藥物共晶的合成和結(jié)構(gòu)分析

黃耀輝，尹秋響,2，張霞，郭明霞，王昌

（1化學(xué)工程聯(lián)合國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津大學(xué)化工學(xué)院，天津 300072；2化學(xué)化工協(xié)同創(chuàng)新中心，天津 300072）

藥物共晶的合成和結(jié)構(gòu)分析

黃耀輝1，尹秋響1,2，張霞1，郭明霞1，王昌1

（1化學(xué)工程聯(lián)合國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津大學(xué)化工學(xué)院，天津 300072；2化學(xué)化工協(xié)同創(chuàng)新中心，天津 300072）

藥物的理化性質(zhì)與其結(jié)晶形式相關(guān)，藥物共晶作為一種新型的固態(tài)形式能夠在不影響藥物內(nèi)部結(jié)構(gòu)的同時(shí)改善藥物的多方面性質(zhì)，提高藥效。通過(guò)藥物共晶的定義、應(yīng)用、制備方法和結(jié)構(gòu)研究等方面對(duì)目前藥物共晶的研究現(xiàn)狀進(jìn)行總結(jié)，為后續(xù)共晶方向的研究提供理論指導(dǎo)。

藥物共晶；合成；結(jié)晶；結(jié)構(gòu)研究；化學(xué)過(guò)程

引 言

藥物能夠以多種不同的固態(tài)形式存在，如多晶型、溶劑化合物、鹽、共晶和無(wú)定形等，每種固態(tài)形式都具有自身獨(dú)特的理化性質(zhì)，進(jìn)而影響藥物的溶解度、穩(wěn)定性、生物利用度等性能[1]，而藥物的療效很大程度上取決于活性藥物成分自身的理化性質(zhì)及其固體形態(tài)。因此，在科學(xué)研究和臨床醫(yī)學(xué)中確定和選擇活性藥物成分的最佳固體形態(tài)具有重要的作用[2]。

藥物共晶作為一種新興的藥物晶型，可以在不影響藥物的內(nèi)部結(jié)構(gòu)的同時(shí)改善藥物的理化性質(zhì)，提高臨床藥效。藥物共晶可以增加藥物的結(jié)晶形式，克服多晶型、鹽、溶劑化合物存在的缺點(diǎn)，使其在新藥研發(fā)及工業(yè)生產(chǎn)中具有巨大的應(yīng)用潛力[3]。

目前藥物共晶是改善藥物的理化性質(zhì)、增強(qiáng)藥效方面的研究熱點(diǎn)。國(guó)內(nèi)外針對(duì)藥物共晶已有綜述發(fā)表，主要關(guān)于藥物共晶的性質(zhì)改善、設(shè)計(jì)合成和形成機(jī)理等方面。馬坤[4]從藥物共晶的篩選和溶解行為兩方面入手概括總結(jié)了共晶的篩選技術(shù)和熱力學(xué)方面的研究進(jìn)展。王義成等[5]針對(duì)活性藥物成分的性質(zhì)和生物利用度等方面分類綜述了不同種藥物共晶在藥學(xué)方面的應(yīng)用。陳學(xué)文等[6]系統(tǒng)地介紹了共晶對(duì)于原料藥理化性質(zhì)的改善，并對(duì)共晶的研發(fā)過(guò)程進(jìn)行了總結(jié)。高緣等[7]通過(guò)介紹藥物共晶的形成原理和設(shè)計(jì)思路等研究進(jìn)展闡述了共晶在藥學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用前景。這些綜述都給后續(xù)共晶的研究提供了啟示和幫助。

