Ⅱ、Ⅲ型食管胃結(jié)合部腺癌外科治療的研究進展

胡春華 綜述 張文杰 審校

(上海交通大醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院普外科，上海 20092)

Ⅱ、Ⅲ型食管胃結(jié)合部腺癌外科治療的研究進展

胡春華 綜述 張文杰 審校

(上海交通大醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院普外科，上海 20092)

食管胃結(jié)合部腺癌(AEG)近年來在東西方國家發(fā)病率均明顯增加，其發(fā)生與胃食管反流性疾病(GERD)等多種因素有關(guān)。以手術(shù)為基礎(chǔ)的綜合治療是進展期AEG的有效治療手段，但SiewertⅡ/Ⅲ型AEG切除范圍、淋巴清掃及微創(chuàng)技術(shù)應(yīng)用尚存在爭議。局限于黏膜內(nèi)的早期AEG可以行內(nèi)鏡下治療，腹腔鏡技術(shù)在早期遠端胃癌中安全有效，但腹腔鏡及機器人手術(shù)系統(tǒng)等微創(chuàng)技術(shù)應(yīng)用于進展期AEG其安全性及長期預(yù)后尚缺乏足夠的循證醫(yī)學證據(jù)。多數(shù)研究認為對于Ⅱ/Ⅲ型AEG，手術(shù)方式和入路并不影響患者長期預(yù)后，而TNM分期、輔助及新輔助治療以及多學科綜合治療等是影響長期預(yù)后的重要因素。

食管胃結(jié)合部腺癌；外科手術(shù)；微創(chuàng)治療

食管胃結(jié)合部腺癌(adenocarcinoma of the esophagogastric junction，AEG)是發(fā)生于食管和胃(esophagogastric junction，EGJ)交界處的腺癌。近年來研究發(fā)現(xiàn)，AEG在東西方國家發(fā)病率均呈明顯上升[1-2]。研究發(fā)現(xiàn)AEG可能與胃食管反流性疾病(gastroesophageal reflux disease，GERD)、肥胖、飲酒、吸煙、飲食因素及幽門螺旋桿菌根治情況等多種因素相關(guān)[2]。西方一回顧性臨床研究發(fā)現(xiàn)超過80%的AEG發(fā)現(xiàn)時已為進展期，5年生存率約為30%[3]。Siewert分型[4]是目前被廣泛認可的分型方法，依據(jù)腫瘤的發(fā)生部位，將AEG分為三型：Ⅰ型，遠端食管癌，腫瘤中心位于EGJ上1～5 cm處；Ⅱ型，賁門癌，腫瘤中心位于EGJ上1 cm至下2 cm范圍，侵犯EGJ；Ⅲ型：賁門下癌，腫瘤位于EGJ下2～5 cm范圍，侵犯EGJ。Siewert分型為AEG的手術(shù)治療方案提供良好的依據(jù)。關(guān)于AEG手術(shù)入路、術(shù)式、切除及淋巴清掃范圍，以及微創(chuàng)技術(shù)的應(yīng)用，目前仍存在一些爭議。因此，關(guān)于AEG的外科手術(shù)治療方案仍需進一步研究。

1 外科手術(shù)治療

目前認為以手術(shù)為基礎(chǔ)的綜合治療是進展期AEG的有效治療手段[5]。多數(shù)學者認為，Ⅰ型AEG其腫瘤生物學行為及淋巴轉(zhuǎn)移方式接近于食管癌，治療應(yīng)依據(jù)食管癌的標準進行，Ⅱ、Ⅲ型AEG腫瘤生物學行為及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方式接近于胃癌，治療依照胃癌的原則進行[6]。然而對于Ⅱ/Ⅲ型AEG手術(shù)入路、手術(shù)方式及淋巴結(jié)清掃范圍，目前尚存在一定爭議。

