實施盲法、測量盲法、數(shù)據(jù)完整性、選擇報告及其他偏倚的評價。遇到分歧討論解決，必要時征求第三位研究者的意見。

1.4 數(shù)據(jù)分析采用RevMan 5.3軟件對搜集的數(shù)據(jù)進行Meta分析，首先通過Chi2和I2測試進行異質(zhì)性檢驗，若納入的各研究具有同質(zhì)性（當Chi2值的P＞0.1，I2＜50%），使用固定效應(yīng)模型計算合并統(tǒng)計量，若納入的各研究異質(zhì)性較明顯（Chi2值的P＜0.1，I2＞50%），則使用隨機效應(yīng)模型計算合并統(tǒng)計量。計量資料采用加權(quán)均數(shù)差（WMD），計數(shù)資料用相對危險度（RR），進行合并統(tǒng)計量，兩者均以95%可信區(qū)間（CI）表示，以森林圖來顯示Meta分析的結(jié)果［3］。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻的概況及質(zhì)量評價電子數(shù)據(jù)庫共檢索出152篇可能相關(guān)的文獻，通過對題目及摘要的閱讀排除141篇，余下的11篇文獻通過閱讀全文的方法篩查，排除了4篇重復(fù)發(fā)表或樣本有重疊的文獻，以及3篇未設(shè)立安慰劑對照的文獻，最后納入Meta分析的文獻共4篇［4-7］。

納入分析的4篇文獻均為雙盲、隨機、安慰劑對照實驗，其中ODN組受試者總數(shù)762例，安慰劑對照組為383例。除Nakamura等［7］研究對象均為黃種人且包含少量老年男性外，其余3篇納入研究的對象均為患有骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后白人婦女。這4篇文獻的干預(yù)措施均包含了口服ODN50mg/周組和安慰劑對照組，其中Nakamura等［7］試驗還包含了口服ODN10、25 mg/周的分組，Bone等［4］試驗還包含了口服ODN3、10、25 mg/周的分組。除干預(yù)措施外每位受試者均給予口服補充鈣劑和維生素D。觀察指標均包含了不同部位BMD相對基線的提高幅度，且均使用DXA測量，隨訪時間為12～60個月。納入文獻基本資料見表1。納入文獻質(zhì)量評價見表2。

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1BMD升高的幅度 納入的4篇文獻均報告了治療后1年腰椎及股骨頸BMD升高的幅度 （百分比），共763名患者。對納入的研究行異質(zhì)性檢驗得統(tǒng)計值分別為I2=92%，P＜0.00001（圖1）、I2=67%，P=0.03（圖2），認為納入的4個研究具有異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示：ODN治療組在隨訪期間腰椎BMD的升高幅度比安慰劑對照組高3.3%（95%CI：1.6%～4.99%），P=0.0001；ODN治療組股骨頸BMD的升高幅度比安慰劑組高2.03%（95%CI：1.09%～2.96%），P＜0.0001。故ODN對于安慰劑可顯著提高患有骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后婦女腰椎及股骨頸的BMD，二者差異具有顯著的統(tǒng)計學意義。敏感性分析顯示，去除任何一項研究再行Meta分析，總的結(jié)果不變。

表1 納入文獻的基本資料

表2 納入文獻的質(zhì)量評價

圖1 兩組腰椎BMD升高幅度的比較

圖2 兩組股骨頸BMD升高幅度的比較

2.2.2BRM降低的幅度 4篇文獻提供了763例患者治療1年后血清中1型膠原C端肽（serum C-telopeptides of type 1 collagen，sCTx）降低幅度（百分比）的資料。異質(zhì)性檢驗表明有統(tǒng)計學差異性證據(jù)（I2=61%，P=0.05），經(jīng)隨機效應(yīng)模型處理數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)ODN組較安慰劑組血清中sCTx含量明顯降低（Mean Difference：-48.24%，95% CI：-65.56%～-30.92%，P＜0.0001）。3篇文獻提供了549例患者治療1年后尿N-端肽（urinary N-telopeptides of type 1 collagen，uNTx）降低幅度（百分比）的資料。異質(zhì)性檢驗表明差異無統(tǒng)計學意義（I2=0%，P=0.58），經(jīng)固定效應(yīng)模型處理數(shù)據(jù)后發(fā)現(xiàn)ODN組較安慰劑組尿中uNTx含量明顯降低 （Mean Difference：-52.26%，95%CI：-61.28%～-43.24%，P＜0.00001）。敏感性分析顯示，去除任何一項研究再行Meta分析，總的結(jié)果不變（圖3、4）。

