細(xì)胞因子在糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展過程中的作用

朱俊

·綜述與講座·

細(xì)胞因子在糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展過程中的作用

朱俊

腎臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞可分泌和表達(dá)多種細(xì)胞因子，如TGF-β、胰島素樣生長因子-1、血管內(nèi)皮生長因子、腫瘤壞死因子等。這些細(xì)胞因子在糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用，正確認(rèn)識它們對我們早期診斷及研究糖尿病腎病的有效防治方法具有重要的指導(dǎo)意義，本文即是綜合了我國及國外關(guān)于細(xì)胞因子在糖尿病腎病中發(fā)生、發(fā)展作用的各理論，初步探討細(xì)胞因子在糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展中的作用。

糖尿病腎病;細(xì)胞因子

糖尿病腎病是糖尿病最常見且最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，隨著糖尿病患者的日益增多，糖尿病腎病的發(fā)病率也越來越高，且現(xiàn)階段糖尿病腎病的早期診斷困難，同時(shí)發(fā)病機(jī)理尚未明確，缺乏有效的治療藥物。腎臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞可分泌和表達(dá)多種細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子在糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展過程中起了重要作用，深入研究這些細(xì)胞因子的作用對我們早期診斷及研究糖尿病腎病的有效防治方法具有重要的指導(dǎo)意義。

1 糖尿病腎病的流行病學(xué)

糖尿病現(xiàn)已成為繼腫瘤及心血管疾病之后排在第三位嚴(yán)重的慢性非傳染性疾病，它的病變廣泛，可引起多系統(tǒng)、多器官的損害，其中腎臟是較常受累的器官之一。

2 糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制

早期的糖尿病腎病主要病理變化特征是腎小球肥大，接著腎小球和腎小管基底膜增厚及系膜區(qū)細(xì)胞外基質(zhì)的進(jìn)行性積聚；后期為腎小球、腎小管間質(zhì)的纖維化，最終導(dǎo)致蛋白尿和腎功能衰竭[1]。糖尿病腎病是由多種致病因素共同影響所致的疾病。其中細(xì)胞因子在糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展中有重要作用。

3 細(xì)胞因子在糖尿病腎病中的作用

腎臟實(shí)質(zhì)細(xì)胞，尤其是系膜細(xì)胞可分泌和表達(dá)多種細(xì)胞因子，此外，高血糖，非酶糖基化產(chǎn)物，氧自由基等也均可刺激腎臟細(xì)胞合成和釋放某些細(xì)胞因子，而這些細(xì)胞因子通過自分泌及旁分泌等途徑發(fā)揮其作用，如TGF-β(Transforming growth factor-β)、血小板生長因子(Platelet derived growth factor，PDGF)、胰島素樣生長因子-1(Insulin-like growth factors-1，IGF-1)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、腫瘤壞死因子(Human Tumor necrosis factor α，TNF-α)、 血清網(wǎng)膜素-1、以及白介素-6(Interleukin IL-6)、白介素-8(Interleukin-18,IL-18)等，這些細(xì)胞因子在糖尿病腎病的發(fā)生及發(fā)展中起了重要作用。

3.1 TGF-β TGF-β在糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制中起中心作用。TGF-β在人體中主要有3種異構(gòu)體：β1、β2和β3，在腎小管上皮主要以TGF-β1為主。TGF-β1是介導(dǎo)糖尿病腎病中腎小球硬化的主要細(xì)胞因子，其基因TGF-β1的激活是糖尿病腎病中早期系膜細(xì)胞轉(zhuǎn)分化的關(guān)鍵[2]。研究表明，在糖尿病腎病的早期，TGF-β1的水平以及TGF-β1mRNA已明顯升高，血糖水平與TGF-β1水平存在明顯正相關(guān)[3]。Brennan等[4]使用RNA測序技術(shù)檢測到當(dāng)TGF-β1受到刺激后，腎小管上皮細(xì)胞2017個(gè)基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)產(chǎn)生差異，可介導(dǎo)引起腎纖維化及糖尿病腎病的發(fā)生、惡化。張倩等[5]的研究也發(fā)現(xiàn)：糖尿病腎病患者血清中TGF-β1水平顯著高于單純糖尿病患者和健康對照者。同時(shí)該研究也發(fā)現(xiàn)血清TGF-β1水平與糖尿病腎病患者腎臟病理改變嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，這一結(jié)果再次證明了TGF-β1在糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展中的重要作用。

3.2 PDGF PDGF最先發(fā)現(xiàn)于血小板的α顆粒中，目前已經(jīng)證明血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、胚胎細(xì)胞、系膜細(xì)胞和集合管細(xì)胞等均可產(chǎn)生PDGF,而其受體主要存在于增生血管的內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、增生的腎小球細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等，因此，糖尿病時(shí)葡萄糖和糖基化產(chǎn)物可誘導(dǎo)系膜細(xì)胞持續(xù)表達(dá) PDG基因及其 β 受體,繼而促進(jìn)系膜細(xì)胞的增生和Ⅲ型膠原的產(chǎn)生[6],此外葡萄糖、糖基化產(chǎn)物還可通過 PDGF的表達(dá),刺激TGF-β、結(jié)締組織生長因子釋放,促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)積聚和抑制細(xì)胞外基質(zhì)降解,從而使腎臟出現(xiàn)纖維化，引起腎損傷[7,8]。