1.1 手術(shù)入路 Ⅱ/Ⅲ型AEG經(jīng)胸手術(shù)或經(jīng)腹手術(shù)存在一定爭議。2002年發(fā)表的一項單中心前瞻性臨床研究，納入220例中下段食管癌和食管胃結(jié)合部腺癌患者，中位隨訪時間4.7年，隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，經(jīng)腹經(jīng)食管裂孔手術(shù)較經(jīng)胸入路手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率較低[7]。2012年的一項薈萃分析[8]通過比較經(jīng)胸手術(shù)與非經(jīng)胸手術(shù)，發(fā)現(xiàn)兩種入路患者5年生存率差異并無統(tǒng)計學意義，Siewert分型分層比較時，兩種入路預(yù)后生存、術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率及死亡率差異并無統(tǒng)計學意義，但是經(jīng)胸手術(shù)患者住院時間較長。由于納入的研究包括隨機對照研究和非隨機對照研究，因此作者認為該研究結(jié)論應(yīng)慎重解讀。2015年發(fā)表的一項薈萃分析，通過比較Ⅱ、Ⅲ型AEG經(jīng)胸手術(shù)與經(jīng)腹食管裂孔手術(shù)短期及長期預(yù)后，發(fā)現(xiàn)兩組間長期預(yù)后、淋巴清掃數(shù)目等差異均無統(tǒng)計學意義，但經(jīng)胸手術(shù)更容易發(fā)生呼吸、心血管系統(tǒng)并發(fā)癥，且早期術(shù)后死亡率較高，因此該研究認為對于年齡較大、心肺功能較差的患者建議經(jīng)腹手術(shù)[9]。2015年日本發(fā)表的一項多中心臨床隨機對照研究，隨訪10年結(jié)果，明確SiewertⅡ/Ⅲ型腺癌(侵犯食管≤3 cm)應(yīng)該經(jīng)腹經(jīng)食管裂孔手術(shù)，即能避免開胸手術(shù)的高手術(shù)并發(fā)癥，又能提高患者的遠期生存率[10]。因此，目前對于Ⅱ、Ⅲ型AEG多建議經(jīng)腹經(jīng)食管裂孔手術(shù)。

1.2 切除范圍 目前關(guān)于AEG手術(shù)方式東西方專家基本達成共識，認為Ⅰ型AEG按照食管癌的標準行食管次全切除術(shù)，Ⅲ型AEG經(jīng)腹經(jīng)食管裂孔行全胃切除術(shù)，而Ⅱ型AEG手術(shù)方式尚存在爭議[11-13]。2015年美國的一項大型回顧性研究[14]通過比較Ⅱ型AEG食管次全切除術(shù)和全胃切除術(shù)后患者的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)手術(shù)方式并不影響患者長期預(yù)后，而腫瘤的生物學行為及多學科治療是影響患者預(yù)后的危險因素，而且該研究數(shù)據(jù)中食管次全切除術(shù)后患者較全胃切除后多接受放射治療，且預(yù)后較好，因此該研究認為Ⅱ型AEG手術(shù)方式的選擇應(yīng)基于多學科討論結(jié)果及腫瘤向近端和遠端的侵犯程度。對于Ⅲ型AEG，可以行近端胃切除或全胃切除術(shù)，但是目前臨床上普遍認為近端胃切除術(shù)后，患者出現(xiàn)嚴重反流，嚴重影響患者術(shù)后生活質(zhì)量，越來越多的學者主張行全胃切除術(shù)。對于早期Ⅱ/Ⅲ型AEG可以行近端胃癌根治術(shù)[13]。中國2016年發(fā)表的一項回顧性研究，通過比較早期胃上部癌行近端和全胃切除后預(yù)后生存情況，發(fā)現(xiàn)兩種手術(shù)方式治療效果相當。全胃切除后并發(fā)癥發(fā)生率較低，但是營養(yǎng)狀況較差[15]。中國2015年一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)過去25年中，全胃切除術(shù)比例呈現(xiàn)增長的趨勢[1]，一定程度上反映出目前全胃切除術(shù)治療Ⅱ、Ⅲ型AEG被越來越多臨床醫(yī)生認可。

