達英-35聯(lián)合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征不孕的療效及其對患者內(nèi)分泌性激素和代謝的影響

覃慶媛，賀青蓉，葉煥巧，吳玉燕，林芳

（佛山市高明區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東 佛山 528500）

達英-35聯(lián)合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征不孕的療效及其對患者內(nèi)分泌性激素和代謝的影響

覃慶媛，賀青蓉，葉煥巧，吳玉燕，林芳

（佛山市高明區(qū)人民醫(yī)院婦產(chǎn)科，廣東 佛山 528500）

目的探討達英-35聯(lián)合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征(PCOS)不孕的療效及其對患者性激素和代謝指標(biāo)的影響。方法選擇2014年1月至2015年8月期間我院婦產(chǎn)科收治的PCOS不孕患者84例，根據(jù)隨機數(shù)字表法隨機分為對照組和觀察兩組，每組42例，對照組給予達英-35治療，觀察組則聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍治療，比較兩組患者治療前后的性激素、和代謝指標(biāo)的變化，并比較排卵率及妊娠率。結(jié)果觀察組患者治療后的膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、空腹血糖(FPG)及胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)分別為(4.89±1.68)mmol/L、(1.48±0.51)mmmol/L、(4.62±1.24)mmol/L及(2.26±0.69)，均較治療前顯著降低，且低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組與對照組黃體生成素(LH)、催乳素(PRL)、睪酮(T)治療后分別為(8.72±1.16)U/L、(15.44±2.77)pmol/L、(1.93±0.71)nmol/L和(9.44±1.20)U/L、(17.55±2.15)pmol/L、(2.27±0.62)nmol/L，均較治療前明顯降低，雌二醇（E2）分別為(58.99±4.78)pmol/L和(53.92± 5.18)pmol/L均明顯增高，且組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組患者的排卵率及妊娠率分別為73.81%、52.38%，均明顯高于對照組的52.38%、28.57%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。結(jié)論達英-35聯(lián)合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征不孕可有效調(diào)節(jié)患者性激素水平，改善糖、脂代謝及胰島素抵抗，提高排卵及妊娠率。

達英-35；二甲雙胍；多囊卵巢綜合征；不孕；胰島素抵抗

多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是婦女常見的內(nèi)分泌代謝性疾病之一，發(fā)病率可占育齡婦女的5%～10%[1]。PCOS病因尚未完全明確，具有多起因、臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣的特點。PCOS主要臨床特征為卵巢多囊性改變、高雄激素血癥、胰島素抵抗及無排卵，是引起女性月經(jīng)紊亂和無排卵性不孕的主要原因[2]。本研究旨在探討達英-35和二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征不孕療效及對性激素、代謝指標(biāo)的影響，以為PCOS的臨床診治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年1月至2015年8月期間我院婦科收治的PCOS不孕患者84例，均為已婚婦女，年齡23～34歲，平均(28.6±5.2)歲；病程2～11年，平均(3.6±0.6)年，；不孕年限2～6年，平均(2.6±0.3)年；排除輸卵管等因素導(dǎo)致的不孕。根據(jù)隨機數(shù)字表法隨機將84例患者分為觀察組與對照組，每組42例，兩組患者的年齡、病程、不孕年限等臨床資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn) PCOS診斷參照2003年鹿特丹診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，即符合以下條件中①、②、③中的2條+④即可作出診斷：①排卵稀發(fā)或無排卵；②高雄激素血癥或出現(xiàn)其臨床表現(xiàn)；③超聲檢查提示多囊卵巢即卵巢(一側(cè)或雙側(cè))有直徑2～9 mm的卵泡≥12個，和(或)卵巢體積＞10 mL；④排除庫興綜合征、先天性腎上腺皮質(zhì)增生、分泌雄激素的腫瘤等其他疾病。

1.3 治療方法 對照組患者予達英-35治療，治療方案：于撤退性出血或月經(jīng)周期第5天服用炔雌醇環(huán)丙孕酮(達英-35，德國先靈公司生產(chǎn))，1片/d，睡前口服，3周后停藥，于撤退性出血或月經(jīng)周期第5天再繼續(xù)用藥，連續(xù)3個療程；觀察組患者在此基礎(chǔ)上同時口服二甲雙胍片(格華止，中美上海施貴寶生產(chǎn))，治療方案：500 mg/次，3次/d，經(jīng)期停服，連續(xù)用藥3個月。

1.4 觀察指標(biāo)與檢測方法

1.4.1 性激素及代謝指標(biāo) 患者于月經(jīng)第3～5天抽取清晨空腹靜脈血，采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測血清卵泡雌激素(FSH)、黃體生成素(LH)、催乳素(PRL)、雌二醇(E2)、睪酮(T)；同時測定血甘油三酯(TG)、膽固醇(TC)、空腹血糖(FPG)、空腹胰島素(FINS)等指標(biāo)，計算胰島素抵抗指數(shù)[HOMA-IR=FIN(mU/L)× FPG(mmol/L)/22.5]。其中FINS采用放射免疫法檢測。

