異常黏液質(zhì)成熟劑對(duì)APP/PS1轉(zhuǎn)基因阿爾茨海默病小鼠學(xué)習(xí)記憶和腦組織RAGE、LRP1蛋白表達(dá)的影響

塔依爾·吐?tīng)査桑⒌靥m·沙拉木，蘭希，孫龍飛，努爾買(mǎi)買(mǎi)提·艾買(mǎi)提

1.新疆醫(yī)科大學(xué)維吾爾醫(yī)學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830011；2.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830011；3.新疆醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830011

異常黏液質(zhì)成熟劑對(duì)APP/PS1轉(zhuǎn)基因阿爾茨海默病小鼠學(xué)習(xí)記憶和腦組織RAGE、LRP1蛋白表達(dá)的影響

塔依爾·吐?tīng)査?，阿地蘭·沙拉木2，蘭希2，孫龍飛3，努爾買(mǎi)買(mǎi)提·艾買(mǎi)提1

1.新疆醫(yī)科大學(xué)維吾爾醫(yī)學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830011；2.新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830011；3.新疆醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)學(xué)院，新疆 烏魯木齊 830011

目的觀察異常黏液質(zhì)成熟劑對(duì)APP/PS1轉(zhuǎn)基因阿爾茨海默?。ˋD）小鼠學(xué)習(xí)記憶和腦組織RAGE、LRP1蛋白表達(dá)的影響，探討其作用機(jī)制。方法選取3月齡APP/PS1轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠并將其隨機(jī)分為模型組、陽(yáng)性藥組和異常黏液質(zhì)成熟劑高、中、低劑量組，每組18只，另取18只3月齡C57BL/6J小鼠作為正常組。各給藥組給予相應(yīng)藥物灌胃，連續(xù)6個(gè)月。跳臺(tái)實(shí)驗(yàn)觀察小鼠學(xué)習(xí)和記憶能力；免疫組化和Western blot檢測(cè)LRP1、RAGE蛋白表達(dá)。結(jié)果與正常組比較，模型組學(xué)習(xí)成績(jī)反應(yīng)期時(shí)間和錯(cuò)誤次數(shù)增加，記憶成績(jī)潛伏期時(shí)間減少、錯(cuò)誤次數(shù)增加（P＜0.01）；與模型組比較，各給藥組學(xué)習(xí)成績(jī)反應(yīng)期時(shí)間和錯(cuò)誤次數(shù)減少，記憶成績(jī)潛伏期時(shí)間增加、錯(cuò)誤次數(shù)減少（P＜0.05，P＜0.01）；免疫組化和Western blot結(jié)果顯示，與正常組比較，模型組小鼠腦組織LRP1表達(dá)降低、RAGE表達(dá)增加（P＜0.05)；與模型組比較，異常黏液質(zhì)成熟劑各劑量組小鼠腦組織LRP1表達(dá)增加、RAGE表達(dá)降低（P＜0.05，P＜0.01)。結(jié)論異常黏液質(zhì)成熟劑可改善APP/PS1轉(zhuǎn)基因AD小鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力，調(diào)整RAGE和LRP1的表達(dá)。

異常黏液質(zhì)成熟劑；APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠；空間學(xué)習(xí)記憶；海馬CA1區(qū)；RAGE；LRP1

阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是一種神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，以多種原因引起的記憶和認(rèn)知功能障礙及神經(jīng)功能受損為主要特征。AD屬于維醫(yī)學(xué)異常體液所致“失憶”“失眠”“愚蠢”等范疇。在早期的輕度認(rèn)知功能障礙期，異常黏液質(zhì)在臨床表現(xiàn)中占主要地位[1]。本實(shí)驗(yàn)觀察異常黏液質(zhì)成熟劑對(duì)APP/PS1轉(zhuǎn)基因AD模型小鼠學(xué)習(xí)記憶和腦組織RAGE、LRP1蛋白表達(dá)的影響，探討其作用機(jī)制。

