特異性免疫療法治療3～14歲兒童哮喘的效果分析

周亮 劉宗泰

特異性免疫療法治療3～14歲兒童哮喘的效果分析

周亮 劉宗泰

目的 探討特異性免疫治療(specific immunotherapy treatment )對(duì)哮喘患兒緩解期肺功能、血清IgE、嗜酸性粒細(xì)胞、呼出氣一氧化氮(FeNO)的影響情況，明確該治療方法的作用機(jī)制和治療效果。方法 選取68例患者均處于兒童哮喘緩解期，皮膚點(diǎn)刺實(shí)驗(yàn)或血清過(guò)敏源檢測(cè)實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性，患兒隨機(jī)分為2組，對(duì)照組35例采用常規(guī)治療方法，治療組33例在按照兒童哮喘管理方案的基礎(chǔ)上給予粉塵螨口含滴劑脫敏治療(特異性免疫治療)，2組均觀察6個(gè)月，比較2組治療前后肺功能、血清IgE、嗜酸性粒細(xì)胞、FeNO值的差異。結(jié)果 2組患兒肺功能FEV1值比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.51，P>0.05);肺功能PEF的值，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.32，P>0.05)。2組血清總IgE值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.81，P< 0.01)，脫敏治療組明顯低于對(duì)照組。2組FeNO的值，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.46，P<0.01)。對(duì)照組FeNO值明顯高于治療組(P<0.05)。2組外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=3.76，P<0.01)，治療組嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯低于對(duì)照組。結(jié)論 塵螨滴劑特異性免疫治療對(duì)哮喘患兒肺功能無(wú)明顯改善，能有效降低哮喘兒童血清IgE的值，降低哮喘兒童FeNO，降低外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，改善患兒氣道高反應(yīng)性，促進(jìn)兒童哮喘的臨床治療。

兒童；哮喘；特異性免疫治療；肺功能

兒童哮喘是常見(jiàn)的慢性氣道炎癥性呼吸系統(tǒng)疾病，其在世界范圍內(nèi)的發(fā)病率和病死率均有逐年上升趨勢(shì)[1]。哮喘屬于由IgE介導(dǎo)的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)性疾病。哮喘兒童的肺功能在疾病發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中發(fā)生顯著變化。在哮喘發(fā)作期和緩解期患兒外周血嗜酸性粒細(xì)胞水平明顯高于正常兒童[2]。呼出氣一氧化氮(FeNO)水平可以反應(yīng)氣道炎癥水平，特異質(zhì)對(duì)FeNO產(chǎn)生重要影響，無(wú)論是否合并哮喘，特異質(zhì)兒童的FeNO水平均顯著高于非特異質(zhì)兒童[3]。本研究探討特異性免疫治療(specific immunotherapy treatment)對(duì)哮喘患兒緩解期肺功能(FEV1和PEF)、血清IgE、嗜酸性粒細(xì)胞、FeNO(呼出氣一氧化氮)值的影響情況對(duì)比分析，明確該治療方法在兒童哮喘中的作用和機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 根據(jù)《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，選取2013年10月至2016年9月在河北省兒童醫(yī)院和石家莊市兒童醫(yī)院呼吸科門(mén)診確診的68例兒童哮喘緩解期患兒作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)具有治療前和治療后完整資料。資料包括：患兒的臨床癥狀、用藥、呼氣風(fēng)流速(PEF)等；(2)能夠門(mén)診隨訪或電話隨訪；(3)年齡3～14歲；(4)既往被明確診斷為兒童哮喘，并給與抗哮喘藥物治療，在給予脫敏治療后定期重新評(píng)估，調(diào)整治療方案；(5)依從性較好，可以配合完成肺功能等相關(guān)檢測(cè)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)近4周內(nèi)有感染史或喘息發(fā)作病史；(2)近6 h應(yīng)用短效支氣管舒張劑；(3)檢查前 3 d 應(yīng)用抗過(guò)敏的藥物；(4)檢查2 h內(nèi)應(yīng)用濃茶、咖啡、可樂(lè)等刺激性飲料，食用過(guò)動(dòng)物內(nèi)臟或菠菜等富含氮元素的食物；(5)近2 h內(nèi)做過(guò)劇烈運(yùn)動(dòng)。入組患兒皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)或血清過(guò)敏源檢測(cè)粉塵螨均為陽(yáng)性?；純弘S機(jī)分為對(duì)照組35例和治療組33例。2組患兒一般資料具有均衡性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：對(duì)照組采用常規(guī)治療方法，治療組在按照兒童哮喘管理方案的基礎(chǔ)上給予粉塵螨口含滴劑脫敏治療(特異性免疫治療)。