1.3 淋巴清掃范圍 關(guān)于淋巴結(jié)清掃范圍，目前認為D2清掃是標準清掃范圍。日本胃癌診療指南關(guān)于直徑小于4 cm進展期AEG淋巴清掃范圍做了暫行規(guī)定，建議行D2+裂孔周圍及下縱膈淋巴結(jié)清掃[11]。關(guān)于Ⅱ型AEG預(yù)防行脾門淋巴結(jié)清掃及胰尾和脾臟切除術(shù)，多數(shù)研究認為風險較大，且對患者長期預(yù)后益處不大。Goto等[16]在2012年發(fā)表的一項回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，在42例Ⅱ型AEG患者中，4.8%出現(xiàn)脾門淋巴結(jié)浸潤，行脾臟切除及脾門淋巴結(jié)清掃的患者手術(shù)相關(guān)死亡率及并發(fā)癥達到59.5%，胰尾切除后引起腹腔感染及吻合口瘺等并發(fā)癥達28.5%，而脾門淋巴結(jié)浸潤患者5年生存率幾乎為0，因此該研究認為對于Ⅱ型AEG脾門淋巴結(jié)清掃對患者長期預(yù)后無明顯益處。Yamashita等[17]研究發(fā)現(xiàn)，Ⅱ型AEG患者脾門及脾動脈遠端淋巴結(jié)浸潤率為8%，脾動脈近端淋巴結(jié)浸潤率為11%，均明顯小于賁門左側(cè)、小彎側(cè)、賁門右側(cè)、胃左動脈旁淋巴結(jié)(分別為23.1%、35.1%、38.2%、20.9%)，該研究認為Ⅱ型AEG清掃賁門左側(cè)、小彎側(cè)、賁門右側(cè)、胃左動脈旁等淋巴結(jié)對患者預(yù)后最為重要，然而，關(guān)于是否進行脾門淋巴結(jié)以及脾臟胰尾部切除，該研究并未做出明確結(jié)論。因為脾臟及脾門淋巴結(jié)浸潤率相對較少，行脾門及脾動脈周圍淋巴結(jié)清掃并發(fā)癥及風險相對較高，且多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)，對于Ⅱ型AEG患者，腫瘤一旦發(fā)生脾門淋巴結(jié)浸潤，預(yù)后較差。因此，對于Ⅱ型AEG不建議預(yù)防行脾門淋巴結(jié)清掃及胰尾和脾臟切除術(shù)，對于術(shù)中發(fā)現(xiàn)脾門及脾動脈周圍淋巴結(jié)浸潤者，可以行保留脾臟的脾門淋巴結(jié)清掃，必要時行脾臟及胰尾部切除術(shù)。

2 微創(chuàng)技術(shù)應(yīng)用

2.1 內(nèi)鏡下治療 隨著內(nèi)鏡診療技術(shù)的進步，對于臨床診斷明確的早期AEG，可以行內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)或內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)。多項研究結(jié)果表明ESD在治療早期AEG中，效果是可靠的[18-21]。2015年發(fā)表的一項Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，早期胃癌ESD整塊切除率及完全切除率分別達到98.6%和87%，治療后狹窄率為6.9%，260例治愈性切除患者中無復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移病例發(fā)生，90例非治愈性切除患者中，5例患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)或遠處轉(zhuǎn)移，研究結(jié)果認為ESD治療早期胃食管結(jié)合部腺癌是可靠的[20]。2016年一項有關(guān)ESD治療早期AEG的臨床預(yù)后的研究發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥發(fā)生率為10.2%，整塊切除、完全切除、治愈性切除率分別為88.6%、83.0%、60.2%，分化程度較差及隆起性病變是非治愈性切除的相關(guān)影響因素。隨訪5年后，局部復(fù)發(fā)率為2.4%，總體生存率及疾病特異性生存率分別為96.6%和100%[21]。

2015年日本消化器內(nèi)視鏡學會《早期胃癌內(nèi)鏡黏膜切除術(shù)和黏膜下剝離術(shù)治療指南》推薦的早期胃癌內(nèi)鏡下治療的絕對適應(yīng)證是：直徑≤2 cm分化型黏膜內(nèi)癌(pTla)不伴有潰瘍(ulcer，UL)或潰瘍瘢痕。擴大適應(yīng)征則包括：(1)直徑＞2 cm，分化型，pTla，UL(-)；(2)直徑≤2 cm，分化型，pTla，UL(+)；(3)直徑 ≤2 cm，未分化型，pTla，UL(-)。當包括淋巴管和血管在內(nèi)的脈管浸潤為陰性，而同時又符合上述3點標準時，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風險非常低。指南指出，由于ESD預(yù)后評估尚缺乏足夠的循證醫(yī)學證據(jù)，目前針對擴大適應(yīng)證病灶的標準治療方式仍然為外科手術(shù)[22]。因此，對于早期AEG，應(yīng)依據(jù)內(nèi)鏡、消化道造影、超聲胃鏡及病理檢查結(jié)果綜合評估腫瘤大小、分化程度及浸潤深度，可先行ESD治療。