圖3 兩組sCTx降低幅度的比較

圖4 兩組uNTx降低幅度的比較

2.2.3不良反應(yīng)事件 納入的研究均對隨訪期間發(fā)生的不良反應(yīng)進行了統(tǒng)計，本研究對試驗1年后出現(xiàn)的嚴重不良反應(yīng)事件及皮膚不良反應(yīng)事件進行了Meta分析，其中嚴重不良反應(yīng)事件包括了感染、腫瘤，以及循環(huán)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)及消化系統(tǒng)出現(xiàn)的嚴重并發(fā)癥。嚴重不良反應(yīng)事件的相對危險度RR值為1.22（95%CI：0.8～1.87），P=0.35（圖5），發(fā)生皮膚不良反應(yīng)事件的相對危險度RR值為0.92（95%CI：0.63～1.35），P=0.68（圖6）。分析結(jié)果顯示ODN與安慰劑對照組之間的不良反應(yīng)并無顯著統(tǒng)計學差異。

圖5 兩組發(fā)生嚴重不良反應(yīng)事件的比較

圖6 兩組發(fā)生皮膚不良反應(yīng)事件的比較

3 討論

骨質(zhì)疏松性骨折患者多為老年人，尤其是絕經(jīng)后婦女，該類骨折患者通過適當?shù)氖中g(shù)治療可早期活動，減少并發(fā)癥的發(fā)生從而降低病殘率和死亡率。但部分骨質(zhì)疏松患者骨量丟失嚴重，骨折多為粉碎性，給手術(shù)帶來一定困難，且因為骨強度下降，內(nèi)固定的效果大打折扣，甚至在術(shù)中發(fā)生新的骨折，針對此類患者因以預(yù)防為主。組織蛋白酶K是骨吸收的關(guān)鍵酶，對其抑制是骨質(zhì)疏松治療的一個新方向。而ODN作為一種作用強、選擇性高的組織蛋白酶K抑制藥，在抑制骨吸收的同時不減少破骨細胞數(shù)量，不改變破骨細胞功能，不抑制骨形成［8］，為治療骨質(zhì)疏松提供了新的選擇。

作為一種新的治療骨質(zhì)疏松藥物，ODN上市時間較短，本研究通過對已發(fā)表的臨床隨機安慰劑對照試驗進行Meta分析，結(jié)果顯示ODN可以顯著提高患有骨質(zhì)疏松癥的絕經(jīng)后婦女的腰椎及股骨頸BMD，降低sCTx及uNTx的濃度，且發(fā)生嚴重不良反應(yīng)事件及皮膚不良反應(yīng)事件的風險和安慰劑組相似，顯示了ODN在臨床應(yīng)用中具有較高的有效性及安全性。

uNTx及sCTx都是組織蛋白酶K作用于1型膠原蛋白的降解產(chǎn)物，是骨吸收的重要標志物。本研究顯示ODN組較安慰劑對照組中uNTx和sCTx的濃度分別降低了48.24%及52.26%，說明ODN明顯抑制了組織蛋白酶K的骨吸收作用。但由于數(shù)據(jù)不全，本文未對骨生成的生化標志物進行分析，尚不能說明ODN對骨生成作用的影響。之前的研究顯示［9］，另一種組織蛋白酶K抑制藥Balicatib發(fā)生皮膚不良反應(yīng)事件的概率較高。而本研究顯示ODN作為一種較Balicatib選擇性更強的蛋白酶K抑制藥，其發(fā)生皮膚不良反應(yīng)事件的風險和安慰劑類似。

本研究對腰椎及股骨頸BMD升高的幅度進行Meta分析時，顯示了較高的異質(zhì)性，其異質(zhì)性來源可能是不同研究中患者的基本情況存在較大差異。首先，各研究中的基準BMD差異較大，由表1可知，Nakamura等［7］研究的基準BMD明顯低于另外3項研究。之前的研究也發(fā)現(xiàn)，具有較低基準BMD值的患者，在應(yīng)用雙磷酸鹽治療后，其BMD升高的幅度也較大［10，11］。其次，在Bonnick等［5］的研究中，所有的患者之前都接受了至少3年的阿侖磷酸鈉治療，少數(shù)患者之后改為特立帕肽治療，患者的股骨頸BMD及髖關(guān)節(jié)BMD有不同程度的下降趨勢。

本研究也存在著如下一些局限性與缺陷：（1）納入的文獻太少，樣本量不足。本研究只局限在英文文獻，文獻數(shù)量及患者數(shù)量也受到限制，并且設(shè)定了納入及排除標準，可能會引起選擇偏畸和分配偏畸，影響Meta分析結(jié)果。（2）存在發(fā)表偏倚。本研究納入的都是已發(fā)表的文獻，未發(fā)表的陰性結(jié)果未統(tǒng)計，影響了研究結(jié)論的真實性和客觀性。（3）臨床異質(zhì)性可能較大，如各研究測量BRM時的儀器不同，可能影響統(tǒng)計結(jié)果，從而引起偏倚。（4）隨訪時間較短，只分析了口服ODN 50 mg/周治療1年后的數(shù)據(jù)，其長期有效性及安全性有待進一步研究。

因為ODN不會持續(xù)存在于骨組織結(jié)構(gòu)中，所以一旦中斷治療，之前持續(xù)治療時升高的BMD會下降［12］，這與激素替代療法、狄諾單抗和特立帕肽療法中斷治療后的效應(yīng)相似。因此，還需要大樣本量及長周期的臨床試驗來進一步證實ODN的治療效果、安全性及耐受性。

［1］Simonelli C，Burke MS.Less frequent dosing of bisphosphonates in osteoporosis：focus on ibandronate［J］.Curr Med Res Opin，2006，22（6）：1101-1108.