1.2.2 皮膚點(diǎn)刺實(shí)驗(yàn)及特異質(zhì)判斷:血清過(guò)敏源檢測(cè)，采用艾康生物技術(shù)(杭州)有限公司的吸入性和食物性過(guò)敏源特異性抗體檢測(cè)試劑盒(免疫印跡法)完成。皮膚點(diǎn)刺實(shí)驗(yàn)采用浙江我武生物科技股份有限公司的塵螨皮膚點(diǎn)刺診斷試劑盒。陽(yáng)性結(jié)果按照試劑盒說(shuō)明書(shū)標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。

1.2.3 肺功能檢測(cè):測(cè)試采用德國(guó)產(chǎn)肺功能測(cè)試系統(tǒng)，型號(hào)為MasterScreen。氣道舒張實(shí)驗(yàn)采用沙丁胺醇霧化液進(jìn)行，不同年齡段給予不同劑量的藥液。對(duì)檢測(cè)結(jié)果的預(yù)計(jì)值和實(shí)測(cè)值進(jìn)行比較，分析檢測(cè)結(jié)果。

1.2.4 IgE檢測(cè):該項(xiàng)檢測(cè)采用艾康生物技術(shù)(杭州)有限公司的特異性IgE抗體檢測(cè)試劑盒(免疫印跡法)，全部操作按照說(shuō)明書(shū)的要求標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。

1.2.5 FeNO檢測(cè):采用無(wú)錫市尚沃醫(yī)療電子股份有限公司的分子呼氣一氧化氮檢測(cè)儀進(jìn)行，由我院醫(yī)護(hù)人員協(xié)助完成。

1.2.6 外周血嗜酸粒細(xì)胞檢測(cè):該項(xiàng)檢測(cè)由檢驗(yàn)科完成，在血常規(guī)檢測(cè)項(xiàng)目中單獨(dú)標(biāo)注，對(duì)樣本患者逐一統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 2組肺功能變化比較

2.1.1 2組FEV1變化比較:2組患兒肺功能FEV1的值，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.512，P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.1.2 2組PEF值變化對(duì)比:2組PEF值，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.32，P>0.05)。見(jiàn)表1。

2.2 2組血清總IgE值比較 治療組血清總IgE值明顯低于對(duì)照組(t=3.81，P<0.01)。見(jiàn)表1。

2.3 2組呼出氣NO測(cè)定值比較 對(duì)照組呼出氣一氧化氮的數(shù)值明顯高于治療組(t=4.46，P<0.01)。見(jiàn)表1。

2.4 2組外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比較 治療組嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯低于對(duì)照組(t=3.76，P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 特異性免疫治療前后哮喘兒童肺功能、FeNO、IgE、外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比較 ±s

3 討論

在哮喘患兒的肺功能檢測(cè)中，每名兒童的峰流速及其百分比各不相同，但一般應(yīng)在預(yù)計(jì)值的80%以上。如果PEF%>80%預(yù)計(jì)值，則表示狀態(tài)良好，沒(méi)有哮喘發(fā)作[4]。FEV1用于急性發(fā)作期哮喘的診斷和病情程度的分級(jí)，是兒童哮喘最初診斷的金標(biāo)準(zhǔn)[5]。在兒童哮喘的緩解期，反映大氣道功能指標(biāo)中PEF比FEV1更加敏感。兒童哮喘的患兒也會(huì)存在小氣道的功能障礙，處于哮喘緩解期的兒童肺功能各項(xiàng)指標(biāo)敏感性不同。MEF25以及MEF75更能反映兒童哮喘患兒氣道的病理生理變化和小氣道阻塞情況，其正常下限設(shè)定為65%，輔助FEV1提供診斷依據(jù)[6]。

