IL28B基因在乙型肝炎病毒感染中的作用

張成林，宋玉竹，馬玉梅，張阿梅

1 昆明理工大學(xué) 生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，云南 昆明 650500

2 云南省分子醫(yī)學(xué)中心，云南 昆明 650500

IL28B基因在乙型肝炎病毒感染中的作用

張成林1,2，宋玉竹1,2，馬玉梅1,2，張阿梅1,2

1 昆明理工大學(xué) 生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院，云南 昆明 650500

2 云南省分子醫(yī)學(xué)中心，云南 昆明 650500

張成林, 宋玉竹, 馬玉梅, 等.IL28B基因在乙型肝炎病毒感染中的作用. 生物工程學(xué)報(bào), 2017, 33(2): 187–195.

Zhang CL, Song YZ, Ma YM, et al. Function of theIL28Bgene in Hepatitis B virus infection. Chin J Biotech, 2017, 33(2): 187–195.

乙型肝炎病毒 (Hepatitis B virus，HBV) 感染是引發(fā)乙型肝炎的病因，慢性化程度較高，后期可誘發(fā)肝硬化甚至肝癌。IL28B基因?qū)儆谛滦透蓴_素λ家族，已有研究報(bào)道其遺傳多態(tài)性與HBV感染者的治療效果和病毒自然清除率具有相關(guān)性。通過(guò)探討IL28B基因遺傳易感性與HBV感染、患者治療應(yīng)答和病毒清除的關(guān)系，可以進(jìn)一步了解宿主基因多態(tài)性在HBV感染治療和病毒自然清除中的作用機(jī)制，為乙肝患者個(gè)體化醫(yī)療提供一定的理論基礎(chǔ)。

乙型肝炎，IL28B，治療應(yīng)答，自然清除

乙型肝炎病毒 (Hepatitis B virus，HBV) 簡(jiǎn)稱(chēng)乙肝病毒，由Baruch Blumberg等在1963年發(fā)現(xiàn)，并于1967年確定是乙型肝炎發(fā)病的病因[1]。HBV是環(huán)狀、部分雙鏈的DNA病毒，屬嗜肝DNA病毒科，主要由外層的外殼與核心組成。HBV基因組全長(zhǎng)約為3.2 kb，有4個(gè)開(kāi)放閱讀框 (Open reading frame，ORF)，分別命名為S區(qū)、C區(qū)、P區(qū)及X區(qū)，4個(gè)區(qū)分別編碼不同多聚蛋白或蛋白前體，經(jīng)加工修飾之后成為各自區(qū)域的成熟蛋白質(zhì)。其中S區(qū)和C區(qū)編碼HBV檢測(cè)的血清學(xué)標(biāo)志物。HBV是導(dǎo)致慢性肝病最常見(jiàn)的病原體之一，全球有近4億人感染HBV[2]。中國(guó)疾病預(yù)防控制中心2015年的統(tǒng)計(jì)數(shù)字顯示，目前我國(guó)約有9 000萬(wàn)乙肝病毒攜帶者，其中超過(guò)2 700萬(wàn)屬于慢性乙型肝炎 (簡(jiǎn)稱(chēng)乙肝，hepatitis B) 患者[3]。約5%?10%的HBV感染會(huì)發(fā)展為慢性乙肝，后期可能會(huì)導(dǎo)致肝硬化和肝癌的發(fā)生[4-5]。HBV主要的傳播途徑有血液傳播、醫(yī)源性傳播、母嬰傳播和性傳播。由于我國(guó)人口基數(shù)大，實(shí)施嬰幼兒免費(fèi)預(yù)防免疫措施較晚，因此HBV感染的預(yù)防和治療工作仍較為嚴(yán)峻。我國(guó)已批準(zhǔn)普通IFN-α和PegIFN-α用于臨床治療慢性乙肝患者，但I(xiàn)FN-α治療會(huì)出現(xiàn)諸如流感樣癥候群、精神異常等多種不良反應(yīng)[6]，因此急需對(duì)新型治療藥物進(jìn)行研發(fā)。