2.2 腹腔鏡技術(shù) 腹腔鏡技術(shù)日漸成熟，日本胃癌治療指南指出Ⅰ期遠端胃癌行腹腔鏡下遠端胃癌根治術(shù)是安全有效的[11]。多種研究認為，早期胃癌患者腹腔鏡手術(shù)可以達到甚至優(yōu)于開腹手術(shù)的效果[23]。2007年Cristiano回顧性分析100例經(jīng)腹腔鏡手術(shù)的胃癌患者長期預(yù)后，研究發(fā)現(xiàn)89例可以達到R0切除，清掃的淋巴結(jié)平均數(shù)目是(35±18)個，手術(shù)死亡率和并發(fā)癥發(fā)生率分別為6%和13%，5年總體生存率和無病生存率分別為59%和57%。該研究結(jié)果認為腹腔鏡手術(shù)，與傳統(tǒng)開腹手術(shù)相比，在早期胃癌及進展期胃癌根治術(shù)中治療結(jié)果是可信的[24]。KLASS Group(The Korean Laparoendoscopic Gastrointestinal Surgery Study)[25]進行的大型多中心前瞻性臨床研究，比較腹腔鏡手術(shù)與傳統(tǒng)開腹手術(shù)，發(fā)現(xiàn)腹腔鏡組并發(fā)癥發(fā)生率及切口感染率均較低。中國進行的一項前瞻性臨床研究(CLASS)，1 056例分期為T2-4aN0-3M0患者隨機進行腹腔鏡手術(shù)或開腹手術(shù)，兩組患者均進行D2淋巴結(jié)清掃，發(fā)現(xiàn)兩組間圍手術(shù)期死亡率、并發(fā)癥發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學意義[26]。但是以上兩個前瞻性研究均未納入早期AEG患者。目前國內(nèi)有專家學者[27]認為，腹腔鏡可以應(yīng)用于早期Ⅱ、Ⅲ型患者，漿膜未受侵犯的SiewertⅡ型和Ⅲ型AEG患者可以行腹腔鏡手術(shù)，而對于進展期AEG，漿膜受侵犯且面積小于10 cm2的SiewertⅡ、Ⅲ型AEG病例，可行腹腔鏡下D2淋巴結(jié)清掃作探索性研究，對于漿膜受侵犯面積大于10 cm2則不宜行腹腔鏡下手術(shù)。中華醫(yī)學會制訂的腹腔鏡胃癌手術(shù)操作指南(2016版)，規(guī)定胃癌腫瘤浸潤深度小于T4a，并可達到D2根治性切除術(shù)及胃癌術(shù)前分期為Ⅰ、Ⅱ、ⅢA期均為手術(shù)適應(yīng)證，同時對AEG規(guī)定切緣應(yīng)距食管端＞3 cm[28]。

2.3 機器人手術(shù)系統(tǒng) 近年來興起的達芬奇機器人手術(shù)系統(tǒng)在胃癌中的應(yīng)用逐漸增多，其適應(yīng)證與腹腔鏡技術(shù)基本相同。機器人操作系統(tǒng)以其精準的手術(shù)操作被認為較腹腔鏡手術(shù)創(chuàng)傷小。有研究報道稱機器人手術(shù)較腹腔鏡手術(shù)術(shù)中出血更少、術(shù)后住院時間更短，淋巴結(jié)清掃數(shù)目更多，術(shù)后并發(fā)證及恢復(fù)方面兩者間差異無統(tǒng)計學意義，認為機器人手術(shù)創(chuàng)傷更小且安全可靠[29]。Meta分析結(jié)果顯示：機器人手術(shù)系統(tǒng)在保留脾臟的全胃切除加D2淋巴結(jié)清掃術(shù)中，沿脾動脈及脾門淋巴結(jié)清掃數(shù)目較腹腔鏡更多，兩者并發(fā)癥及術(shù)后生存之間差異無統(tǒng)計學意義[30]。然而，近期日本發(fā)表的一項前瞻性臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在早期胃癌中(腫瘤位置包含胃上部、胃中部、胃下部及多發(fā)部位)，機器人手術(shù)與腹腔鏡手術(shù)相比，兩者在淋巴結(jié)清掃情況、出血量、中轉(zhuǎn)開腹率及并發(fā)癥發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計學意義，技術(shù)方面并未表現(xiàn)出極其明顯的優(yōu)勢[31]。但是，目前腹腔鏡技術(shù)及機器人手術(shù)系統(tǒng)應(yīng)用于AEG，仍缺乏足夠的循證醫(yī)學證據(jù)，仍需進一步前瞻性臨床研究。