3.3 IGF-1 人體內(nèi)許多組織可合成及分泌IGF-1，腎組織就是其中的重要部位之一，而且還是其降解部位及靶器官之一。研究報(bào)道表明高血糖能提高系膜細(xì)胞 IGF-1 的敏感性,增加IGF誘導(dǎo)的增生和分泌反應(yīng),進(jìn)而加速了腎小球硬化的過程[9]。趙宸等[10]的研究也證實(shí)了抑制IGF-1蛋白的表達(dá)可以改善系膜基質(zhì)聚集，發(fā)揮腎臟保護(hù)作用。

3.4 TNF-α TNF-α主要是由單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)產(chǎn)生的一種肽類細(xì)胞因子，也可由腎臟系膜細(xì)胞及小管上皮細(xì)胞產(chǎn)生，具有多種生物活性。TNF-α能刺激系膜細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基，氧自由基可導(dǎo)致氧化脂質(zhì)代謝物產(chǎn)生增多損傷基底膜，引起腎損害。有研究證明在糖尿病腎病早期，血清 TNF - α 已明顯升高，且其水平隨著病情進(jìn)展而升高[11]。崔海英等[12]的研究進(jìn)一步證實(shí) TNF-α是導(dǎo)致糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展的重要炎癥因子，并且血清 TNF-α升高與糖尿病腎病的嚴(yán)重程度密切相關(guān)。

3.5 VEGF VEGF與血管生成相關(guān)，可在如足細(xì)胞、脈絡(luò)叢上皮細(xì)胞、肝細(xì)胞以及具有高代謝及分泌功能的器官組織如心臟、骨骼肌細(xì)胞等的上皮細(xì)胞中表達(dá)，在腎小球中，足細(xì)胞是產(chǎn)生VEGF最主要的部位。研究表明足細(xì)胞分泌的VEGF能通過自分泌方式作用于足細(xì)胞，使其對Ⅳ型膠原的分泌增加，最終導(dǎo)致腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚，理論上腎小球毛細(xì)血管基底膜增厚會使濾過屏障更有效，蛋白尿應(yīng)該減少，但是在Ⅳ型膠原分泌增加導(dǎo)致GBM增厚的過程中，Ⅳ型膠原的組成和結(jié)構(gòu)均發(fā)生了改變，反而形成了更多的孔有利于大分子物質(zhì)通過，促進(jìn)了糖尿病腎病的發(fā)生，發(fā)展[13,14]。傅莉萍等[15]的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，在糖尿病腎病患者中，隨著病程的進(jìn)展，VEGF有逐漸升高趨勢。

3.6 內(nèi)皮素(endothelin，ET) ET是由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成的由21個(gè)氨基酸組成的多肽，包括ET-1、ET-2、ET-3三種異構(gòu)肽，目前研究認(rèn)為ET-1在腎臟發(fā)揮作用最大。ET-1在腎臟中主要由內(nèi)皮細(xì)胞、上皮細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞產(chǎn)生。糖尿病時(shí)，患者體內(nèi)ET明顯增多。糖尿病引起腎小球損傷時(shí)，系膜細(xì)胞及足細(xì)胞的ET-1表達(dá)上調(diào)，ET-1與ET受體結(jié)合可促進(jìn)系膜細(xì)胞肥大、增生，使細(xì)胞外基質(zhì)增加，免疫系統(tǒng)激活，活性氧形成，一氧化氮缺乏等，并加重足細(xì)胞的損傷，從而促進(jìn)腎臟疾病的發(fā)生與發(fā)展[16]。ET-1還可引起細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu),抑制基質(zhì)金屬蛋白酶的合成,降低細(xì)胞外基質(zhì)的降解，此外，ET-1劑量依賴性的刺激人腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞 增殖,并上調(diào)纖維化相關(guān)因子的表達(dá)[17]，從而引起腎損傷。

3.7 血清網(wǎng)膜素 血清網(wǎng)膜素是2003年由美國科學(xué)家Yang等[18]發(fā)現(xiàn)的表達(dá)于人體網(wǎng)膜脂肪組織的具有個(gè)體特異性的蛋白質(zhì)，網(wǎng)膜素-1，網(wǎng)膜素-2為其主要亞型。胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)病的關(guān)鍵之一，研究表明，血清網(wǎng)膜素水平的降低與胰島素抵抗抵抗密切相關(guān)[19]。根據(jù)Pan 等[20]相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，在糖耐量受損和糖尿病病人的血清及網(wǎng)膜脂肪組織中網(wǎng)膜素-1的水平較健康對照者明顯下降,從側(cè)面反映了網(wǎng)膜素-1參與胰島素抵抗的發(fā)生，這與國內(nèi)相關(guān)研究一致。胰島素抵抗是糖尿病的發(fā)生的關(guān)鍵之一，而糖尿病是糖尿病腎病發(fā)生的前提。此外，在糖尿病腎病的研究中發(fā)現(xiàn)：血清網(wǎng)膜素-1水平可作為內(nèi)皮功能障礙的標(biāo)志性分子[21]，內(nèi)皮功能障礙可引起也是糖尿病腎病發(fā)生關(guān)鍵之一。李寧等[22]的研究表明血清網(wǎng)膜素-1水平的降低可能是糖尿病腎病的發(fā)病原因之一。

