阿片類藥物相關(guān)便秘的中西醫(yī)研究進(jìn)展

曹尚美

（漯河市中心醫(yī)院·462000）

阿片類藥物相關(guān)便秘的中西醫(yī)研究進(jìn)展

曹尚美

（漯河市中心醫(yī)院·462000）

疼痛是一個(gè)世界范圍內(nèi)的難題，而如何控制疼痛便成為了各學(xué)科共同面對(duì)的問題[1]，阿片類藥物在慢性疼痛特別是癌痛治療中是不可或缺的，隨著對(duì)疼痛管理認(rèn)知水平的提高，疼痛已得到越來越多的重視，阿片類藥物的使用率也越來越高，WHO癌痛三階梯止痛的指導(dǎo)性文件中，中重度癌痛均用阿片類藥物。阿片類藥物相關(guān)腸道功能障礙（opioid-induced bow-eldys function，OIBD)十分常見，其中包括惡心、嘔吐、腹痛、腹脹、腹部痙攣和阿片類藥物相關(guān)便秘等[2]。阿片類藥物相關(guān)便秘(opioid-induced consti-pation，OIC)是最為常見的消化道不良反應(yīng)，在應(yīng)用阿片類藥物后隨時(shí)可能發(fā)生，且不會(huì)逐漸耐受。研究顯示，OIC的發(fā)生率在41%～81%[3-5]，在東方人中發(fā)生率更高，達(dá)80%～90%，隨劑量增加便秘程度也逐漸加重。有時(shí)還因便秘未得以解除而不得不停用阿片類藥，帶給患者極大痛苦。盡管臨床上在用阿片類藥物時(shí)都常規(guī)預(yù)防性地給予通便措施，但幾乎所有長(zhǎng)期服用阿片類藥物的患者都有便秘。便秘作為癌癥患者使用阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療中最常見的不良反應(yīng)，其不僅出現(xiàn)于應(yīng)用阿片類藥物的初期，而且持續(xù)存在于應(yīng)用阿片類藥物的全過程，成為阿片類藥物鎮(zhèn)痛治療的障礙，嚴(yán)重影響疾病的治療及患者的生活質(zhì)量。如處理不當(dāng)，患者會(huì)出現(xiàn)情緒異常、惡心嘔吐，甚至發(fā)生麻痹性腸梗阻威脅生命，因此，藥源性便秘是腫瘤患者亟待解決的問題之一[6]。而本文將從中西醫(yī)角度探討阿片類藥物的作用機(jī)理及應(yīng)對(duì)措施。

1 關(guān)于阿片類藥物引發(fā)便秘的機(jī)制探究

1.1.1 古代中醫(yī)對(duì)阿片的認(rèn)識(shí) 阿片，為罌粟科罌粟屬植物，歷代本草中的常用名有阿芙蓉、鴉片、罌粟、罌子粟、御米、米囊等[7]；其入藥部位主要為種子、罌粟殼以及從罌粟殼中割取的生鴉片和經(jīng)再加工的熟鴉片[8]。

1.1.2 對(duì)性味的認(rèn)識(shí) 古代醫(yī)家對(duì)罌粟性味的認(rèn)識(shí)主要有性溫、性寒及有毒、無毒之別。如明代《本草綱目》言阿芙蓉“酸，澀，溫，微毒”[9]?！侗静萸笳妗芬鄬⑵淞腥胧諠愔疁貪帲云淠堋巴ㄖ翁摵俨　盵10]。而更多的本草著作將罌粟歸為寒性藥。如《本草匯言》記載罌粟米與罌粟殼“味酸澀，氣寒，無毒”，且將罌粟米定為“清熱消痰，潤(rùn)燥結(jié)之藥”，有“如無熱疾痰疾者，勿多食也，否則有傷脾冷胃之咎”的記載[11]?！侗静葺嬕芬嘌云洹八?、澀，微寒”[12]。《本草述鉤元》將罌粟分為御米、殼、阿芙蓉分別介紹，言：“御米，氣味甘平，性寒。主行風(fēng)氣，逐邪熱”“殼，味酸濕，氣微寒”“阿芙蓉，氣味與粟殼同”[13]?！兜崮媳静荨芬嘣疲骸八跉ぃ陡?、澀，性寒”[14]。