1 實(shí)驗(yàn)材料

1.1 動(dòng)物

3月齡APP/PS1轉(zhuǎn)基因AD模型雄性小鼠90只，SPF級(jí)，體質(zhì)量（25±2）g；3月齡SPF級(jí)C57BL/6J雄性小鼠18只，體質(zhì)量（25±2）g，北京華阜康生物科技股份有限公司，動(dòng)物許可證號(hào)SCXK（京）2009-0004。小鼠飼養(yǎng)于新疆醫(yī)科大學(xué)SPF級(jí)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。

1.2 藥物

異常黏液質(zhì)成熟劑，新疆醫(yī)科大學(xué)維吾爾醫(yī)學(xué)院；鹽酸多奈哌齊，衛(wèi)材（中國(guó)）藥業(yè)有限公司，批號(hào)061653928914，使用前粉碎，用蒸餾水溶解。

1.3 主要試劑與儀器

RAGE抗體、LRP1抗體（美國(guó)Abcam）。封閉用山羊血清、羊抗兔二抗、DAB顯色液、BCA定量檢測(cè)試劑盒、山羊抗小鼠IgG（H+L）-HRP、山羊抗兔IgG（H+L）-HRP、SDS-PAGE凝膠制備試劑盒、SDS-PAGE上樣緩沖液（5×）、SDS-PAGE電泳緩沖液、ECL Western Blot Kit高靈敏度化學(xué)發(fā)光檢測(cè)試劑盒，CWbio.Co.Ltd。BS-1105型電子天平（北京Sartorius天平有限公司），OLYMPUS CX-3雙目顯微鏡（日本OLYMPUS），Laica DM300圖像采集系統(tǒng)（德國(guó)Laica）。

2 實(shí)驗(yàn)方法

2.1 分組和給藥

將90只轉(zhuǎn)基因AD小鼠隨機(jī)分為模型組、陽(yáng)性藥組和異常黏液質(zhì)成熟劑高、中、低劑量組（高、中、低劑量組），每組18只；同時(shí)以18只相同月齡的C57BL/6J小鼠作為正常組。實(shí)驗(yàn)小鼠給藥6個(gè)月后，做行為學(xué)實(shí)驗(yàn)。依據(jù)異常黏液質(zhì)成熟劑的臨床應(yīng)用劑量換算成小鼠給藥劑量，低、中、高劑量組分別按1.5、2、3 g/（kg·d）予異常黏液質(zhì)成熟劑灌胃，陽(yáng)性藥組予0.92 mg/（kg·d）多奈哌齊灌胃，正常組和模型組予等量生理鹽水灌胃。給藥體積均為1 g/0.1 mL，按照病情初步嘗試給藥6個(gè)月。實(shí)驗(yàn)階段所有小鼠均正常飲食和飲水，每日1次。

2.2 跳臺(tái)實(shí)驗(yàn)

小鼠在跳臺(tái)測(cè)試箱內(nèi)放置5 min，使其適應(yīng)測(cè)試箱內(nèi)環(huán)境后通電。小鼠受到電擊時(shí)跳回跳臺(tái)，大多數(shù)小鼠可以多次跳上跳下，以小鼠第2次從跳臺(tái)跳下，記為第1次錯(cuò)誤次數(shù)。訓(xùn)練時(shí)間為5 min，記錄5 min內(nèi)錯(cuò)誤次數(shù)。第2日開(kāi)始測(cè)試記憶能力，直接把小鼠放在安全跳臺(tái)上后再通電，記錄5 min內(nèi)小鼠停止的時(shí)間（即潛伏期）和錯(cuò)誤次數(shù)。

2.3 免疫組化檢測(cè)