3 綜合治療

盡管手術(shù)治療是AEG治療的主要手段，然而僅依靠手術(shù)治療，患者生存獲益有限。文獻報道稱40%～60%胃癌患者根治術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[32]，因此，術(shù)后輔助化療、新輔助治療、靶向治療及多學科綜合治療等在改善患者預(yù)后方面有重要作用。研究報道稱手術(shù)后輔以S-1口服化療與單純手術(shù)治療相比，長期預(yù)后較好，3年生存率較高，且復(fù)發(fā)率低，具有明顯優(yōu)勢[33]。最近發(fā)表的一項研究[34]，通過比較老年胃癌患者替吉奧+奧沙利鉑與5氟尿嘧啶+奧沙利鉑+亞葉酸鈣兩種方案治療前后血管黏附因子及腫瘤標志物水平變化情況，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)替吉奧聯(lián)合奧沙利鉑化療可有效降低血管粘附因子(sVCAM-1、sICAM-1、Survivin)及腫瘤標志物水平，且安全性較高。新輔助治療可以明顯提高進展期AEG患者預(yù)后。2015年荷蘭一項臨床試驗研究表明，接受新輔助放化療的AEG患者，較單純手術(shù)治療組預(yù)后明顯提高(中位生存時間：43.2個月vs27.1個月)[35]。目前臨床上應(yīng)用的針對胃癌的靶向治療藥物主要包括：EGFR抑制劑、抗血管生成藥物等等。報道稱約7%～34%的胃癌患者呈HER2陽性表達[36]，對于HER-2陽性的AEG患者，靶向治療聯(lián)合化療與單純化療相比，呈現(xiàn)一定的優(yōu)勢。一項Ⅲ期臨床研究發(fā)現(xiàn)曲妥昔單抗聯(lián)合化療與單純化療組相比，長期預(yù)后較好(18.6個月vs17.1個月)[37]。2015年美國的NSQIP/SEER研究數(shù)據(jù)中，食管次全切除術(shù)后患者較全胃切除后更多接受放射治療，且預(yù)后較好(26個月vs21個月，P=0.025)，因此該研究認為Ⅱ型AEG手術(shù)方式的選擇應(yīng)基于多學科討論結(jié)果及腫瘤向近端和遠端的侵犯程度，找到一個并發(fā)癥發(fā)生率低且多學科治療完成率高的手術(shù)方式[14]。

4 結(jié)語

我國AEG早期診斷率低，大部分患者診斷時已為進展期，預(yù)后較差。由于缺乏統(tǒng)一的標準及指南，目前AEG在切除范圍及淋巴清掃等方面尚存在一定爭議，且在新輔助治療、多學科綜合治療等方面各醫(yī)院、國家地區(qū)之間參差不齊。研究影響AEG患者預(yù)后生存等方面的因素，發(fā)現(xiàn)對長期預(yù)后及生存質(zhì)量較好的手術(shù)治療方法是我們所面臨的重要問題。

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Progress of operative treatment for adenocarcinoma of the esophagogastric junction.

HU Chun-hua,ZHANG Wen-jie.Department of General Surgery,Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiao Tong University School of Medicine,Shanghai 200092,CHINA

The incidence of adenocarcinoma of the esophagogastric junction(AEG)is rapidly growing in recent years.Gastroesophageal reflux disease(GERD)and some relative factors associated with GRED promote and even result in the genesis of AEG.Presently multiple comprehensive treatment based on surgery for advanced stage diseases is supposed to be an effective method.While,it is still controversial about surgery of AEG,especially in Siewert typeⅡ.endoscopical therapy can be the treatment for patients with high-grade intraepithelial neoplasia and mucosal AEG,and laparoscopic gastrectomy is effective and safe for the treatment of early esophagogastric junction(EGJ)cancer.However,minimally invasive techniques such as laparoscopic gastrectomy and robotic surgery systems for advanced AEG are still lack of evidence-based medicine evidences for safety and long-term prognosis.At present,most studies indicated that,for type Ⅱ/Ⅲ type AEG,it is not operative approach or extent of resection but factors such as clinical and pathological tumor,nodes,metastasis(TNM)stages,adjuvant chemotherapy,neoadjuvant therapy and multidisciplinary treatment that have an influence on the long-term outcome.

Adenocarcinoma of the esophagogastric junction(AEG);Surgery;Minimally invasive treatment

R735

A

1003—6350(2017)21—3528—05

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.21.028

張文杰。E-mail：zhangwenjie88@126.com

2017-03-13)