1.1.3 對(duì)功效的認(rèn)識(shí) 古代醫(yī)家對(duì)罌粟功效的認(rèn)識(shí)基本是一致的。諸家本草大都言其性澀，有斂肺、澀腸、澀精的作用，可用于止咳、止痢、止遺。如宋明孝宗時(shí)期修訂的官修本草《御制本草品匯精要》所載“其殼性澀，固有澀腸斂肺之功”[12]?！侗静菥V目》則云“主治：瀉痢脫肛不止，能澀丈夫精氣”[9]?！兜崮媳静荨芬嘣疲骸八跉ぁ髦问諗糠螝?，止咳嗽，止大腸下血，止日久瀉。

1.1.4 OIC中醫(yī)學(xué)發(fā)生機(jī)制 鐘敏鈺[15]等認(rèn)為阿片類藥物辛香苦澀，被人體吸收后會(huì)直接耗損氣、血、津液，擾亂人體陽氣的正常運(yùn)行，加重腫瘤患者的氣虛、血虛、津虧，導(dǎo)致脾胃運(yùn)化失司，津枯腸燥，大腸傳導(dǎo)乏力，大便秘結(jié)，反復(fù)難愈。

古人對(duì)阿片性溫性寒說法不一，但都提到阿片性味酸，澀，這是古人對(duì)阿片性味共同的認(rèn)識(shí)，其澀腸功效正是引起便秘的原因。

1.2 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)OIC發(fā)生機(jī)制

阿片類藥物作用于中樞神經(jīng)的μ，κ，δ受體發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用；而位于中樞神經(jīng)的μ受體同時(shí)也存在于胃腸道，阿片類藥物對(duì)胃腸道的受體的作用則是OIC的主要原因[16]。阿片類藥物的作用靶點(diǎn)μ受體在人類胃腸道肌層黏膜下層的神經(jīng)元以及黏膜固有肌層的免疫細(xì)胞中廣泛分布[17]。阿片類藥物通過對(duì)上行興奮性神經(jīng)元的受體產(chǎn)生作用，來抑制乙酰膽堿的釋放，進(jìn)而抑制胃腸道平滑肌的收縮；通過對(duì)下行神經(jīng)元的μ受體產(chǎn)生作用，來抑制舒血管腸肽和一氧化氮的釋放，進(jìn)而抑制胃腸道蠕動(dòng)時(shí)平滑肌的松弛[18-19]。阿片類藥物作用于胃腸道神經(jīng)元μ受體，通過減少胃膽胰腺及腸道消化液的分泌增加對(duì)大腸糞便水分的吸收抑制胃蠕動(dòng)和排空阻礙小腸和大腸的推進(jìn)增加非蠕動(dòng)平滑肌緊張并加強(qiáng)肛門括約肌收縮等作用引發(fā)OIC[20]隨著用藥時(shí)間的延長(zhǎng)，OIC發(fā)生率逐漸增加，一項(xiàng)研究顯示長(zhǎng)期使用阿片類藥物治療的癌痛患者OIC發(fā)生率高達(dá)81%[21]。

2 治療

2.1 中醫(yī)藥治療

2.1.1 中藥湯劑治療 韓金鳳[22]等對(duì)108例使用過阿片類鎮(zhèn)痛藥（包括硫酸嗎啡緩釋片、鹽酸羥考酮緩釋片）的癌痛患者分別應(yīng)用麻仁軟膠囊及癌痛承氣湯（大黃6g，肉蓯蓉30g，枳實(shí)12g，厚樸12g，玄參20g，萊菔子10g，生地黃20g，杏仁10g）加以治療，前者總有效率達(dá)87.03%，后者總有效率達(dá)到94.44%，兩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。林麗珠等[23]對(duì)200例服用鹽酸羥考酮緩釋片所致便秘患者進(jìn)行研究，將便秘辯證分為：熱結(jié)型、氣虛型、血虛型、陽虛型，根據(jù)中醫(yī)證型結(jié)果分別采用如下治療，基本方：小承氣湯合增液湯：大黃5～10g(后下)，厚樸10～15g，枳實(shí)10～15g，玄參15g，生地黃20g，麥冬15g。熱結(jié)者：加蒲公英15～30g，金銀花10～20g；氣虛者：加黃芪15～30g，黨參15～30g；血虛者：加制首烏20～30g，熟地黃20～30g；陽虛型：加肉蓯蓉15～30g，當(dāng)歸10～20g。每天一劑，水煎煮為150ml，飯前服用，復(fù)渣再煎。治療后中藥組痊愈42例，顯效81例，有效64例，無效13例，總有效率為93.5%。郭廷東[24]等選擇128例因癌痛服用阿片類鎮(zhèn)痛藥所致氣滯型便秘的患者，給予自擬方芍黃通便合劑（木香、檳榔、枳殼(炒)、陳皮、青皮(醋炒)、香附(醋制)、三棱(醋制)、黃連、黃柏(酒炒)、大黃），總有效率為80．65%。