肺功能受損，即使經(jīng)過(guò)積極治療臨床癥狀緩解之后，氣道黏膜的慢性炎癥以及氣道高反應(yīng)性仍然持續(xù)存在[7]。本試驗(yàn)選擇的哮喘患兒均正在進(jìn)行系統(tǒng)抗哮喘治療，經(jīng)過(guò)粉塵螨滴劑特異性免疫治療后，患兒的肺功能沒(méi)有明顯改變。特異性免疫治療對(duì)患兒的肺功能沒(méi)有影響。目前，粉塵螨滴劑特異性免疫治療是唯一針對(duì)兒童過(guò)敏本身的治療措施，可以完全杜絕哮喘的復(fù)發(fā)。臨床醫(yī)生不可忽視對(duì)其生理功能指標(biāo)的檢查和評(píng)價(jià)，導(dǎo)致哮喘兒童因?yàn)槿狈陀^科學(xué)的指標(biāo)而延誤治療，病情遷延反復(fù)，加重家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，損害患兒身心健康。肺功能的檢查可以作為兒童呼吸科的常規(guī)輔助檢查，為喘息性疾病提供科學(xué)高效的依據(jù)。

兒童哮喘是以IgE介導(dǎo)的I型變態(tài)反應(yīng)性疾病，IgE由呼吸道黏膜上的基底膜的B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，呼吸道容易被過(guò)敏原侵襲，在T淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的協(xié)同作用下，使患兒處于致敏狀態(tài)[8]。當(dāng)兒童再次接觸過(guò)敏原時(shí)，激發(fā)嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺等生物活性物質(zhì)，產(chǎn)生哮喘樣典型的I型變態(tài)反應(yīng)性癥狀。在兒童過(guò)敏性疾病中，血清IgE的水平增高。本研究顯示治療組和對(duì)照組血清總IgE值(t=3.81，P<0.01)，脫敏治療組明顯低于常規(guī)治療組(對(duì)照組)。治療組血清總IgE值明顯低于對(duì)照組。近年來(lái)，過(guò)敏原提取液對(duì)兒童哮喘進(jìn)行的特異性免疫治療已經(jīng)被世界衛(wèi)生組織和歐盟變態(tài)反應(yīng)與臨床免疫學(xué)會(huì)充分認(rèn)可，被認(rèn)為是目前唯一的針對(duì)哮喘病因的治療。當(dāng)致敏原不再能激發(fā)體內(nèi)Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)性時(shí)，IgE值就會(huì)處于正常水平，不會(huì)誘發(fā)此后的一系列過(guò)敏狀態(tài)，比如喘息的發(fā)作。目前已有報(bào)道，在兒童哮喘脫敏治療的不同時(shí)期，血清IgE水平的變化程度不同，脫敏治療時(shí)間越長(zhǎng)，這種變化越明顯。同時(shí)，經(jīng)過(guò)脫敏治療后，除螨蟲(chóng)以外的多種吸入類致敏原的過(guò)敏反應(yīng)亦出現(xiàn)不同程度的抑制或是陰轉(zhuǎn)[9]。

FeNO檢測(cè)兒童哮喘氣道炎癥的方法是無(wú)創(chuàng)、特異、可重復(fù)的。2005年，美國(guó)胸科協(xié)會(huì)和歐洲呼吸協(xié)會(huì)聯(lián)合頒布了FeNO測(cè)定技術(shù)和程序，肯定了其作為氣道炎癥生物指標(biāo)的臨床應(yīng)用價(jià)值。有研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是否發(fā)生兒童哮喘，特異質(zhì)兒童FeNO水平顯著高于非特異質(zhì)兒童，哮喘可能是引起呼出氣一氧化氮水平增高的獨(dú)立因素。本結(jié)果顯示2組FeNO的值(t=4.46，P<0.01)。結(jié)果顯示，對(duì)照組呼出氣一氧化氮的值明顯高于治療組。脫敏治療可以降低呼出氣一氧化氮水平。呼出氣一氧化氮水平與嗜酸性粒細(xì)胞水平和 IgE水平呈正相關(guān)[10]。特異性脫敏治療可以有效降低氣道內(nèi)的炎性反應(yīng)。有關(guān)FeNO水平與血清IgE和嗜酸性粒細(xì)胞相互作用機(jī)制還有待于進(jìn)一步研究，對(duì)兒童FeNO的其他調(diào)控方式還需要更多探討。

有研究表明，血清IgE水平和嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)增高是兒童哮喘發(fā)作期和緩解期的重要指標(biāo)之一[11]。嗜酸性粒細(xì)胞參與支氣管哮喘的發(fā)作過(guò)程，病情越重水平越高。嗜酸性粒細(xì)胞表面存在著IgE的受體，當(dāng)患者處于過(guò)敏狀態(tài)時(shí)，嗜酸性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞脫顆粒，釋放組胺等生物活性物質(zhì)，從而引起哮喘這樣的典型的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)癥狀[12]。本實(shí)驗(yàn)研究表明治療組與對(duì)照組外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)比較(t=3.76，P<0.01)。結(jié)果顯示，治療組嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯低于對(duì)照組。脫敏治療可以降低兒童血清嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，減少組胺等生物活性物質(zhì)的釋放，減輕Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)癥狀，對(duì)兒童哮喘有很好的治療作用。