1.4.2 排卵率及妊娠率 兩組患者均在停藥次日行陰道B超監(jiān)測子宮內(nèi)膜厚度及卵泡大小，當(dāng)卵泡直徑達到18 mm時，每天肌肉注射絨毛膜促性激素1萬單位，并囑患者同房，36 h后再次行陰道B超觀察是否排卵。治療后對患者進行至少3個月的隨診，觀察是否妊娠(超聲監(jiān)測發(fā)現(xiàn)胎心搏動則判斷為妊娠)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗，率的比較采用χ2檢驗，均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后代謝指標(biāo)比較 兩組患者治療前TC、TG、FPG及HOMA-IR比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；對照組患者治療后，TC、TG、FPG及HOMA-IR與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；觀察組治療后TC、TG、FBG及HOMA-IR均較治療前顯著降低，且低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表1。

2.2 兩組患者治療前后性激素水平的比較 兩組患者治療前血清FSH、LH、PRL、E2及T水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；兩組患者FSH治療后與治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)；兩組患者LH、PRL、T均明顯降低，E2明顯增高，且組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

2.3 兩組患者妊娠率及排卵率的比較 治療后隨訪3個月，觀察組患者排卵率及妊娠率均明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表3。

表1 兩組患者治療前后代謝指標(biāo)比較(±s)

表1 兩組患者治療前后代謝指標(biāo)比較(±s)

注：與對照組治療后比較，at值分別為2.957、2.382、2.516、5.187，P均＜0.05。

組別觀察組(n=42) HOMA-IR 3.70±1.08 2.26±0.69a7.282＜0.05 3.62±0.99 3.51±0.66 0.438＞0.05時間治療前治療后t值P值對照組(n=42)治療前治療后t值P值TC(mmol/L) 6.11±2.11 4.89±1.68a2.932＜0.05 6.17±1.93 6.10±1.82 0.171＞0.05 TG(mmol/L) 1.79±0.59 1.48±0.51a2.576＜0.05 1.80±0.48 1.73±0.45 0.689＞0.05 FPG(mmol/L) 5.45±1.52 4.62±1.24a2.684＜0.05 5.36±1.37 5.22±1.29 0.521＞0.05

表2 兩組患者治療前后的性激素水平比較(±s)

表2 兩組患者治療前后的性激素水平比較(±s)

注：與對照組治療后比較，at值分別為2.796、2.391、3.613、2.896，P均＜0.05。.

組別觀察組(n=42) T(nmol/L) 2.83±0.62 1.93±0.71a6.188＜0.05 2.94±0.55 2.27±0.62 3.251＜0.05時間治療前治療后t值P值對照組(n=42)治療前治療后t值P值FSH(U/L) 5.82±0.90 5.77±0.81 0.268＞0.05 5.63±0.76 5.56±0.84 0.279＞0.05 LH(U/L) 12.46±2.72 8.72±1.16a8.197＜0.05 12.64±2.53 9.44±1.20 7.406＜0.05 PRL(pmol/L) 19.41±3.42 15.44±2.17a3.158＜0.05 19.22±3.11 17.55±2.15 2.863＜0.05 E2(pmol/L) 50.23±4.11 58.99±4.78a9.005＜0.05 48.24±4.75 53.92±5.18 5.238＜0.05

表3 兩組患者的妊娠率及排卵率比較[例(%)]

3 討 論

多囊卵巢綜合征發(fā)病機制尚未完全明確，其發(fā)病涉及遺傳、環(huán)境、免疫、內(nèi)分泌代謝、神經(jīng)等多種因素[4]，其中卵巢卵泡發(fā)育功能異常及持續(xù)不排卵是導(dǎo)致PCOS生殖障礙的重要因素。PCOS患者丘腦下部分泌促性腺激素釋放激素功能紊亂引起垂體分泌的促性腺激素比例失調(diào)，表現(xiàn)為分泌LH過量。作用于卵泡膜細胞引起高雄激素血癥，并且造成卵泡發(fā)育障礙，患者出現(xiàn)月經(jīng)紊亂、無排卵性不孕癥[5-6]。近年臨床大量研究指出，IR在PCOS病理改變以及疾病發(fā)病發(fā)揮著重要作用，高胰島素可增強LH-卵泡膜細胞軸分泌激素的作用，同時高胰島素還可抑制肝臟合成性激素結(jié)合蛋白使游離睪酮水平升高[7]。此外，卵泡發(fā)育功能異常與高胰島素水平影響到患者體內(nèi)卵泡顆粒細胞功能有關(guān)。因此，PCOS主要治療方案為糾正高雄激素血癥，改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)，恢復(fù)卵巢正常功能，促進患者的有效排卵。