中藥湯劑使用頻率最高的中藥為生大黃，其次為檳榔、枳實(shí)。據(jù)藥理研究證實(shí):大黃可刺激大腸增加推進(jìn)性蠕動(dòng)，促進(jìn)其排便，保護(hù)腸黏膜，并通過排出細(xì)菌，抑制細(xì)菌的DNA合成，減除腸道細(xì)菌。同時(shí)大黃對(duì)葡萄球菌、鏈球菌、大腸桿菌等分別具有程度不同的抗菌和抑菌作用。枳實(shí)、檳榔有行氣導(dǎo)滯、通腑之作用，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí)其均能顯著的加強(qiáng)胃腸道平滑肌收縮強(qiáng)度和收縮持續(xù)時(shí)間[25]，從而對(duì)消化產(chǎn)生一定的促進(jìn)作用。故運(yùn)用大黃、枳實(shí)、檳榔配伍諸藥，切中病機(jī)，達(dá)到行氣瀉熱通便之功。

2.1.2 中成藥治療 治療便秘的中成藥種類較多，如具有清熱通便作用的復(fù)方蘆薈膠囊、新清寧片等，具有潤(rùn)腸通便作用的麻仁潤(rùn)腸丸、麻仁滋脾丸、麻仁軟膠囊、芪蓉潤(rùn)腸口服液等，以及具有理氣通腑作用的四磨湯口服液、六味安消膠囊等[6]。王曙光[26]等對(duì)應(yīng)用奧施康定后產(chǎn)生便秘的50例腫瘤患者分別應(yīng)用酚酞片及院內(nèi)制劑安中通便膠囊（麻仁、栝蔞仁、大黃、枳實(shí)、厚樸、肉蓯蓉）加以治療，安中通便膠囊組24，48，72h內(nèi)排便例數(shù)分別為4，14，5例，總有效率為92%；酚酞組24，48，72h內(nèi)排便例數(shù)分別為6，16，2例，總有效率為96%。安中通便膠囊組無腹痛和稀水樣便，耐受性好；酚酞組有5例出現(xiàn)稀水樣便、腹痛癥狀，減少劑量對(duì)癥治療后好轉(zhuǎn)。

2.1.3 穴位貼敷 楊菊蓮[27]等認(rèn)為中藥湯劑大多味苦，不和于胃，容易出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，增加患者不適，對(duì)于不能耐受中藥湯劑的患者可以選擇穴位貼敷。其對(duì)35例應(yīng)用阿片類止痛藥患者給予辨證施護(hù)臍療法，根據(jù)患者的證型選擇不同的外敷藥物，進(jìn)行天樞穴及神闕穴貼敷，總有效率85.71%。符愛霞[28]等對(duì)40例在應(yīng)用阿片類藥物后引發(fā)的便秘給予腸通貼（本院自制中藥貼劑，主要成分為木香、枳殼、檳榔、烏藥等制成膏狀置于穴貼中）貼敷，取穴：天樞、大腸俞、支溝、大橫，總有效率92.5%。蔡亞紅[29]對(duì)40例口服止痛藥物美施康定片引起的便秘采用大黃粉敷臍治療，顯效26例，有效10例，無效4例，總有效率為90%。林翠麗[30]等采用艾鹽包熱熨配合穴位貼敷（將100g大黃粉用白凡士林調(diào)成膏狀，大黃膏適量貼敷于神闕穴，外用塑料薄膜敷貼覆蓋，然后自制的艾鹽包在神闕、天樞熱熨20min）治療41例奧施康定所致便秘者。總有效率為90.2%。