在國(guó)外方面，Chieng等[8]詳盡地介紹了多種藥物固態(tài)形式的表征分析方法，列舉了AMG517、卡馬西平和吲哚美辛等多種藥物共晶的研究分析手段，對(duì)共晶的表征分析方面研究有極大的幫助。Braga等[9]總結(jié)了多篇文獻(xiàn)，詳細(xì)地介紹了研磨法在不同種共晶制備方面的應(yīng)用，證明了研磨制備法在綠色化學(xué)方面的優(yōu)勢(shì)。Fri??i?等[10]對(duì)研磨法制備共晶給出了全面的闡述，并對(duì)研磨法制備共晶的機(jī)理做了初步解釋，對(duì)后續(xù)關(guān)于共晶形成機(jī)理的研究有極大的啟發(fā)。Thakuria等[11]系統(tǒng)地?cái)⑹隽怂幬锕簿?duì)活性藥物成分溶解度的影響，闡述了形成共晶影響溶解度的機(jī)理。Aitipamula等[12]針對(duì)共晶的多晶型現(xiàn)象總結(jié)概括了共晶多晶型的分類、篩選、伴隨現(xiàn)象和理化性質(zhì)等多方面內(nèi)容，并列舉了大量的共晶多晶型的范例，對(duì)共晶的多晶型現(xiàn)象進(jìn)行了全面的概述。Brittain[13-14]總結(jié)了2010年和2011年共晶的研究情況，從研究熱點(diǎn)、共晶的制備和表征方法以及包含有藥物組分共晶的細(xì)節(jié)討論幾方面將當(dāng)年發(fā)表在物理學(xué)、晶體學(xué)和藥學(xué)期刊上的相關(guān)文章進(jìn)行了系統(tǒng)的概述，對(duì)后續(xù)共晶的研究有較好的指導(dǎo)意義。

本工作主要從藥物共晶的定義、應(yīng)用、制備方法和結(jié)構(gòu)等方面展開(kāi)敘述，總結(jié)近些年共晶方面的研究進(jìn)展，為藥物共晶的制備和結(jié)構(gòu)的理解分析提供參考。

1 藥物共晶的定義和應(yīng)用

早在19世紀(jì)90年代，共晶的典型醌氫醌就已經(jīng)被文獻(xiàn)報(bào)道[15]。但共晶這一固態(tài)形式被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，其具體定義一直存在爭(zhēng)議。目前接受度較高的定義是Salmon等[16]提出的：藥物共晶是活性藥物成分（active pharmaceutical ingredient，API）分子與其他生理上可接受的酸、堿、鹽、非離子化合物分子等共晶形成物（co-crystal former，CCF）以氫鍵等非共價(jià)鍵相連而結(jié)合在同一晶格中。藥物共晶組分中至少有一種是分子或離子型的API，同時(shí)任意組分在室溫下均為固體，并且兩種分子有固定的化學(xué)計(jì)量比。以氫鍵、π-π堆積作用、范德華力和其他非共價(jià)鍵為基礎(chǔ)的分子網(wǎng)狀鏈接方式是共晶形成的基礎(chǔ)[17]。

藥物共晶的最大優(yōu)點(diǎn)在于可以在不改變藥物共價(jià)結(jié)構(gòu)的前提下改變藥物的多種理化性質(zhì)，同時(shí)參與形成共晶的配體不同時(shí)對(duì)藥物理化性質(zhì)的改變方向和程度均不同，因此可以利用制備藥物共晶的方法調(diào)整活性藥物成分的性質(zhì)，以達(dá)到醫(yī)學(xué)以及工業(yè)生產(chǎn)上的多種需求。核苷酸類似物抗病毒藥物阿德福韋酯，由于能夠低劑量治療乙型肝炎一直在臨床上廣泛應(yīng)用，其在人體內(nèi)水解為阿德福韋發(fā)揮抗病毒作用，而阿德福韋由于結(jié)構(gòu)中的多種基團(tuán)和應(yīng)用前景，研究人員一直在尋找它的新晶型，Zhang等[18]通過(guò)合成3種不同配體的阿德福韋共晶成功地改變了原料藥的熱穩(wěn)定性和溶出度等性質(zhì)，加強(qiáng)了阿德福韋在腸胃的吸收；去鐵酮能夠有效促進(jìn)鐵的排除，可用于地中海貧血癥患者的治療，但其高溶解度導(dǎo)致的頻繁給藥限制了臨床應(yīng)用，Zhang等[19]通過(guò)合成去鐵酮與對(duì)羥基苯甲酸、2,5-二羥基苯甲酸共晶和馬來(lái)酸3種配體的共晶延緩了去鐵酮在體內(nèi)的釋放速度，進(jìn)而改善了藥物的高溶解度導(dǎo)致頻繁給藥的這一缺點(diǎn)，極大地改善了去鐵酮的應(yīng)用效果。