舌下特異性免疫治療在很多國(guó)家都被認(rèn)可，在我國(guó)的兒童醫(yī)院對(duì)該種治療方法還沒(méi)有大面積普及。首都兒科研究所哮喘防治與教育中心所已經(jīng)對(duì)最小3歲的過(guò)敏性哮喘兒童特異性免疫治療進(jìn)行了初步嘗試，希望能為我國(guó)低年齡哮喘兒童的脫敏治療提供更多的理論和實(shí)踐依據(jù)。在我國(guó)2016版《兒童支氣管哮喘診斷余防治指南》中，變應(yīng)原特異性免疫治療(AIT)的治療途徑中已經(jīng)明確提到皮下注射和舌下含服兩種方式。在兒童哮喘的治療過(guò)程中提倡分級(jí)給藥，特異性免疫治療作為一種比較先進(jìn)的治療方法與既往兒童哮喘的治療存在交叉治療給藥。在聯(lián)合治療兒童哮喘的過(guò)程中，對(duì)哮喘分級(jí)的重新評(píng)估以及給藥時(shí)間劑量的變化，兒童體質(zhì)和治療反應(yīng)的個(gè)體差異，都會(huì)給臨床工作帶來(lái)新的課題。

綜上所述，特異性免疫治療對(duì)童哮喘的治療具有重要意義，在兒童哮喘的對(duì)因治療方面占有重要地位，值得在臨床廣泛使用，希望通過(guò)該研究能給兒童哮喘的個(gè)體化精準(zhǔn)治療提供更多的可能。本研究由于樣本量較少，導(dǎo)致研究結(jié)果會(huì)出現(xiàn)一定的誤差。在今后的研究中盡可能采用前瞻性大樣本的方式來(lái)探討特異性免疫治療的臨床應(yīng)用。

1 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)呼吸學(xué)組.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南.中華兒科雜志，2016,54:167-181.

2 Gould HJ,Sutton BJ,Watt PJ,et al.The biology of IgE and the basis of allergic disease.Annu Rev Immunol,2003,21:579-628.

3 Lee JH,Kim JW,Ko NY,et al.Curcumin,a constituent of curry,suppresses IgE-mediated allergic response and mast cell activation at the level of Syk.J Allergy Clin Immunol,2008,121:1225-1231.

4 中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組.支氣管哮喘防治指南(支氣管哮喘的定義、診斷、治療和管理方案).中華結(jié)核和呼吸雜志,2008,31:177-183.

5 Bush A.Phenotype specific treatment of asthma in childhood.Paediatr Respir Rev,2004,5:93-101.

6 Hammer J,Eber E.Paediatric pulmonary function testing.Prog Respir Res Basel Karger,2005:125-136.

7 Davies DE,Wicks J,Powell RM,et al.Airway remodelling in asthma:New insights.J Allergy Clin Immunol,2003,111:215-225.

8 Li H,Xiaoyan D,Quanhua L,et al.Single-nucleotide polymorphisms in genes predisposing to asthma in children of Chinese Han nationality.Investig Allergol Clin Immunol,2009,19:391-395.

9 Van der Kleij H,Charles N,Karimi K,et al.Evidence for neuronal expression of functional Fc receptors.Allergy Clin Immunol,2010,125:757-760.

10 McCary C,Tancowny BP,Catalli A,et al.Substance P down regulates expression of the high affinity IgE receptor by human mast cells.J Neuroimmunol,2010,220：17-24.

11 Yamashita K,Gon Y,Shimokawa T,et al.High affinity receptor for IgE stimulation activates protein kinase D augmenting activator protein-1activity for cytokine producing in mast cells.Int Immunopharmacol,2010,10:277-283.

12 Sanchea-Miranda E,Ibarra-Sanchez A,Gonzalea-Espinosa C.Fyn kinase controls FceRI receptor-operated calcium entry necessary for full degranulation in mast cells.Biophy Res Commun,2010,391:1714-1720.

10.3969/j.issn.1002-7386.2017.15.030

050031 石家莊市，河北省兒童醫(yī)院國(guó)際部(周亮);重慶醫(yī)科大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)(劉宗泰)

R 256.12

A

1002-7386(2017)15-2345-03

2016-11-18)