烤箱內(nèi)烤溶標(biāo)本置于二甲苯Ⅰ內(nèi)脫蠟。染色前石蠟切片脫蠟，梯度乙醇脫水，二甲苯Ⅰ 5 min，二甲苯Ⅱ 10 min，無(wú)水乙醇、95%乙醇Ⅰ、95%乙醇Ⅱ、80%乙醇各5 s，再水洗，3%H2O2室溫10 min消除內(nèi)源性過(guò)氧化物酶，蒸餾水洗3次×5 min，PBS洗3次×5 min。0.01 mol/L檸檬酸抗原修復(fù)液，微波修復(fù)10 min，室溫冷卻，蒸餾水沖洗3×5 min，PBS沖洗3×5 min，加一抗，4 ℃冰箱過(guò)夜，PBS洗3×5 min，滴加通用免疫球蛋白G抗體聚合物（二抗），37 ℃溫箱25 min孵化，PBS沖洗3×5 min，新鮮制備DAB顯色液自來(lái)水終止顯色，Hematoxylin復(fù)染5～10 min，蒸餾水洗滌，鹽酸乙醇分化，返藍(lán)，脫水，透明，取出封片，組織學(xué)實(shí)驗(yàn)室通風(fēng)櫥內(nèi)進(jìn)行檢測(cè)。

2.4 Western blot檢測(cè)

小鼠全腦勻漿，Western blot測(cè)定整個(gè)大腦RAGE、LPR1蛋白含量。蛋白樣品處理：每孔取50 μg蛋白上樣，將樣品置于水浴鍋煮沸5 min，冰浴5 min，4 ℃、12 000 r/min離心5 min。SDS-PAGE電泳：加入提前準(zhǔn)備好的蛋白樣品，每孔上樣量為20 μL，蛋白Marker上樣量為10 μL，積層膠電壓80 V，分離膠電壓120 V。轉(zhuǎn)膜：將剪裁完畢PVDF膜甲醇中浸泡5 min，轉(zhuǎn)移盤(pán)中加入少量轉(zhuǎn)移緩沖液，將剪裁完畢8張濾紙浸泡，轉(zhuǎn)移板放置轉(zhuǎn)移盤(pán)中，將4張濾紙放置在轉(zhuǎn)移板海綿墊上的中間位置，在濾紙上小心平鋪凝膠，將PVDF膜覆蓋于分離膠上面，標(biāo)記好Marker位置后，再放置4張濾紙，趕走氣泡。80 V恒壓4 ℃進(jìn)行半干轉(zhuǎn)。封閉：轉(zhuǎn)膜結(jié)束后，PVDF膜于溫?fù)u床封閉1 h，TBST沖洗3次×5 min。孵育抗體：封閉完成后，TBST于室溫?fù)u床洗滌5次×10 min，TBST將一抗稀釋至所需濃度，4 ℃搖床孵育過(guò)夜，TBST于室溫?fù)u床洗滌5次×10 min，TBST將二抗稀釋到所需濃度，37 ℃搖床孵育1 h，室溫2 h。TBST室溫?fù)u床洗滌3次×10 min，顯色觀察。

3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

4 結(jié)果

4.1 異常黏液質(zhì)成熟劑對(duì)APP/PS1轉(zhuǎn)基因模型小鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力的影響

與正常組比較，模型組學(xué)習(xí)成績(jī)反應(yīng)期時(shí)間和錯(cuò)誤次數(shù)顯著增加（P＜0.01），記憶成績(jī)潛伏期時(shí)間減少、錯(cuò)誤次數(shù)顯著增加（P＜0.01）；與模型組比較，各給藥組學(xué)習(xí)成績(jī)反應(yīng)期時(shí)間和錯(cuò)誤次數(shù)顯著減少（P＜0.05，P＜0.01），記憶成績(jī)潛伏期時(shí)間增加、錯(cuò)誤次數(shù)顯著減少（P＜0.05，P＜0.01）。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 各組小鼠跳臺(tái)實(shí)驗(yàn)學(xué)習(xí)和記憶成績(jī)比較（±s）

表1 各組小鼠跳臺(tái)實(shí)驗(yàn)學(xué)習(xí)和記憶成績(jī)比較（±s）

注：與正常組比較，△△P＜0.01；與模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.01

學(xué)習(xí)成績(jī) 記憶成績(jī)組別 只數(shù)反應(yīng)期/s 錯(cuò)誤次數(shù) 潛伏期/s 錯(cuò)誤次數(shù)正常組 10 13.30±3.16 2.20±2.39 24.90± 5.03 0.70±0.10模型組 10 21.63±2.56△△5.38±2.77△△5.63± 5.21△△5.75±0.92△△陽(yáng)性藥組 10 12.10±4.81*2.90±3.70**11.50± 4.12*4.90±5.44**低劑量組 10 18.80±5.05**4.00±2.48**13.10± 6.85*1.70±4.50**中劑量組 10 17.10±1.14**3.20±3.65**15.60±10.82**1.85±7.24**高劑量組 10 15.60±4.44**3.00±2.57**18.00± 5.05**1.03±4.42**