藥物共晶還可以改變藥物的熔點(diǎn)，增加難溶藥物的溶解度，提高活性藥物成分的生物利用度，增強(qiáng)藥物在儲(chǔ)存過(guò)程中的穩(wěn)定性，其他還有降低藥物的吸濕性、改變晶型等一系列性質(zhì)。染料木素較差的水溶性限制了其在多方面的應(yīng)用，尋找新型的固態(tài)形式來(lái)提高其溶解度一直以來(lái)是這種藥物研究的重點(diǎn)，Sowa等[20]將染料木素與咖啡因相結(jié)合制備成共晶的形式，使得其在水中的溶解度有大幅度的提高；6-巰基嘌呤是一種重要的臨床上用來(lái)治療白血病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物，其低水溶性使得其口服生物利用度較差（約為16%），而通過(guò)與對(duì)羥基苯甲酸和2,4-二羥基苯甲酸結(jié)合形成共晶，其溶解度分別提升為原來(lái)的1.6倍和2倍[21]。McNamara等[22]選用戊二酸作為配體制備了2-[4-(4-氯-2-氟苯氧基)苯基]吡啶-4-甲酰胺的共晶，通過(guò)對(duì)比原料API和共晶在相同給藥量下動(dòng)物體內(nèi)的血藥濃度證明了形成共晶使得API的生物利用度大幅度提升；阿哌沙班是新型口服抗凝藥物，是一種新型口服Xa因子抑制劑，此種藥物水溶性較差，口服生物利用度很低，Chen等[23]通過(guò)合成阿哌沙班-草酸共晶使其在pH=1的鹽酸溶液和pH=6.8的磷酸鹽緩沖劑中的溶解度分別提高至原市售晶型的2.2倍和2.1倍，同時(shí)生物利用度也有所提高。另外，通過(guò)形成共晶，有大量API的熔點(diǎn)、穩(wěn)定性、溶解速率、吸濕性和力學(xué)性能等性質(zhì)均得到了改善[24-28]。目前，已經(jīng)有一部分藥物共晶應(yīng)用于臨床治療，如艾司西酞普蘭-水合草酸鹽[29]、雙丙戊酸鈉等。

2 藥物共晶的制備

藥物共晶的制備方法大體可分為溶液合成法和固相研磨法，溶液合成法主要包括冷卻結(jié)晶、懸浮結(jié)晶、緩慢蒸發(fā)、溶析結(jié)晶等傳統(tǒng)的結(jié)晶手段，固相研磨法主要包括固體干磨法和溶劑輔助研磨。如圖1所示。

圖1 藥物共晶的制備方法Fig.1 Preparation of pharmaceutical co-crystals

2.1 溶液合成法

在溶液中能夠進(jìn)行共晶的制備合成，是由于形成共晶的活性藥物成分（API）能夠與配體（CCF）通過(guò)形成氫鍵等非共價(jià)鍵結(jié)合形成更為穩(wěn)定的分子，成為有利的生產(chǎn)趨勢(shì)。通過(guò)溶液法制備共晶的前提是，API與CCF之間的相互作用不僅要強(qiáng)于同種分子之間的相互作用，還要強(qiáng)于單組分與溶劑之間的相互作用，因此選擇合適的溶劑是溶液法制備共晶的前提，而在篩選出適合的溶劑后采用適合的溶液結(jié)晶方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)也是影響制備過(guò)程的重要因素，不同的結(jié)晶手段各有利弊[30]。

健美操課的學(xué)習(xí)評(píng)價(jià)主要評(píng)價(jià)學(xué)生在課中知識(shí)與技能與健美操活動(dòng)中具體表現(xiàn)，通過(guò)評(píng)價(jià)以提高學(xué)生體能與技能水平，健全其人格品質(zhì)。經(jīng)過(guò)調(diào)研發(fā)現(xiàn)：在河南省健美操課的學(xué)習(xí)評(píng)價(jià)不夠系統(tǒng)全面，主要是以技術(shù)考核為主，很少學(xué)校是對(duì)學(xué)生的專項(xiàng)身體素質(zhì)和技能的總體考核，不利于提高學(xué)生技能水平和學(xué)習(xí)能力。

在溶液法合成共晶的過(guò)程中，緩慢蒸發(fā)和冷卻結(jié)晶是最為常用的合成手段。Liao等[31]利用乙腈溶液緩慢蒸發(fā)得到了吡拉西坦和一類列配體共晶的單晶；Thanigaimani等[32]運(yùn)用緩慢蒸發(fā)方法制備了2-氨基-5-氯吡啶和3-甲基苯甲酸共晶的單晶；Hickey等[33]將卡馬西平無(wú)水物和糖精晶體添加到甲醇/乙醇混合溶劑中，加熱至70℃使其完全溶解，然后冷卻至平衡溫度30℃，獲得了卡馬西平-糖精共晶；Remenar等[34]將含有塞來(lái)昔布（Cel）和煙酰胺(Nic)的氯仿溶液冷卻至室溫制備了Cel:Nic=1:1共晶。