從經(jīng)絡(luò)學(xué)說來看，臍部為機(jī)體經(jīng)絡(luò)的中樞，神厥穴位于任脈，總司人體諸經(jīng)百脈，同時(shí)臍為沖脈循行之所，與百脈相通。中藥臍敷可調(diào)節(jié)人體陰陽平衡，減少氣血耗散，調(diào)節(jié)陰陽，減少水腫，有效調(diào)節(jié)胃腸功能紊亂，溫陽降逆。綜合來看，中藥臍敷可收斂止汗、通竅泄水、溫通利尿、溫陽行氣、和胃降逆[31]。

2.1.4 中藥灌腸 李晨等[32]選擇60例因服用阿片類止痛藥引起的便秘患者，治療組30例用滌腸湯，對(duì)照組30例用甘油灌腸劑。結(jié)果：治療組與對(duì)照組總有效率分別為93．33%和67．67%，治療組優(yōu)于對(duì)照組(P＜0．05)。

2.2 西醫(yī)治療

臨床上常應(yīng)用一些非處方緩瀉藥，包括刺激性瀉藥(番瀉葉比沙可啶等)大便軟化劑(多庫酯鈉膠囊劑)，容積性瀉藥(鎂鹽聚乙二醇等)以及灌腸劑最終使用阿片類藥物拮抗劑(甲基納曲酮納洛醇醚)，阿片類藥物聯(lián)合制劑(羥考酮/納洛酮)，促分泌藥物(魯比前列酮)等來緩解。

3 小結(jié)

綜上所述，阿片類止痛藥作為癌痛患者的常用藥，便秘經(jīng)常出現(xiàn)，且頑固不愈，加之各種伴隨癥狀影響了腫瘤患者的生活質(zhì)量。中醫(yī)藥治療阿片類藥物所致便秘效果顯著，近幾年報(bào)道的有效率在80.5%至94.4%之間，在治療便秘的同時(shí)可改善患者的全身狀況，提高生活質(zhì)量，這是單純使用西藥所難以達(dá)到的。中醫(yī)藥治療便秘手段靈活多樣，有中藥湯劑、中成藥、針灸、推拿穴位貼敷等等可供選擇。輕度便秘患者可以通過，改善生活習(xí)慣，口服中藥改善癥狀；重度的可配合針灸、推拿、中藥灌腸等治療手段；不能服用口服藥的患者可以采用外用穴位貼敷、灌腸等方式。這些方法操作簡(jiǎn)便，療效確切，安全性好，易于被患者接受，值得在臨床上推廣應(yīng)用[33]。

[1] COUSINS MJ LYNCH ME．The declaration montreal: access to pain management is a fundamental human right[J]．Pain，2011，152(12):2673 － 2674．

[2] LEPPERT W．Emerging therapies for patients with symptoms of opioid-induced bowel dysfunction[J]．Drug Des Devel Ther，2015，9:2215 － 2231．

[3] KOMURCU S，NELSON KA，WALSH D，et al．Gastro intestinal symptoms among in patients with advanced cancer[J]．Am J Hosp Palliat Care，2002;19(5):351－ 355．

[4] BELL TJ，PANCHAL SJ，MIASKOWSKI C，et al．The prevalence，severity and impact of opioid-induced bowel dys function:results of a US and European Patient Survey (PROBE 1)[J].Pain Med，2009，10(1):35 － 42．

[5] KALSO E，EDWARDS JE，MOORE RA，et al．Opioids in chronic non-cancer pain: systematic review of efficacy and safety[J]．Pain，2004，112(3):372 － 380．

[6] 王莉娜，劉杰，李道睿，等.阿片類藥物所致便秘的中醫(yī)治療現(xiàn)狀[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合外科雜志，2010,16（1）：116-118.

[7] 陳藏器著．閆志安，肖培新校注．本草拾遺[M]．安徽：安徽科學(xué)技術(shù)出版社，2002：317.

[8] 鄭金生．從唐代底野迦到宋代人工牛黃[J]．中成藥研究，1982，5（2）：34.

[9] 李時(shí)珍．本草綱目[M]．北京：中國(guó)中醫(yī)藥出版社，1998：638.

[10] 黃宮秀著．王淑民校注．本草求真[M]．北京：中國(guó)中醫(yī)藥出版社，2008：74．

[11] 倪朱謨．本草匯言[M]．北京：中醫(yī)古籍出版社，2005：534.