處于相同生活環(huán)境下的個(gè)體，對(duì)HBV的防御能力和清除能力存在較大的差異，可能是個(gè)體的年齡、健康狀況、生活習(xí)慣、病毒感染的病程和病毒類(lèi)型等因素的影響結(jié)果，但宿主遺傳易感性在其中的影響作用不可忽視。已有研究表明白介素28B (Interleukin 28B，IL28B) 基因的單核苷酸多態(tài)性 (Single nucleotide polymorphism，SNP) 與丙型肝炎病毒 (Hepatitis C virus，HCV)感染者的感染及病毒清除率相關(guān)[7-8]，而HBV和HCV具有相似的發(fā)病機(jī)理、自然史以及獲得性免疫應(yīng)答，那么IL28B可能影響HBV感染或病毒清除。本文通過(guò)討論IL28B基因及其遺傳多態(tài)性在HBV感染中的作用，以期更多了解該基因的作用機(jī)理，為新型抗HBV藥物的研發(fā)和個(gè)體化醫(yī)療提供一定的理論基礎(chǔ)。

1 IL28B基因及其功能

IL28B基因編碼蛋白屬于Ⅲ型干擾素(Lambda interferon，IFN-λ) 家族成員[9-10]，該家族主要包括IFN-λ1、IFN-λ2和IFN-λ3三個(gè)成員(或稱(chēng)之為IL-29、IL-28A和IL-28B)。IL28B基因位于19號(hào)染色體，含有5個(gè)外顯子，編碼196個(gè)氨基酸[11]。IFN-λ與其他IFN家族具有相似的作用，但其發(fā)揮功能所結(jié)合的受體復(fù)合物不同。

體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，IFN-λ可以誘導(dǎo)表達(dá)IFN-λ受體的靶細(xì)胞產(chǎn)生抗病毒活性[12]。2004年，Robek等[13]用鼠類(lèi)IL-28A處理小鼠肝癌細(xì)胞系(HBV-Met)，檢測(cè)HBV復(fù)制情況，同時(shí)分別用IL-29和IL-28A處理人肝癌細(xì)胞系 (HUH7)，檢測(cè)HCV復(fù)制情況，發(fā)現(xiàn)IFN-λ既可以抑制小鼠肝細(xì)胞系HBV的復(fù)制，又能夠抑制人肝細(xì)胞系中HCV復(fù)制子全長(zhǎng)及亞基因組的復(fù)制。2010年，Zhang等[14]發(fā)現(xiàn)在HCV感染的人肝癌細(xì)胞系 (HUH7.5.1) 中病毒的抑制效果具有IL28B劑量和時(shí)間依賴(lài)性，同時(shí)他們比較了IL28A、IL28B和IL29的抗病毒效果，發(fā)現(xiàn)相同計(jì)量和時(shí)間下IL28B抗病毒效果更強(qiáng)一些。由于IL28B良好的HCV清除能力，使得IL28B成為目前研究相對(duì)較多的IFN-λ家族成員。雖然IL28B與HBV感染的相關(guān)研究也很多，但并未得到較為一致的結(jié)果。Shi等[15]通過(guò)比較156位中國(guó)漢族人 (包括137位慢性HBV感染患者和19位健康人) 的IL28A和IL28B的mRNA和蛋白表達(dá)水平，發(fā)現(xiàn)患者組mRNA和蛋白表達(dá)水平均低于對(duì)照組，指出IL28A和IL28B可能影響中國(guó)漢族人群慢性HBV感染。Holmes等[16]則比較了60位HBeAg陽(yáng)性乙肝患者和36位HBeAg陰性乙肝患者 (包括亞洲人、非洲人和高加索人) 的IL28B基因多態(tài)性和Peg-IFN治療結(jié)果，發(fā)現(xiàn)12周和24周后的治療結(jié)果在不同基因型患者中都沒(méi)有差異，指出IL28B基因多態(tài)性不影響HBV的治療效果。