緩慢蒸發(fā)是通過(guò)蒸發(fā)含有化學(xué)計(jì)量比含量的API和配體的溶液得到共晶。其優(yōu)點(diǎn)在于晶體受蒸發(fā)速度影響生長(zhǎng)較慢，較易得到單晶；缺點(diǎn)是能耗較大、污染也較大，并且要求兩組分在溶液中的溶解度接近，否則易得到共晶和單組分的混合物。冷卻結(jié)晶與緩慢蒸發(fā)相比更為節(jié)能，過(guò)程較易控制，適用范圍更廣；但與緩慢蒸發(fā)相同，冷卻結(jié)晶過(guò)程中同樣有得到共晶和單組分混合產(chǎn)物的風(fēng)險(xiǎn)。在近期的研究中，懸浮結(jié)晶和溶析結(jié)晶也越來(lái)越多地應(yīng)用于共晶的制備，其中懸浮結(jié)晶適用于大量制備共晶產(chǎn)品，Zhang等[35]通過(guò)懸浮結(jié)晶方法利用氯仿和甲醇的混合溶劑制備得到了茶堿和草酸化學(xué)計(jì)量比1:2的共晶，Chun等[36]以水作為溶析劑利用甲醇溶液制備得到了高純度的吲哚美辛-糖精共晶。

2.2 固態(tài)研磨法

通過(guò)溶液法制備共晶往往受到API和CCF在溶劑中溶解度差異以及溶質(zhì)與溶劑之間相互作用的限制[37]，較為高效的固態(tài)研磨法則能夠避免產(chǎn)生類似問(wèn)題，這一方法是通過(guò)機(jī)械力化學(xué)法誘導(dǎo)共晶的生成[38]。Kulla等[39]即通過(guò)固態(tài)研磨法制備了之前難以在溶液中得到的吡嗪酰胺和草酸的共晶。

固態(tài)研磨法分為干磨法和溶劑輔助研磨。干磨法是通過(guò)研磨主體藥物和配體的混合物，進(jìn)而得到共晶產(chǎn)品的一種方法[40]；溶液輔助研磨是在研磨過(guò)程中通過(guò)添加少量的溶劑來(lái)提高研磨效率的方法[41]，溶劑的添加可以有效地提高產(chǎn)物的收率和共晶產(chǎn)品的結(jié)晶度[42]，并且通過(guò)添加溶劑還可以得到干磨法和溶液法無(wú)法制備的共晶[43]。Hornedo等[37]在制備咖啡因和檸檬酸共晶的過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，只有在研磨中添加溶劑才能得到預(yù)期的產(chǎn)品，而通過(guò)干磨API和CCF無(wú)法生成共晶。

研磨法被認(rèn)為是最有效的制備共晶的方法之一，相比耗時(shí)較長(zhǎng)的溶液合成法方便快捷，可以有效避免單組分溶劑化物的生成，消耗溶劑量很少，符合綠色化學(xué)原則，并且更容易控制生成共晶的藥物成分和配體的化學(xué)計(jì)量比。溶液輔助研磨還可用于共晶多晶型的篩選，通過(guò)添加極性不同的溶劑生成的共晶可能具有不同的晶型[44]。Li等[45]在使用溶劑輔助研磨制備5-氟尿嘧啶和對(duì)羥基苯甲酸共晶時(shí)，通過(guò)添加水和四氫呋喃這兩種極性不同的溶劑分別得到了目標(biāo)共晶產(chǎn)物的晶型1和晶型2（圖2為兩種晶型不同的氫鍵連接方式）。但是，研磨法也有無(wú)法純化產(chǎn)品、不能控制晶體粒徑及形態(tài)和較難放大生產(chǎn)的缺點(diǎn)。

圖2 5-氟尿嘧啶和對(duì)羥基苯甲酸共晶兩種晶型的氫鍵連接方式[45]Fig.2 Hydrogen bond connection of two forms of 1:1 co-crystal which consist of 5-fluorouracil and 4-hydroxybenzoic acid[45]