[12] 林玉友．本草輯要[M]．北京：中國(guó)中醫(yī)藥出版社，2015：150.

[13] 楊時(shí)泰著．黃雄，崔曉艷編著．本草述鉤元[M]．山西：山西科學(xué)技術(shù)出版社，2009：511－512．

[14] 蘭茂著，于乃義，于蘭馥．滇南本草[M]．云南：云南科學(xué)技術(shù)出版社，2004：41．

[15] 鐘敏鈺，胡作為，黃琳，等．耳穴貼壓聯(lián)合強(qiáng)阿片類藥物治療中重度癌痛50例療效觀察[J]．中醫(yī)雜志，2012，53（13）：1123－1125．

[16] GALLIGAN JJ，AKBARALI HI．Molecular Physiology of Enteric Opioid Receptors[J]．Am J Gastroenterol，2014，2(1):17－21．

[17] KURZ A，SESSLER DI．Opioid-induced bowel dysfunction:pathophysiology and potential new therapies[J]．Drugs，2003，63(7):649－ 671．

[18] STERNINI C.Receptors and transmission in the braingutaxis: potential fornovel therapies．III．Mu-opioid receptors in the enteric nervous system[J]．Am J Physiol Gastro intest Liver Physiol，2001，281(1):8 －15．

[19] STERNINI C，PATIERNO S，SELMER IS，et al．The opioid system in the gastrointestinal tract[J]．Neurogastroenterol Motil，中國(guó)新藥雜志2015年第24卷第18期2004，16(Suppl 2):3－16．

[20] PAPPAGALLO M．Incidence，prevalence，and management of opioid bowel dysfunction[J]．Am J Surg，2001，182(5A Suppl):11S－18S．

[21] KOMURCU S，NELSON KA，WALSH D，et al．Gastrointestinal symptoms among inpatients with advanced cancer[J]．Am J Hosp Palliat Care，2002;19(5):351－ 355．

[22] 韓金鳳劉春香.癌痛承氣湯治療阿片類藥物引起便秘108例療效觀察[J]．吉林中醫(yī)藥，2013，33（1）：57-59.

[23] 林麗珠；陳昌明；張恩欣；；中醫(yī)湯藥規(guī)范化治療阿片類藥物所致便秘多中心、開放性臨床研究[A]；2013年全國(guó)中醫(yī)腫瘤學(xué)術(shù)年會(huì)論文集[C]；2013年.

[24] 郭廷東等. 芍黃通便合劑治療阿片類藥物所致氣滯型便秘的療效觀察[J]. 西部醫(yī)學(xué)，2017，29（3）:399-402.

[25] 鄒百倉，魏蘭福，魏睦新.檳榔對(duì)功能性消化不良模型大鼠胃運(yùn)動(dòng)的影響[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志，2003，11(1):6.

[26] 王曙光，張東偉，安中通便膠囊治療阿片類藥物所致便秘的臨床研究[J]．安徽中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2009，28（3）19-20.

[27] 楊菊蓮等．辯證施護(hù)臍療法用于阿片類藥物所致便秘的效果評(píng)價(jià)[J].江西中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào)，2016，28（5）：56-58.

[28] 符愛霞等. 腸通貼穴位貼敷治療阿片類藥物所致便秘療效觀察[J].浙江中西醫(yī)結(jié)合，2013，23（10）：810-812.

[29] 蔡亞紅.大黃粉敷臍防治阿片類藥物相關(guān)便秘的臨床觀察[J].浙江實(shí)用醫(yī)學(xué)，2012，17（1）:73.

[30] 林翠麗，方曉等.艾鹽包熱熨配合穴位貼敷治療老年阿片類藥物相關(guān)便秘療效[J]．上海針灸雜志，2014，33（11）：1026-1027.

[31] 張偉.半夏瀉心湯加味研末臍敷對(duì)化療后嘔吐的作用[J]．陜西中醫(yī)，2013，34（6）:754-756.

[32] 李晨.滌腸湯灌腸治療阿片類藥物所致便秘療效觀察[J]，實(shí)用中醫(yī)藥雜志，2014，30（1）：10.

[33] 張翔.阿片類藥物所致便秘的中醫(yī)治療概況[J].中醫(yī)中藥，2013，43：260-261.