2 IL28B基因多態(tài)性和HBV感染患者治療應(yīng)答的關(guān)系

由于IL28B的SNP對(duì)慢性HCV感染患者PEG-IFNα和利巴韋林 (Ribavirin，RBV) 聯(lián)合治療應(yīng)答產(chǎn)生一定的影響，研究者隨即將目光投向其對(duì)HBV感染者治療效果的探索中。前人的研究[17]已證實(shí)IL28B基因上游SNPrs12979860與HCV自發(fā)清除和藥物治療誘導(dǎo)的清除相關(guān)，為了探究該位點(diǎn)是否也會(huì)影響針對(duì)HBV的治療應(yīng)答，Martin等[18]在2010年采集了美國(guó)多個(gè)城市共226例HBV感染者和384例HBV感染后恢復(fù)的個(gè)體樣本及信息，通過(guò)對(duì)比基因分型發(fā)現(xiàn)IL28B基因SNPrs12979860的基因型與HBV感染痊愈無(wú)相關(guān)性。兩年后，Peng等[19]的研究結(jié)果顯示，中國(guó)東部漢族人群中IL28B基因SNPrs12979860的多態(tài)性對(duì)HBV自發(fā)清除和HBV相關(guān)的肝硬化發(fā)展進(jìn)程影響效果甚微。2014年，Conde等[20]通過(guò)比較65位慢性HBV感染患者和97位健康對(duì)照人群2個(gè)多態(tài)位點(diǎn)rs12979860和rs8099917的基因型頻率，發(fā)現(xiàn)不存在顯著差異，表明在巴西人群中，HBV感染與IL28B基因的2個(gè)SNPs位點(diǎn)無(wú)相關(guān)性，但是該研究中樣本量較小，研究結(jié)果可能存在偏差。

Li等[21]證實(shí)在中國(guó)漢族人群中IL28B基因SNP位點(diǎn)rs12979860的等位基因型C可降低HBV病毒載量和肝組織炎癥，進(jìn)而抑制HBV感染的發(fā)展。隨后Chen等[22]在中國(guó)漢族人群中發(fā)現(xiàn)了rs12979860的等位基因型T在HBV感染引起的肝癌患者中出現(xiàn)的機(jī)率高于HBV引起的肝硬化患者，而且該等位基因似乎增加了肝癌發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)，在HBV感染中具有癥狀特異性。2013年，Kim等[23]選擇559位韓國(guó)人為研究對(duì)象，結(jié)果顯示在HBV未清除的人群中IL28B rs12979860基因型CC，rs12980275基因型AA以及rs8099917基因型TT的比例均明顯高于HBV已清除的人群和未感染HBV人群的比例，說(shuō)明IL28BSNPs可影響HBV病毒清除率和治療效果。雖然部分研究中存在樣本數(shù)少、樣本基本信息不全和HBV分型不明確等問(wèn)題，但研究結(jié)果表明IL28B基因的遺傳多態(tài)性對(duì)HBV感染及HBV患者的治療效果的影響作用存在明顯的人群差異 (表1)。2015年，Chen等[24]對(duì)比了中國(guó)人群和亞洲其他HBV感染人群 (韓國(guó)和泰國(guó)人群)IL28Brs12979860和rs8099917兩個(gè)位點(diǎn)的SNP差異，指出SNPrs12979680的等位基因T只能增加中國(guó)人群的HBV感染機(jī)率而對(duì)其他人群沒(méi)有影響，進(jìn)一步體現(xiàn)了IL28B遺傳易感性的人群差異。除表中提到的IL28B基因遺傳易感導(dǎo)致差異外，還存在宿主、環(huán)境和病毒分型等因素的影響，使慢性HBV感染及治療的具體機(jī)制更加復(fù)雜。

表1 IL28B基因遺傳易感性與HBV感染的相關(guān)性研究總結(jié)Table 1 Summary of correlations between IL28B genetic polymorphisms and HBV infection