此外，除了干磨法和溶劑輔助研磨，也可以將研磨法與其他技術(shù)聯(lián)用來(lái)制備共晶。Fulias等[46]先向茶堿和乙酰水楊酸的混合物中添加乙醇進(jìn)行研磨，然后向研磨產(chǎn)品中再次加入少量乙醇并將其置于微波輻射環(huán)境中反應(yīng)6 min，隨后將得到的白色粉末在60℃下靜置1 h，干燥得到了純凈的茶堿和乙酰水楊酸共晶。為了避免在溶劑輔助研磨中生成溶劑化物等非期望產(chǎn)品，Hasa等[47]向CAFF-CA、PHE-MA和CAFF-AA 3個(gè)體系中添加聚合物PEG輔助研磨，對(duì)比干磨法、溶劑輔助研磨法和聚合物輔助研磨法所得產(chǎn)物的XRD、DSC譜圖以及通過(guò)電子掃描顯微鏡觀察得到的共晶晶體的粒度，得出聚合物可以促進(jìn)共晶的生成且聚合物的分子量影響所得共晶產(chǎn)品粒度的結(jié)論，這一方法開(kāi)拓了共晶篩選的思路，但添加的聚合物無(wú)法分離，因此不能進(jìn)行實(shí)驗(yàn)放大。

2.3 其他制備方法

圖3 超臨界流體制備共晶流程[49]Fig.3 Schematic description of cocrystallization with supercritical solvent (CSS) setup[49]

3 藥物共晶的表征分析方法

共晶可用的表征手段與一般晶體學(xué)所用方法類似，單晶X射線分析技術(shù)、粉末X射線衍射法（XRD）、熱分析法（DSC）和固體紅外光譜法等固態(tài)表征方法均可用于共晶的性質(zhì)表征。其中單晶衍射是確定共晶結(jié)構(gòu)的最權(quán)威的表征方法[53-54]，可以通過(guò)單晶衍射得到共晶的晶體結(jié)構(gòu)，但由于較多種類的共晶的單晶難以得到，還需其他固態(tài)表征方法輔助研究；粉末X射線衍射則由于其“指紋性”，多數(shù)情況下配合DSC曲線一同驗(yàn)證是否生成了共晶；當(dāng)組分之間形成氫鍵或鹵鍵等非共價(jià)鍵時(shí)，紅外光譜的譜圖上的特征峰會(huì)發(fā)生偏移，因此可以根據(jù)峰的偏移情況確定是否形成了共晶。

除了對(duì)固態(tài)產(chǎn)品的表征分析外，許多在線手段和分析方法的聯(lián)用被運(yùn)用于共晶形成過(guò)程的檢測(cè)。Lee等[55]通過(guò)在線拉曼光譜研究了乙酰水楊酸與4,4′-聯(lián)吡啶共晶的結(jié)晶過(guò)程，監(jiān)測(cè)溶液中晶體的成核、生長(zhǎng)；Lee等[56]還將拉曼光譜與在線紅外光譜聯(lián)用來(lái)研究共晶的成核動(dòng)力學(xué)，圖4為其實(shí)驗(yàn)裝置；Soares等[57]采用拉曼光譜技術(shù)對(duì)布洛芬和煙酰胺共晶的結(jié)晶過(guò)程進(jìn)行記錄，通過(guò)分析譜圖數(shù)據(jù)得到了生成共晶的終點(diǎn)位置。Lin等[58-59]將DSC與紅外光譜聯(lián)用測(cè)定三維的吲哚美辛和糖精共晶的紅外譜圖（維度上增加了溫度），研究了在形成共晶的過(guò)程中熱量的影響。Sarragu?a等[60]運(yùn)用近紅外光譜在線監(jiān)測(cè)呋塞米和對(duì)氨基苯甲酸蒸發(fā)溶劑形成共晶過(guò)程，探究了生成共晶過(guò)程中溫度的微量差異對(duì)共結(jié)晶產(chǎn)品的影響。

圖4 近紅外光譜儀和拉曼光譜聯(lián)用實(shí)驗(yàn)裝置[56]Fig.4 Schematic diagram of experimental setup consisting ofin situNIR and Raman spectroscopic analyzers[56]

4 藥物共晶的結(jié)構(gòu)

共晶的晶格中包含兩種或兩種以上的分子，與普通的藥物晶體相比包含的分子間作用力種類更多，如氫鍵、鹵鍵、范德華力、π-π相互作用等，結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜，從大體上看，基本上是API和CCF先通過(guò)氫鍵、鹵鍵或其他非共價(jià)鍵連接形成相應(yīng)的帶狀分子鏈或片狀分子層，然后帶與帶之間或?qū)优c層之間通過(guò)弱氫鍵、范德華力或π-π相互作用連接形成穩(wěn)定的晶體。具體形式可分為以下幾種。