3.8 IL-6 IL-6是由纖維母細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞等多種細(xì)胞合成的具有多種生物學(xué)效應(yīng)的細(xì)胞因子。IL-6可刺激毛細(xì)血管附近的間質(zhì)細(xì)胞合成與釋放膠質(zhì)酶及其他細(xì)胞外蛋白酶，使在基底膜處帶負(fù)電荷的糖蛋白降解導(dǎo)致血漿中帶負(fù)電荷的蛋白質(zhì)滲漏，從而致糖尿病微量白蛋白尿的發(fā)生，促進(jìn)了糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展[23]。IL-6還可以促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞增殖，產(chǎn)生和釋放前列腺素，使腎小球?yàn)V過膜增厚，損傷腎臟，促進(jìn)糖尿病 腎病的發(fā)生與發(fā)展[24]。

3.9 IL-18 IL-18是由巨噬細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞、腎小球系膜細(xì)胞和胰島細(xì)胞等細(xì)胞合成的促炎性細(xì)胞因子。血糖升高會使IL-18的表達(dá)上調(diào)，高表達(dá)的IL-18能激活細(xì)胞和T細(xì)胞，并能產(chǎn)生一系列細(xì)胞因子發(fā)生反應(yīng)。歐陽清等[25]的研究結(jié)果顯示在2型糖尿病患者中隨著尿微量白蛋白的上升，血清中IL-18的濃度值也隨之升高，提示在糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展中IL-18有重要作用。

3.10 MCP-1 MCP-1是C-C亞家族趨化因子，可由成纖維細(xì)胞、腎系膜細(xì)胞、腎小管上皮細(xì)胞等分泌，能夠促使單核細(xì)胞由外周循環(huán)遷移到炎癥部位聚集并激活,從而損傷腎組織，在2型糖尿病患者中其濃度明顯升高[26]。國內(nèi)外的大量研究證實(shí)MCP-1在糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)作過程中有著重要作用。研究表明MCP-1在腎小管上皮細(xì)胞的過度表達(dá)導(dǎo)致了腎小管的損傷，MCP-1的增多使腎小球中單核/巨噬細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)在腎小球和腎小管中堆積，從而參與糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展。同時(shí)MCP-1能刺激巨噬細(xì)胞分泌TGF-β間接地增加成纖維細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)蛋白的表達(dá)可最終導(dǎo)致腎間質(zhì)纖維化形成及腎功能衰竭進(jìn)展[27]。此外MCP-1還可激活單核細(xì)胞，誘導(dǎo)處于休眠狀態(tài)的纖維細(xì)胞增殖轉(zhuǎn)化成為成纖維肌細(xì)胞，參與腎小球纖維化硬化，促小管間質(zhì)瘢痕化[28]。

糖尿病是威脅人類健康的重要疾病之一，且呈快速上升趨勢，預(yù)計(jì)到2030年，全球糖尿病患者將達(dá) 5.5 億之多。糖尿病腎病作為糖尿病最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，其發(fā)病率也逐年上升，2001年對我國糖尿病住院患者的回顧性分析顯示：糖尿病合并腎臟病變患者占33．6%；而中國慢性腎臟病流行病學(xué)研究顯示，我國慢性腎臟病的患病率為 10．8%，而這部分人群中有36．4%患有糖尿病腎病[29]。如何更加有效的診斷及治療糖尿病腎病，是亟待解決的難題。目前臨床上糖尿病腎病的診斷依據(jù)主要依賴尿蛋白，但尿蛋白的敏感性及特異性較差，無法做到早期診斷，腎活檢雖準(zhǔn)確性高，但因其有創(chuàng)性在臨床上難以全面開展。利用現(xiàn)在快速發(fā)展的生物技術(shù)尋找早期診斷糖尿病腎病的標(biāo)志物，深入糖尿病腎病的發(fā)病機(jī)制，從根源逆轉(zhuǎn)糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展，是未來研究糖尿病腎病治療方法的方向。細(xì)胞因子在糖尿病腎病患者的全過程中發(fā)揮著多樣性的重要作用，從糖尿病腎病的啟動(dòng)到進(jìn)展再到腎衰竭的終末階段都有細(xì)胞因子的參與。因此，深入研究細(xì)胞因子，找到檢測、干預(yù)細(xì)胞因子分泌、表達(dá)的方法，對我們在早期診斷糖尿病腎病及治療糖尿病腎病上有著無可取代大重要作用。

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