HBV感染者常存在合并其他病原微生物感染的情況，其中HBV合并人免疫缺陷病毒(Human immunodeficiency virus，HIV) 感染是常見(jiàn)的共感染現(xiàn)象，有研究[28-30]表明約有7%?10% HBV合并HIV感染的患者。為了研究HBV感染者合并HIV感染后，IL28B基因在病毒清除能力上是否存在區(qū)別，Martín-Carbonero等[31]在西班牙馬德里選取了98位HBV合并HIV感染的患者 (包括49位慢性HBV感染患者和49位HBV自發(fā)清除的患者) 進(jìn)行研究，通過(guò)比較兩組人群中IL28B基因rs12979860的基因型頻率，發(fā)現(xiàn)兩組間無(wú)顯著區(qū)別，所以認(rèn)為在HIV和HBV共感染的患者中，IL28B基因SNP位點(diǎn)rs12979860對(duì)HIV感染者中HBV的自發(fā)清除無(wú)明顯影響作用，這一結(jié)果表明HIV共感染的情況下，IL28B基因SNP位點(diǎn)rs12979860的遺傳差異可能不影響HBV病毒清除率。但由于他們的樣本量較少并且實(shí)驗(yàn)對(duì)象為白種人，使研究結(jié)果存在一定的局限性，需要增加樣本在多個(gè)人群中進(jìn)行驗(yàn)證。HBV合并HCV感染是另外一種較為常見(jiàn)的共感染現(xiàn)象，但目前缺乏共感染狀態(tài)下IL28B與HBV相關(guān)性的研究。Wahle等[32]在報(bào)告中指出有7%?15% HBV合并HCV共感染人群，并且在HBV和HCV共感染患者中HBV的復(fù)制通常被HCV抑制[33]，同時(shí)有研究[34]證明當(dāng)通過(guò)藥物治療降低HBV/HCV共感染患者中的HCV病毒載量時(shí)，HBV病毒載量會(huì)相應(yīng)的上升，而IL28B基因多態(tài)性可以影響HCV病毒載量，與HCV的自然清除率相關(guān)[35-36]，這些結(jié)果提示IL28B基因的遺傳易感性可能在調(diào)控HBV/HCV共感染患者病毒清除或治療效果中起到某種作用，但其具體作用機(jī)制需要進(jìn)一步研究。

3 IL28B基因多態(tài)性影響HBV病毒的自然清除

2010年，Li等[21]對(duì)IL28B的3個(gè)SNP位點(diǎn)(rs12979860、rs12980275和rs8099917) 進(jìn)行分析，結(jié)果表明IL28B遺傳變異的基因型和等位基因型與HBV病毒載量的高低密切相關(guān)，而3個(gè)SNP構(gòu)建的單倍型與患者肝功能生化指標(biāo)ALT及病毒載量均顯著相關(guān)。因此，作者提出IL28B基因的遺傳變異位點(diǎn)可能通過(guò)影響病毒載量和肝臟炎癥反應(yīng)來(lái)改變HBV的感染進(jìn)程。2012年，Sonneveld等[37]對(duì)來(lái)自歐洲和亞洲共11家醫(yī)院的205例HBV陽(yáng)性樣本的IL28B基因SNP位點(diǎn)rs12980275和rs12979860進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)rs12980275基因型AA對(duì)治療結(jié)束初期的抗HbeAg抗體陽(yáng)性率較基因型AG和GG的陽(yáng)性率高，但結(jié)束治療后對(duì)抗HBeAg的長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示，其抗體陽(yáng)性率與rs12980275無(wú)顯著相關(guān)性。此外，該研究還指出IL28B基因SNP位點(diǎn)rs12980275基因型AA可提高抗HbsAg抗體陽(yáng)性率。Boglione等[38]通過(guò)對(duì)意大利、東歐、中國(guó)、中非4個(gè)地區(qū)共190位經(jīng)過(guò)48周的PEG-IFN單一治療且HBeAg陰性的慢性HBV感染者進(jìn)行了兩年的跟蹤回訪，發(fā)現(xiàn)IL28B基因SNP位點(diǎn)rs12979860的基因型CC患者血清中HBV DNA載量和HbsAg定量結(jié)果低于CT和TT型患者，而且治療應(yīng)答效果明顯高于CT和TT型患者；rs809917的基因型TT和rs12980275的基因型AA也顯示出明顯的治療應(yīng)答效果，但血清中HBV DNA載量和HbsAg定量結(jié)果沒(méi)有明顯區(qū)別。此外，Al-Qahtani等[26]選取了1 128例沙特阿拉伯HBV感染者，分為病毒清除組、HBV攜帶組、HBV活躍組、肝硬化組和肝癌組，發(fā)現(xiàn)除了位點(diǎn)rs12979860和rs12980275之外，rs8105790基因型TT也與HBV的清除有關(guān)，rs12980275的等位基因G和rs8105790的等位基因C在病毒清除組中的比例高于其他組，可能有助于保護(hù)宿主免受HBV感染。上述研究結(jié)果提示IL28B基因的遺傳變異可能影響HBV感染者的自然病毒清除率和治療效果。