4.2 異常黏液質(zhì)成熟劑對(duì)APP/PS1轉(zhuǎn)基因模型小鼠海馬CA1區(qū)RAGE表達(dá)的影響

用RAGE抗體免疫組織化學(xué)染色后，可以分辨小鼠海馬CA1區(qū)的陽(yáng)性反應(yīng)物，分布在神經(jīng)元細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)。與正常組比較，模型組RAGE陽(yáng)性細(xì)胞平均密度和平均數(shù)量顯著增加（P＜0.05）；與模型組比較，各給藥組RAGE陽(yáng)性細(xì)胞平均密度和平均數(shù)量顯著減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，P＜0.01）。結(jié)果見(jiàn)表2、圖1。

表2 各組小鼠海馬CA1區(qū)RAGE蛋白表達(dá)比較（±s）

表2 各組小鼠海馬CA1區(qū)RAGE蛋白表達(dá)比較（±s）

注：與正常組比較，△P＜0.05；與模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.01

組別 只數(shù) 平均密度 陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)正常組 10 75.17±7.82 8.16±7.13模型組 10 110.14±9.42△27.26±2.26△陽(yáng)性藥組 10 76.23±6.33*10.27±4.16**低劑量組 10 78.12±5.24*13.13±2.54*中劑量組 10 70.27±7.54**11.15±3.13**高劑量組 10 54.48±6.45**9.12±3.12**

圖 1 各組小鼠海馬CA1區(qū)RAGE陽(yáng)性表達(dá)病理形態(tài)（免疫組化染色，×100）

4.3 異常黏液質(zhì)成熟劑對(duì)APP/PS1轉(zhuǎn)基因模型小鼠海馬CA1區(qū)LRP1表達(dá)的影響

LRP1抗體免疫組織化學(xué)染色后，可以分辨小鼠海馬CA1區(qū)的陽(yáng)性反應(yīng)物，分布在神經(jīng)元細(xì)胞膜和細(xì)胞質(zhì)。與正常組比較，模型組小鼠海馬CA1區(qū)LRP1陽(yáng)性細(xì)胞平均密度和平均數(shù)量顯著降低（P＜0.05）；與模型組比較，各給藥組陽(yáng)性細(xì)胞平均密度和平均數(shù)量顯著增加（P＜0.05，P＜0.01）。結(jié)果見(jiàn)表3、圖2。

表3 各組小鼠海馬CA1區(qū)LRP1蛋白表達(dá)比較（s）

表3 各組小鼠海馬CA1區(qū)LRP1蛋白表達(dá)比較（s）

注：與正常組比較，△P＜0.05；與模型組比較，*P＜0.05，**P＜0.01

組別 只數(shù) 平均密度 陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)正常組 10 172.14±6.93 48.41±3.34模型組 10 104.28±8.43△23.15±4.21△陽(yáng)性藥組 10 119.34±6.21*30.25±4.12*低劑量組 10 120.09±8.54*30.83±2.94*中劑量組 10 125.17±7.18**27.08±5.24*高劑量組 10 139.67±6.21**36.12±6.13**

圖 2 各組小鼠海馬CA1區(qū)LRP1陽(yáng)性表達(dá)病理形態(tài)（IHC染色，×100）

4.4 異常黏液質(zhì)成熟劑對(duì)APP/PS1轉(zhuǎn)基因模型小鼠全腦RAGE蛋白表達(dá)的變化

各組在42 kD處有一個(gè)明顯的條紋，模型組條帶顏色加深；與模型組比較，異常黏液質(zhì)成熟劑各劑量組條帶顏色變淺，表明蛋白表達(dá)減弱。結(jié)果見(jiàn)圖3。

圖3 各組小鼠全腦RAGE蛋白表達(dá)