4.1 通過(guò)π-π堆積作用直接連接

通常API分子和CCF通過(guò)氫鍵形成簡(jiǎn)單的二聚體或多聚體，不同的多聚體之間通過(guò)范德華力或π-π堆積作用連接組成三維晶體的結(jié)構(gòu)，是最為簡(jiǎn)單的共晶結(jié)構(gòu)。但由于形成共晶的分子結(jié)構(gòu)通常具有多個(gè)官能團(tuán)和氫鍵供受體，與周圍分子形成非共價(jià)鍵的概率很高，因此這種較為簡(jiǎn)單的結(jié)構(gòu)并不常見(jiàn)。

Heiden等[61]通過(guò)茶堿(TP)和苯甲酸(BA)共晶的二維的X射線衍射譜圖，借助模擬手段計(jì)算得出茶堿-苯甲酸共晶的晶體結(jié)構(gòu)。在共晶晶體中，茶堿分子和苯甲酸分子通過(guò)兩條強(qiáng)氫鍵連接形成二聚體，組成化學(xué)計(jì)量比為1:1的共晶，其中一條氫鍵存在于茶堿的羰基與苯甲酸的羧基之間（O—H…O, 0.26149 nm, 168°），另一條氫鍵形成于茶堿分子咪唑環(huán)上的N原子與苯甲酸分子中羧基的雙鍵氧之間（N—H…O, 0.27630 nm, 169°）。茶堿與苯甲酸形成的不同二聚體之間平行排布，平面間距約為0.3551 nm，而通常兩個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)之間的垂直距離在0.33～0.38 nm之間時(shí)能夠形成π-π堆積作用[62]，因此在茶堿-苯甲酸共晶結(jié)構(gòu)中平行的二聚體之間通過(guò)苯甲酸的苯環(huán)與茶堿的六元環(huán)之間的π-π堆積作用形成三維結(jié)構(gòu)，如圖5所示。

4.2 分子鏈之間連接構(gòu)建三維結(jié)構(gòu)

在部分共晶結(jié)構(gòu)中，API與CCF以氫鍵連接形成分子鏈，然后分子鏈之間再以非共價(jià)鍵相連組成三維晶體結(jié)構(gòu)。在阿比朵爾（Arb）和琥珀酸（Suc）形成的共晶結(jié)構(gòu)中，Arb和Suc先以1:1的化學(xué)計(jì)量比通過(guò)氫鍵形成帶狀結(jié)構(gòu)，然后相鄰的分子帶通過(guò)π-π相互作用和范德華力作用結(jié)合形成晶體[63]，其結(jié)構(gòu)如圖6所示。

4.3 分子鏈連接成面，面連接成三維結(jié)構(gòu)

API和CCF之間先通過(guò)氫鍵連接形成分子鏈，然后分子鏈再依靠氫鍵或范德華力連接進(jìn)一步形成二維層狀結(jié)構(gòu)，最后層與層之間通過(guò)π-π堆積作用形成三維結(jié)構(gòu)，這種模式在共晶的結(jié)構(gòu)中較為常見(jiàn)，大部分共晶以這種方式形成三維立體結(jié)構(gòu)。Krishna等[64]在研究6-氯-2,4-二硝基苯胺(cda)與香蘭素(van)的幾種同分異構(gòu)體形成的共晶時(shí)，得到的van與cda形成的共晶結(jié)構(gòu)為：一個(gè)cda分子與兩個(gè)van分子以首尾相連的方式通過(guò)O—H…O [0.2632(2) nm, 143°]和N—H…O [0.2878(3) nm, 137°]兩條氫鍵連接先形成一維帶狀結(jié)構(gòu)，不同的分子帶之間通過(guò)范德華力和C—H…O [0.3499(3) nm, 172°]作用形成二維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，不同的平面網(wǎng)絡(luò)進(jìn)一步以π-π堆積作用相結(jié)合。具體結(jié)構(gòu)如圖7所示。

圖5 茶堿和苯甲酸形成二聚體結(jié)構(gòu)以及茶堿-苯甲酸共晶的層狀結(jié)構(gòu)[61]Fig. 5 Dimer of TP and BA and layered co-crystal structure of TP:BA[61]