但是，2015年Bes等[39]通過(guò)檢測(cè)分析34位隱匿性乙肝病毒感染 (Occult hepatitis B infection，OBI) 患者、22位HBV清除者、36位HBV攜帶者和25位健康人群的IL28B rs12979860的基因型，發(fā)現(xiàn)基因型CC的頻率在OBI組和病毒攜帶組中相近，但在病毒清除組中更高，意味著基因型CC可能對(duì)HBV急性感染者的病毒清除影響較大，而對(duì)HBV慢性感染人群的影響效果甚微，該結(jié)果需進(jìn)一步的大樣本或功能實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證。正如前文所提到的Martin-Carbonero等[31]的研究，在HIV和慢性HBV共感染的患者中，rs12979860SNPs不會(huì)對(duì)HBV的自發(fā)清除造成影響，這有可能是因?yàn)镠IV影響了IL28B基因多態(tài)性對(duì)HBV的清除效果。Peng等[19]的研究比較了651位HBV慢性感染者和226位恢復(fù)期HBV感染者的IL28B基因的SNP位點(diǎn)rs12979860基因型，發(fā)現(xiàn)該位點(diǎn)與HBV的自發(fā)清除、HBV的病毒載量以及肝硬化均無(wú)相關(guān)性。Lee等[40]發(fā)現(xiàn)不僅rs12979860與HBV清除率無(wú)關(guān)，位點(diǎn)rs8099917和rs12980275與HBV的自發(fā)清除、慢性HBV感染以及HBV誘發(fā)的肝癌發(fā)生均無(wú)相關(guān)性。

IL28B基因遺傳易感性對(duì)HBV感染及HBV感染者治療應(yīng)答中是否具有影響作用及如何發(fā)揮作用未得到較為一致的結(jié)論，這可能是與HBV病毒自身特性及宿主其他遺傳易感因素的影響相關(guān)，需要開(kāi)展進(jìn)一步的深入研究。

4 IL28B基因多態(tài)性與HBV感染相關(guān)基因表達(dá)的關(guān)系

2011年，Langhans等[41]在研究IL28B與HCV感染相關(guān)性時(shí)發(fā)現(xiàn)，攜帶位點(diǎn)rs12979860的基因型CC的人群外周血IFN-λs (包括IL28A、IL28B、IL29) 的表達(dá)水平增高，這提示IL28B基因可能與其他基因相互作用，從而發(fā)揮其抗病毒效果。Ma等[42]為了驗(yàn)證IFN-λ基因及其受體基因多態(tài)性與中國(guó)漢族HBV感染人群是否具有相關(guān)性，選取了6個(gè)基因的7個(gè)SNP作為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)PAPL、IL10Rβ、DEPDC5分別與慢性HBV感染、HBV自然清除率和HBV誘發(fā)的肝癌有關(guān)，但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)IFN-λs基因與HBV感染相關(guān)，這與其他課題組在中國(guó)漢族HBV感染人群中的研究結(jié)果存在差異。2013年，Seto等[43]比較了203名HBsAg自然清除的慢性HBV感染者和相對(duì)應(yīng)的203名HBsAg陽(yáng)性的HBV感染者HLA-DP基因 (rs3077，rs9277378，rs3128917)和IL28B基因 (rs12979860，rs8099917) 的多態(tài)性，指出HLA-DP單倍型GAT和IL28B單倍型CG有助于慢性HBV感染者的HBsAg轉(zhuǎn)陰。IL28B與HLA-DP可能存在協(xié)同作用，以提高HBV的病毒清除率。然而Liao等[44]的研究只證實(shí)了HLA-DP/DQ基因多態(tài)性與HBV的自然清除相關(guān)，其rs3077等位基因A，rs9277535等位基因A以及rs7453920等位基因A都利于HBV的清除，而IL28B多態(tài)性與之無(wú)關(guān)；并且HLA-DP/DQ3個(gè)位點(diǎn)的等位基因A在維吾爾族人群中的頻率相比藏族人群更高，這也可能是不同人群具有不同HBV感染機(jī)率的原因之一。此外，該研究還指出STAT4基因SNP位點(diǎn)rs7574865的等位基因T可以降低藏族人群HBV感染的風(fēng)險(xiǎn)，但在維吾爾族人群中卻沒(méi)有發(fā)現(xiàn)這種相關(guān)性，提示這種作用可能具有種族特異性。從以上研究結(jié)果可以得出，抗病毒相關(guān)基因的遺傳多態(tài)位點(diǎn)可能與IL28B基因存在協(xié)同作用從而影響HBV病毒的感染率和清除率，進(jìn)一步影響HBV感染者的治療效果，而這些基因的確切作用機(jī)制和途徑需要進(jìn)一步的研究證實(shí)，也為臨床研發(fā)新型抗病毒藥物提供了參考價(jià)值。