4.5 異常黏液質(zhì)成熟劑對(duì)APP/PS1轉(zhuǎn)基因模型小鼠全腦LPR1蛋白表達(dá)的影響

各組在70 kD處有一個(gè)明顯的條紋，模型組和正常組條帶顏色變化不顯著；與模型組比較，異常黏液質(zhì)成熟劑各劑量組條帶顏色稍微變深，表明蛋白表達(dá)逐步增強(qiáng)。結(jié)果見(jiàn)圖4。

圖4 各組小鼠全腦LRP1蛋白表達(dá)

5 討論

AD是一種與年齡相關(guān)、不可逆的神經(jīng)退行性疾病，初期呈現(xiàn)輕度認(rèn)知功能障礙，最終發(fā)展為嚴(yán)重的記憶功能缺損。在疾病后期，抑郁或焦慮和易怒等精神癥狀出現(xiàn)。血腦屏障中的LPR1和RAGE與β淀粉樣蛋白（β-amyloid，Aβ）生成和清除有關(guān)[2]。在AD患者和APP/PS1轉(zhuǎn)基因AD模型中，晚期糖基化終末產(chǎn)物受體RAGE在血腦屏障中的表達(dá)大幅上升，從而使更多的Aβ進(jìn)入大腦內(nèi)。而Aβ沉積可以刺激RAGE表達(dá)進(jìn)一步增強(qiáng)，形成一個(gè)惡性循環(huán)。神經(jīng)元和小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上RAGE及Aβ結(jié)合，引起神經(jīng)元毒性、持久性的炎癥反應(yīng)。LRP1為低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白屬LDL受體家族的多配體受體，LRP1可以在神經(jīng)元、內(nèi)皮細(xì)胞、膠質(zhì)細(xì)胞等表達(dá)，不同細(xì)胞表達(dá)作用不同。在AD動(dòng)物模型中腦內(nèi)LRP1的嚴(yán)重缺失和血腦屏障受體相關(guān)蛋（RAP）基因的缺失均導(dǎo)致腦內(nèi)淀粉沉積加倍[3]。已發(fā)現(xiàn)在AD患者和APP轉(zhuǎn)基因動(dòng)物模型中，RAGE在血腦屏障中顯著上調(diào)，而LRP1下調(diào)，并與腦內(nèi)Aβ聚集有關(guān)[4-5]。

目前治療AD藥物主要是通過(guò)增強(qiáng)膽堿能神經(jīng)的功能發(fā)揮治療作用，可逆性地抑制乙酰膽堿酯酶對(duì)乙酰膽堿的水解，從而提高乙酰膽堿的濃度。維醫(yī)認(rèn)為，大腦是濕寒性臟器，黏液質(zhì)屬性也是濕寒，其中澀味黏液質(zhì)是黏液之中混入黑膽質(zhì)的異常體液，份量重、質(zhì)地稠，作為大腦病理產(chǎn)物在大腦中沉淀，容易形成神經(jīng)阻滯，從不同途徑和/或不同程度上影響破壞神經(jīng)組織、影響細(xì)胞的正常生理功能，進(jìn)而導(dǎo)致引起相應(yīng)的神經(jīng)功能障礙和AD等神經(jīng)系統(tǒng)疾病[6]。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，模型組小鼠海馬RAGE蛋白表達(dá)明顯增加，這與Hori O等[7]研究的AD患者腦內(nèi)RAGE表達(dá)均顯著增高，RAGE能介導(dǎo)Aβ跨越血腦屏障進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)的結(jié)果相似。AD病因包括APP、PS1基因的突變[8]，Aβ引起的神經(jīng)元損害已被認(rèn)可作為一種重要的病理特征，在研究和開(kāi)發(fā)轉(zhuǎn)基因小鼠的過(guò)程中起十分重要的作用[9]。APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠是使用最廣泛的模型之一。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)使用APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠模型，以AD主要治療藥物多奈哌齊為陽(yáng)性對(duì)照，以維吾爾醫(yī)學(xué)體液論為基礎(chǔ)，根據(jù)維吾爾醫(yī)學(xué)治療原則，以異常黏液質(zhì)成熟劑作為實(shí)驗(yàn)藥物進(jìn)行干預(yù)。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，異常黏液質(zhì)成熟劑治療后各給藥組小鼠海馬CA1區(qū)RAGE陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)較模型組減少，異常黏液質(zhì)成熟劑高、中劑量組陽(yáng)性細(xì)胞平均密度明顯降低。比異常黏液質(zhì)成熟劑各劑量組海馬CA1區(qū)表達(dá)的LRP1陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)明顯增加，高劑量效果最明顯，提示異常黏液質(zhì)成熟劑可有效地改善神經(jīng)細(xì)胞的損傷。Western blot結(jié)果顯示，給藥組轉(zhuǎn)基因小鼠腦內(nèi)存在RAGE的表達(dá)下降，LRP1表達(dá)上調(diào)，最終改善APP/PS1轉(zhuǎn)基因小鼠的認(rèn)知功能。