圖6 阿比朵爾-琥珀酸共晶的分子氫鍵連接結(jié)構(gòu)(a)和帶狀結(jié)構(gòu)連接方式(b)[63]Fig.6 Hydrogen-bonded molecular unit in Arb and Suc co-crystal(a), and molecular packing arrangement of Arb and Suc co-crystal(b)[63]

吲哚美辛（IND）和糖精（SAC）在構(gòu)成共晶時(shí)，先分別組成吲哚美辛二聚體和糖精二聚體交互分布，相鄰的二聚體垂直排列以減小位阻效應(yīng)，不同的二聚體之間通過(guò)N—H…O [N…O；0.3180 (3) nm, N—H…O；117.18°]氫鍵連接成鏈狀結(jié)構(gòu)，吲哚美辛二聚體和糖精二聚體分子鏈之間通過(guò)C—H…Cl連接成二維平面，整體結(jié)構(gòu)通過(guò)C—H…O氫鍵穩(wěn)定[65]。

4.4 螺旋形結(jié)構(gòu)相連接

Sanphui等[66]對(duì)比伏立康唑（VOR）與幾種有機(jī)酸分別形成的鹽類和共晶的晶體結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，伏立康唑與富馬酸（FUM）、對(duì)羥基苯甲酸（PHB）和對(duì)氨基苯甲酸（PAB）形成的3種共晶的晶體結(jié)構(gòu)類似（圖8），為3種有機(jī)酸上的羧基、羥基與氨基基團(tuán)同時(shí)與伏立康唑分子結(jié)構(gòu)中的嘧啶環(huán)和三唑環(huán)上的N原子形成氫鍵，然后組成一種螺旋結(jié)構(gòu)，每個(gè)螺旋結(jié)構(gòu)通過(guò)較弱的C—H…F鍵相連，形成分子網(wǎng)絡(luò)（圖9）。

圖8 VOR-FUM(a)、VOR-PHB(b)和VOR-PAB(c)3種共晶的分子排布和氫鍵網(wǎng)絡(luò)[66]Fig. 8 Molecular packing and hydrogen bonded networks in crystal structure of VOR-FUM (a), VOR-PHB (b), and VOR-PAB(c) co-crystals[66]

圖9 VOR-FUM共晶的三維分子排布和氫鍵網(wǎng)絡(luò)[66]Fig. 9 Three-dimensional molecular arrangement and hydrogen bond network of VOR-FUM co-crystal[66]

5 焦點(diǎn)與展望

藥物共晶在多個(gè)方面表現(xiàn)出相對(duì)于傳統(tǒng)晶型的性能優(yōu)勢(shì)，因此近年來(lái)逐漸受到研究人員的廣泛關(guān)注。目前共晶領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)主要集中于以下幾個(gè)方面。

（1）新型共晶的篩選和制備。自共晶這一物質(zhì)形式被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，各種新型共晶的篩選便一直是研究人員研究的主攻方向。目前藥物研究領(lǐng)域的許多API在溶解度和生物利用度等方面均面臨一定程度的限制，需要以頻繁給藥或加大用藥劑量等方式來(lái)確保療效，研究人員一直致力于尋找合適的固體形式來(lái)克服其臨床應(yīng)用的缺點(diǎn)[67-69]，而共晶這一固態(tài)形式能夠在多個(gè)方面滿足對(duì)藥物改性的需求，因此新型共晶的篩選和制備在未來(lái)一段時(shí)間仍然會(huì)是人們的研究熱點(diǎn)。

（2）新型制備方法的推廣。近年來(lái)，超臨界流體法、超聲法、熔融法和微波法等新型制備方法的應(yīng)用日漸廣泛[70]，一部分通過(guò)傳統(tǒng)方法無(wú)法得到共晶的藥物通過(guò)這些新型方法篩選出了新共晶，并且新型方法通常更符合綠色化學(xué)的要求，因此更加受到人們的青睞，而簡(jiǎn)化實(shí)驗(yàn)裝置、降低成本、運(yùn)用新型制備方法提高共晶的篩選效率也成為目前共晶領(lǐng)域的一大研究焦點(diǎn)。

（3）共晶合成過(guò)程研究。相比過(guò)去10年專注于藥物共晶本身和物化性質(zhì)的改善，通過(guò)在線拉曼光譜、在線紅外光譜等手段對(duì)合成共晶的過(guò)程在線監(jiān)控成為大多數(shù)研究人員的主要研究?jī)?nèi)容[71]，由于影響共晶形成的因素還有許多是未知的，對(duì)共晶的合成過(guò)程的研究就尤為重要，而對(duì)這一過(guò)程的研究也將推動(dòng)對(duì)共晶形成機(jī)理的進(jìn)一步的深入理解，因此是共晶目前的研究熱點(diǎn)中最為重要的一部分。