5 結(jié)語(yǔ)

雖然各研究組對(duì)IL28B基因遺傳多態(tài)性在慢性HBV感染者的病毒感染、病程進(jìn)展和治療效果中扮演的角色沒(méi)有得到一致的結(jié)論，但是IL28B基因的遺傳易感性與HBV感染之間可能存在著某種相關(guān)性，IL28B基因可能單獨(dú)發(fā)揮對(duì)HBV感染和治療效果的影響作用，也可能是與其他相關(guān)基因相互協(xié)同或抑制從而發(fā)揮作用。鑒于IL28B基因多態(tài)性在HCV感染及其治療效果中起到不可忽視的作用[45]，IL28B基因的遺傳易感性研究對(duì)指導(dǎo)HBV感染者的預(yù)防和個(gè)體化治療起到一定的指導(dǎo)作用。

REFERENCES

[1] Tsubouchi H. Reactiration of hepatitis B virus and quidelines for its prevention. Rinsho Byori, 2015, 63(9): 1046–1051.

[2] Margolis HS. Hepatitis B virus infection. Bull World Health Organ, 1998, 76(S2): 152–153.

[3] 董子暢. 國(guó)家衛(wèi)計(jì)委: 中國(guó)乙肝報(bào)告發(fā)病率呈下降趨勢(shì)[EB/OL]. [2015-07-28]. http://money. 163.com/ 15/0728/20/AVKV2FV100254TI5.html.

[4] Lok ASF, McMahon BJ. Chronic hepatitis B: update 2009. Hepatology, 2009, 50(3): 661–662.

[5] Parkin DM, Bray F, Ferlay J, et al. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin, 2005, 55(2): 74–108.

[6] Wang GQ, Wang FS, Cheng J, et al. Guidelines for the prevention and treatment of chronic hepatitis B: 2015 edition. Chin J Exp Clin Infect Dis (Electron Ed) 2015, 9(5): 570–589 (in Chinese).王貴強(qiáng), 王福生, 成軍, 等. 慢性乙型肝炎防治指南: 2015年版. 中華實(shí)驗(yàn)和臨床感染病雜志(電子版), 2015, 9(5): 570–589.

[7] Suppiah V, Moldovan M, Ahlenstiel G, et al.IL28Bis associated with response to chronic hepatitis C interferon-α and ribavirin therapy. Nat Genet, 2009, 41(10): 1100–1104.

[8] Tanaka Y, Nishida N, Sugiyama M, et al. Genome-wide association ofIL28Bwith response to pegylated interferon-α and ribavirin therapy for chronic hepatitis C. Nat Genet, 2009, 41(10): 1105–1109.

[9] Kotenko SV, Gallagher G, Baurin VV, et al. IFN-λs mediate antiviral protection through a distinct class II cytokine receptor complex. Nat Immunol, 2003, 4(1): 69–77.

[10] Sheppard P, Kindsvogel W, Xu WF, et al. IL-28, IL-29 and their class II cytokine receptor IL-28R. Nat Immunol, 2003, 4(1): 63–68.

[11] Donnelly RP, Dickensheets H, O'Brien TR. Interferon-lambda and therapy for chronic hepatitis C virus infection. Trends Immunol, 2011, 32(9): 443–450.

[12] Gad HH, Dellgren C, Hamming OJ, et al. Interferon-λ is functionally an interferon but structurally related to the interleukin-10 family. J Biol Chem, 2009, 284(31): 20869–20875.

[13] Robek MD, Boyd BS, Chisari FV. Lambda interferon inhibits hepatitis B and C virus replication. J Virol, 2005, 79(6): 3851–3854.

[14] Zhang LL, Jilg N, Shao RX, et al. IL28B inhibits hepatitis C virus replication through the JAK-STAT pathway. J Hepatol, 2011, 55(2): 289–298.