［2］Johnell O，Kanis JA.An estimate of the worldwide prevalence and disability associated with osteoporosis fractures［J］.Osteoporos Int，2006，17（12）：1726-1733.

［3］Green S.Cochrane handbook for systematic reviews of interventions version 5.1.0 updated March 2011［EB/OL］.Cochrane Collaboration，2011.www.cochrance-handbook.org.

［4］Bone HG，McClung MR，Roux C，et al.Odanacatib，a cathepsin-K inhibitor for osteoporosis：a two-year study in postmenopausal women with low bone density［J］.J Bone Miner Res，2010，25（5）：937-947.

［5］Bonnick S，De Villiers T，Odio A，et al.Effects of odanacatib on BMD and safety in the treatment of osteoporosis in postmenopausal women previously treated with alendronate：a randomized placebo-controlled trial［J］.J Clin Endocrinol Metab，2013，98（12）：4727-4735.

［6］Brixen K，Chapurlat R，Cheung AM，et al.Bone density，turnover，and estimated strength in postmenopausal women treated with odanacatib：a randomized trial［J］.J Clin Endocrinol Metab，2013，98（2）：571-580.

［7］Nakamura T，Shiraki M，F(xiàn)ukunaga M，et al.Effect of the cathepsin K inhibitor odanacatib administered once weekly on bone mineral density in Japanese patients with osteoporosis-a doubleblind，randomized，dose-finding study［J］.Osteoporos Int，2014，25（1）：367-376.

［8］Roux S.New treatment targets in osteoporosis［J］.Joint Bone Spine，2010，77（3）：222-228.

［9］Peroni A，Zini A，Braga V，et al.Drug-induced morphea：report of a case induced by balicatib and review of the literature［J］. J Am Acad Dermatol，2008，59（1）：125-129.

［10］Reid DM，Hosking D，Kendler D，et al.A comparison of the effect of alendronate and risedronate on bone mineral density in postmenopausal women with osteoporosis：24-month results from FACTS-International［J］.Int J Clin Pract，2008，62（4）：575-584.

［11］Bonnick S，Saag KG，Kiel DP，et al.Comparison of weekly treatment of postmenopausal osteoporosis with alendronate versus risedronate over two years［J］.J Clin Endocrinol Metab，2006，91（7）：2631-2637.

［12］Bauer DC.Discontinuation of odanacatib and other osteoporosis treatments：here today and gone tomorrow?［J］.J Bone Miner Res，2011，26（2）：239-241.

［2016－08－09收稿，2016－09－07修回］

［本文編輯：宋 敏］

Efficacy and safety of odanacatib in the treatment of osteoporosis of postmenopausal women：a meta- analysis

YANG Yang，ZHANG Fu-hua，WEI Xin-jian，et al.Department of Spine Surgery，The 371st Central Hospital of PLA，Xinxiang，Henan 453000，China

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of odanacatib （ODN）in the treatment of osteoporosis in postmenopausal women.MethodsThe clinical literatures concerning ODN for the treatment of osteoporosisin postmenopausalwomen were searched from Cochrane CentralRegisterofControlled Trials，PubMED，Embase，Chinese Biomedical Database，China National Knowledge Infrastructure database，WeiPu database. Randomized controlled trials（RCT）were selected by the inclusive and exclusive criteria.Cochrane collaboration’s tool was used in the quality assessment of included studies.Meta-analysis of valid data picked from included studies was performed by RevMan 5.3 software.ResultsThe 4 RCT were included in this meta-analysis，which showed that the increase level of lumbar and femoral neck bone mineral density（BMD）after 12 month was 3.3%（95%CI：1.6%-4.99%，P=0.0001）and 2.03%（95%CI：1.09%-2.96%，P＜0.0001）higher in ODN group than in placebo control group，respectively.the declining level of serum C-telopeptides of type 1 collagen（sCTx）and urinary N-telopeptides of type 1 collagen（uNTx）after 12 month was 48.24%（95%CI：-65.56%--30.92%，P＜0.0001）and 52.26%（95%CI：-61.28%--43.24%，P＜0.00001）higher in ODN group than in placebo control group，respectively.The serious adverse event and skin adverse event occurred during the followed-up duration were analysed using fixed effects model.The results showed no significant difference between two groups（P>0.05）.ConclusionCompared with placebo control group，ODN can significant increase the BMD of lumbar spine and femoral neck，reduce concentration of sCTx and uNTx，the safety of two groups is similar.

Odanacatib；Osteoporosis；Bone mineral density；Meta-analysis

R711.51

A

10.14172/j.issn1671-4008.2017.02.010

453000河南新鄉(xiāng)，解放軍371醫(yī)院脊柱外科（楊洋，張福華，魏新建，高捷）