目前人們對(duì)于藥物共晶對(duì)原料藥性質(zhì)的改善已經(jīng)有了較為深入的認(rèn)識(shí)，相比其他固態(tài)形式的優(yōu)勢(shì)也有了一定程度的了解，但對(duì)于影響共晶形成的關(guān)鍵性因素和共晶的形成機(jī)理還研究得不夠全面，所以雖然結(jié)合晶體工程學(xué)和超分子化學(xué)來(lái)設(shè)計(jì)制備藥物共晶初有成效，卻仍然無(wú)法準(zhǔn)確預(yù)測(cè)哪些藥物和配體能夠形成共晶，在藥物共晶的設(shè)計(jì)合成過(guò)程中前期大量的篩選實(shí)驗(yàn)和較低的成功率依然無(wú)法避免。因此，對(duì)共晶形成機(jī)理的進(jìn)一步探究是未來(lái)共晶領(lǐng)域的重點(diǎn)研究方向，如溶液合成法中不同溶劑所起的作用、固態(tài)研磨法中API和配體如何發(fā)生作用相結(jié)合、超聲和微波等手段如何促進(jìn)藥物和配體之間通過(guò)非共價(jià)鍵連接，這些問(wèn)題都有待研究人員去探究解決。

6 結(jié) 論

隨著對(duì)共晶問(wèn)題研究的深入，共晶的概念逐漸進(jìn)入人們的視野，人們發(fā)現(xiàn)共晶在改善藥物物理化學(xué)性質(zhì)方面有很好的作用，可以提高API的溶解度，增加穩(wěn)定性、生物利用度和溶出速率等，而且共晶穩(wěn)定性好，共晶的制備過(guò)程既省時(shí)又省錢(qián)，因此作為一種新的藥物制劑方式，共晶及其制備方法近年來(lái)得到了藥物研究界的廣泛關(guān)注。目前已有部分共晶藥物應(yīng)用于臨床應(yīng)用，未來(lái)共晶在工業(yè)和醫(yī)療產(chǎn)業(yè)中必將發(fā)揮更廣闊的作用。

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Synthesis and structural analysis of pharmaceutical co-crystals

HUANG Yaohui1, YIN Qiuxiang1,2, ZHANG Xia1, GUO Mingxia1,WANG Chang1
(1State Key Laboratory of Chemical Engineering,School of Chemical Engineering and Technology,Tianjin University,Tianjin300072,China;2Collaborative Innovation Center of Chemical Science and Chemical Engineering,Tianjin300072,China)

Co-crystals have advantages in physiochemical properties over their constituent components and are expected to use in product formulation such as enhanced active pharmaceutical ingredients, food components with improved absorbability, and specialty chemicals with better performance. The development of pharmaceutical co-crystals might offer advantages over the active pharmaceutical ingredients and overcome some of the limitations encountered with classical strategy (polymorph, solvate and salt formation). In recent years, co-crystals have recently gained much attention for pharmaceutical development especially because it has great advantages in improving the solubility, dissolution, melt point and oral bioavailability. Since the co-crystals lattice comprises two or more kinds of molecules, compared with the conventional structure of the drug crystal, intermolecular force comprising more types such as hydrogen, halogen bond, van der Waals forces, π-π interaction, so the structure is more complex. The research on the co-crystals structure can be helpful to understand the formation mechanism. The definition, application, preparation and structure of co-crystals were reviewed, it will provide theoretical guidance for the studies of the following research.

pharmaceutical co-crystals; synthesis; crystallization; structural study; chemical processes

YIN Qiuxiang, qxyin@tju.edu.cn

TQ 460.1

：A

：0438—1157（2017）02—0509—10

10.11949/j.issn.0438-1157.20160928

2016-06-30收到初稿，2016-10-20收到修改稿。

聯(lián)系人：尹秋響。

：黃耀輝（1993—），女，博士研究生。

天津市應(yīng)用基礎(chǔ)及前沿技術(shù)研究計(jì)劃項(xiàng)目（天津市自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目）（11JCZDJC20700）。

Received date: 2016-06-30.

Foundation item: supported by the Tianjin Research Program of Application Foundation and Advanced Technology (the Key Program of Natural Science Foundation of Tianjin) (11JCZDJC20700).