[15] Shi XD, Chi XM, Pan Y, et al. IL28B is associated with outcomes of chronic HBV infection. Yonsei Med J, 2015, 56(3): 625–633.

[16] Holmes JA, Nguyen T, Ratnam D, et al.IL28Bgenotype is not useful for predicting treatment outcome in Asian chronic hepatitis B patients treated with pegylated interferon-α. J Gastroenterol Hepatol, 2013, 28(5): 861–866.

[17] Thomas DL, Thio CL, Martin MP, et al. Genetic variation inIL28Band spontaneous clearance of hepatitis C virus. Nature, 2009, 461(7265): 798–801.

[18] Martin MP, Qi Y, Goedert JJ, et al.IL28Bpolymorphism does not determine outcomes of hepatitis B virus or HIV infection. J Infect Dis, 2010, 202(11): 1749–1753.

[19] Peng LJ, Guo JS, Zhang Z, et al.IL28B rs12979860polymorphism does not influence outcomes of hepatitis B virus infection. Tissue Antigens, 2012, 79(4): 302–305.

[20] Conde SR, Rocha LL, Ferreira VM, et al. Absenceof correlation between IL-28B gene polymorphisms and the clinical presentation of chronic hepatitis B in an Amazon Brazilian population. Dis Markers, 2014, 2014: 534534.

[21] Li WY, Jiang YF, Jin QL, et al. Expression and gene polymorphisms of interleukin 28B and hepatitis B virus infection in a Chinese Han population. Liver Int, 2011, 31(8): 1118–1126.

[22] Chen J, Wang LL, Li Y, et al. Association analysis between SNPs in IL-28B gene and the progress of hepatitis B infection in Han Chinese. PLoS ONE, 2012, 7(12): e50787.

[23] Kim SU, Song KJ, Chang HY, et al. Association between IL28B polymorphisms and spontaneous clearance of hepatitis B virus infection. PLoS ONE, 2013, 8(7): e69166.

[24] Chen J, Wang W, Li XG, et al. A meta-analysis of the association between IL28B polymorphisms and infection susceptibility of hepatitis B virus in Asian population. BMC Gastroenterol, 2015, 15: 58.

[25] Venegas M, Poniachik J, Fuster F, et al. Genotype F of hepatitis B: response to interferon. Antivir Ther, 2015, 20(4): 453–456.

[26] Al-Qahtani AA, Al-Anazi MR, Abdo AA, et al. Genetic variation in interleukin 28B and correlation with chronic hepatitis B virus infection in Saudi Arabian patients. Liver Int, 2014, 34(7): e208–e216.

[27] Lee IC, Lin CH, Huang YH, et al. IL28B polymorphism correlates with active hepatitis in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. PLoS ONE, 2013, 8(2): e58071.

[28] Kellerman SE, Hanson DL, McNaghten AD, et al. Prevalence of chronic hepatitis B and incidence of acute hepatitis B infection in human immunodeficiency virus-infected subjects. J Infect Dis, 2003, 188(4): 571–577.

[29] Ockenga J, Tillmann HL, Trautwein C, et al. Hepatitis B and C in HIV-infected patients. Prevalence and prognostic value. J Hepatol, 1997, 27(1): 18–24.

[30] Sungkanuparph S, Vibhagool A, Manosuthi W, et al. Prevalence of hepatitis B virus and hepatitis C virus co-infection with human immunodeficiency virus in Thai patients: a tertiary-care-based study. J Med Assoc Thai, 2004, 87(11): 1349–1354.

[31] Martín-Carbonero L, Rallón NI, Benito JM, et al. Short communication: does interleukin-28B single nucleotide polymorphisms influence the natural history of hepatitis B. AIDS Res Hum Retroviruses, 2012, 28(10): 1262–1264.

[32] Wahle RC, Perez RM, Pereira PF, et al. Hepatitis B virus reactivation after treatment for hepatitis C in hemodialysis patients with HBV/HCV coinfection. Braz J Infect Dis, 2015, 19(5): 533–537.

[33] Ramia S, Sharara AI, El-Zaatari M, et al. Occult hepatitis B virus infection in Lebanese patients with chronic hepatitis C liver disease. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2008, 27(3): 217–221.