[1] 新疆維吾爾自治區(qū)衛(wèi)生廳中國(guó)醫(yī)學(xué)百科全書(shū)維吾爾醫(yī)學(xué)分卷辦公室.中國(guó)醫(yī)學(xué)百科全書(shū)：維吾爾醫(yī)學(xué)分卷[M].烏魯木齊：新疆人民衛(wèi)生出版社,1985：17-25.

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Effects of Abnormal Phlegmatic Munziq on Ability of Learning and Memory and Protein Expressions of Brain Tissue RAGE and LRP1 of APP/PS1 Transgenic Mice Model of AD

Tayerjan Tursun1, Adilan Shalamu2, LAN Xi2, SUN Long-fei3, Nurmuhammat Amat1
(1. Traditional Uyghur Medicine College, Xinjiang Medical University, Urumqi 830011, China; 2. The First Affiliated Hospital, Xinjiang Medical University, Urumqi 830011, China; 3. Traditional Chinese Medicine College , Xinjiang Medical University, Urumqi 830011, China)

ObjectiveTo investigate the effects of Abnormal Phlegmatic Munziq on ability of learning and memory, and protein expressions of brain tissue RAGE and LRP1 of APP/PS1 transgenetic mice model of AD; To discuss its mechanism of action.MethodsThree-month-old APP/PS1 transgenic mice were randomly divided into 5 groups: model control group, positive control group, Abnormal Phlegmatic Munziq high-, medium-, and low-dose groups, 18 mice in each group. Another 18 three-month-old C57BL/6J mice were chosen as normal control group. All administration groups received relevant medicine for successive 6 months. Then the changes in ability of learning and memory of mice were detected by Step-down test; protein expressions of LRP1 and RAGE were detected by immunohistochemistry and Western blot.ResultsCompared with the normal control group, the reaction time of learning grades and the mistake times increased, incubation of memory grades decreased and the mistake times increased in the model control group (P＜0.01); Compared with the model control group, the reaction time of learning grades and the mistake times decreased, incubation of memory grades increased and the mistake times decreased in all administration groups (P＜0.05, P＜0.01). Immunohistochemistry and Western blot results showed that compared with normal control group, the LRP1 expression decreased and RAGE increased in the model control group (P＜0.05);Compared with the model control group, the LRP1 expression decreased and RAGE increased in Abnormal Phlegmatic Munziq high-, medium-, and low-dose groups (P＜0.05，P＜0.01).ConclusionAbnormal Phlegmatic Munziq can improve ability of spatial learning and memory in APP/PS1 mice and regulate the expressions of RAGE and LRP1.

Abnormal Phlegmatic Munziq; APP/PS1 transgenic mice; spatial learning and memory; hippocampal CA1; RAGE; LRP1

10.3969/j.issn.1005-5304.2017.03.011

R285.5

A

1005-5304(2017)03-0043-05

2016-02-24）

（

2016-04-05；編輯：華強(qiáng)）

教育部新世紀(jì)優(yōu)秀人才計(jì)劃（NCET-11-1073）

努爾買(mǎi)買(mǎi)提·艾買(mǎi)提，E-mail：Oglan1972@126.com