達英-35(炔雌醇環(huán)丙孕酮)是治療PCOS的一線藥物，其中環(huán)丙孕酮能抑制垂體促性腺激素的分泌，降低體內(nèi)睪酮水平。炔雌醇使性激素結(jié)合球蛋白合成增加，進一步降低雄激素水平[8]。因此，本研究也以達英-35為基礎(chǔ)治療藥物。但是達英-35在降低雄激素水平的同時對胰島素抵抗無明顯作用，也有研究指出其可加重糖耐量受損程度[9]。二甲雙胍為一種胰島素的增敏劑，可通過降低葡萄糖異生、促進肌肉等外周組織對葡萄糖的攝取與利用能力促進糖代謝恢復(fù)平衡，提高胰島素的敏感性并改善胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)[10]。PCOS患者血清LH、PRL、T偏高是其內(nèi)分泌異常的表現(xiàn)，代謝異常主要表現(xiàn)為血糖、血脂代謝紊亂和胰島素抵抗。本研究通過給予POCS不孕患者達英-35與二甲雙胍聯(lián)合用藥，并與單用達英-35的患者進行比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)對照組患者治療后，TC、TG、FPG及HOMA-IR與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但觀察組治療后上述指標(biāo)均明顯改善，表明單用達英-35治療其改善胰島素抵抗及代謝紊亂的作用不明顯，聯(lián)合應(yīng)用二甲雙胍治療則可明顯改善胰島素抵抗及血脂代謝。性激素指標(biāo)方面，觀察組與對照組比較其血清LH、PRL、T明顯下降，且E2明顯增加，表明達英-35聯(lián)合二甲雙胍治療對調(diào)節(jié)生殖內(nèi)分泌作用更加明顯，可能與二甲雙胍改善胰島素抵抗的作用有關(guān)；此外，觀察組排卵率、妊娠率均顯著高于對照組，也顯示該治療方案可有效提高PCOS不孕患者的排卵率及妊娠成功率。

綜上所述，達英-35聯(lián)合二甲雙胍治療多囊卵巢綜合征不孕可有效調(diào)節(jié)患者性激素水平，改善糖脂代謝及胰島素抵抗，彌補了單用達英-35的不足，改善促排卵效果進而提高妊娠率，值得臨床推廣應(yīng)用。

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Clinical effect of Diane-35 combined with metformin on infertility of patients with polycystic ovary syndrome and its influence on sex hormones and metabolism.

QIN Qing-yuan,HE Qing-rong,YE Huan-qiao,WU Yu-yan,LIN Fang.Department of Obstetrics and Gynecology,the People's Hospital of Foshan,Foshan 528500,Guangdong,CHINA

ObjectiveTo investigate the clinical effect of Diane-35 combined with metformin on infertility of patients with polycystic ovary syndrome(PCOS)and its influence on sex hormones and metabolic index.MethodsA total of 84 cases of infertile women with polycystic ovary syndrome,who admitted to Department of Obstetrics and Gynecology of the People′s Hospital of Foshan from Jan.2014 to Aug.2015,were selected and randomly divided into the control group and the observation group according to the random number table,with 42 cases in each group.The control group was treated with Diane-35,and the observation group was treated with Diane-35 combined with metformin.The changes of sex hormones and metabolism index were compared before and after the treatment,and the ovulation and pregnancy rate were compared too.ResultsAfter treatment,the cholesterol(TC),triglyceride(TG),fasting plasma glucose (FPG)and insulin resistance index(HOMA-IR)in observation group were(4.89±1.68)mmol/L,(1.48±0.59)mmol/L, (4.62±1.24)mmol/L and(2.26±0.69),respectively,which were significantly lower than those before treatment,and also significantly lower than those in the control group.All of the above differences were statistically significant(P＜0.05).The luteinizing hormone(LH),prolactin(PRL),testosterone(T)in the observation group and the control group were(8.72± 1.16)U/L,(15.44±2.77)pmol/L,(1.93±0.71)nmol/L and(9.44±1.20)U/L,(17.55±2.25)pmol/L,(2.27±0.62)nmol/L,respectively,which were significantly lower than those before the treatment,while stradiol(E2)was respectively(58.99± 4.78)pmol/L and(53.92±5.18)pmol/L,which were significantly higher than that before the treatment.There were significant differences in all of these parameters between the two groups(P＜0.05).The ovulation rate and pregnancy rate in observation group were respectively 73.81%and 52.38%,which were significantly higher than 52.38%and 28.57%in the control group(P＜0.05).ConclusionDiane-35 combined with metformin can effectively regulate the sex hormone levels of infertile women with polycystic ovary syndrome,improve glucose and lipid metabolism and insulin resistance,and increase the rate of ovulation and pregnancy.

Diane-35;Metformin;Polycystic ovary syndrome(PCOS);Infertility;Insulin resistance

R442.8

A

1003—6350（2017）01—0070—03

2016-07-08)

覃慶媛。E-mail：qinynqin@126.com

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.01.021