[34] Gane EJ, Hyland RH, An D, et al. Ledipasvir and sofosbuvir for HCV-infection in patients coinfected with HBV. Antivir Ther, 2016, doi: 10.3851/ IMP3066.

[35] De Re V, De Zorzi M, Caggiari L, et al. HCV-related liver and lymphoproliferative diseases: association with polymorphisms ofIL28BandTLR2. Oncotarget, 2016, 7(25): 37487–37497.

[36] Abdelwahab SF, Zakaria Z, Allam WR, et al. Interleukin 28B.rs12979860genotype does not affect hepatitis C viral load in Egyptians with genotype 4 chronic infection. Arch Virol, 2015, 160(11): 2833–2837.

[37] Sonneveld MJ, Wong VWS, Woltman AM, et al. Polymorphisms nearIL28Band serologic response to peginterferon in HBeAg-positive patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology, 2012, 142(3): 513–520.

[38] Boglione L, Cusato J, Allegra S, et al. Role ofIL28-B polymorphisms in the treatment of chronic hepatitis B HBeAg-negative patients with peginterferon. Antiviral Res, 2014, 102: 35–43.

[39] Bes M, Vargas V, Piron M, et al. Doubtful role ofIL28Bpolymorphism in occult hepatitis Binfection. Intervirology, 2015, 58(3): 160–165.

[40] Lee DH, Cho Y, Seo JY, et al. Polymorphisms nearinterleukin28Bgene are not associated with hepatitis B virus clearance, hepatitis B e antigen clearance and hepatocellular carcinoma occurrence. Intervirology, 2013, 56(2): 84–90.

[41] Langhans B, Kupfer B, Braunschweiger I, et al. Interferon-lambda serum levels in hepatitis C. J Hepatol, 2011, 54(5): 859–865.

[42] Ma N, Zhang X, Yu F, et al. Role of IFN-ks, IFN-ks related genes and the DEPDC5 gene in Hepatitis B virus-related liver disease. J Viral Hepat, 2014, 21(7): e29–e38.

[43] Seto WK, Wong DKH, Kopaniszen M, et al.HLA-DPandIL28Bpolymorphisms: influence of host genome on hepatitis B surface antigen seroclearance in chronic hepatitis B. Clin Infect Dis, 2013, 56(12): 1695–1703.

[44] Liao Y, Cai B, Li Y, et al. Association of HLA-DP/DQ, STAT4 andIL-28Bvariants with HBV viral clearance in Tibetans and Uygurs in China. Liver Int, 2015, 35(3): 886–896.

[45] Ma K, Zhang AM, Xia XS. The function and application of theIL28Bgene in HCV infection and treatment. Hereditas (Beijing), 2013, 35(11): 1244–1252 (in Chinese).馬柯, 張阿梅, 夏雪山.IL28B基因在HCV感染中的作用和應(yīng)用前景. 遺傳, 2013, 35(11): 1244–1252.

(本文責(zé)編 陳宏宇)

Function of theIL28Bgene in Hepatitis B virus infection

Chenglin Zhang1,2, Yuzhu Song1,2, Yumei Ma1,2, and A’mei Zhang1,2
1Faculty of Life Science and Technology,Kunming University of Science and Technology,Kunming650500,Yunnan,China
2Molecular Medicine Center of Yunnan Province,Kunming650500,Yunnan,China

Hepatitis B virus (HBV) that causes Hepatitis B with a high chronic rate, could lead to hepatic cirrhosis and hepatocellular carcinoma. TheIL28Bgene belongs to a new interferon family λ and its genetic polymorphisms are identified to be associated with treatment effect and viral clearance. The purpose of this review is to discuss the role of theIL28Bgene in treatment response and viral clearance of HBV-infected individuals, and further to reveal the mechanisms. This review could provide a theoretical basis for personalized medicines of HBV patients.

Hepatitis B virus,IL28B, treatment response, spontaneous clearance

A’mei Zhang. Tel/Fax: +86-871-65920756; E-mail: zam1980@yeah.net

Received:August 25, 2016;Accepted:October 24, 2016

Supported by:National Natural Science Foundation of China (No. 31460289).

國(guó)家自然科學(xué)基金 (No. 31460289) 資助。

時(shí)間：2016-11-15

http://www.cnki.net/kcms/detail/11.1998.Q.20161115.1556.001.html