凋亡抑制因子Survivin 蛋白及其與腺樣囊性癌關(guān)系的研究進(jìn)展

韓龍 陳彥平 王麗華 代婕瑛

·綜述與講座·

凋亡抑制因子Survivin 蛋白及其與腺樣囊性癌關(guān)系的研究進(jìn)展

韓龍 陳彥平 王麗華 代婕瑛

Survivin蛋白是腫瘤特異性凋亡抑制因子，具有抑制細(xì)胞凋亡和調(diào)節(jié)細(xì)胞分裂的雙重功能，與腺樣囊性癌的形成有很大的相關(guān)性。本文從Survivin蛋白的分子生物特征、生物學(xué)功能、在癌細(xì)胞中的表達(dá)及其相關(guān)基因治療等方面的研究現(xiàn)狀作一綜述。

Survivin;腺樣囊性癌；進(jìn)展

Survivin蛋白是目前發(fā)現(xiàn)最強(qiáng)的凋亡抑制因子。Survivin對(duì)細(xì)胞凋亡的抑制是通過(guò)直接或間接干擾Caspase (半胱氨酸蛋白酶)的功能實(shí)現(xiàn)的。Survivin蛋白表達(dá)于絕大多數(shù)惡性腫瘤中，如口腔癌、食道癌、大腸癌、乳腺癌、腺樣囊性癌等，被認(rèn)做為腫瘤的通用抗原。細(xì)胞凋亡又叫做程序性細(xì)胞死亡(Programmed Cell Death,PCD)，是在某些生理病理?xiàng)l件下時(shí)抑制基因失活、激活凋亡基因?qū)е?，是程序性的死亡方式，是指基因調(diào)控下的一種自主性的細(xì)胞自殺現(xiàn)象。多數(shù)凋亡相關(guān)基因與腫瘤的生長(zhǎng)、進(jìn)展、轉(zhuǎn)移、治療以及預(yù)后密切相關(guān)。細(xì)胞的增殖大于凋亡是腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)規(guī)律，腫瘤發(fā)生發(fā)展的最主要特征就是細(xì)胞的凋亡與細(xì)胞的增殖失衡。本文對(duì)Survivin蛋白及其與腺樣囊性癌關(guān)系的研究進(jìn)行以下綜述。

1 Survivin分子生物特征

凋亡抑制蛋白是在研究桿狀病毒中發(fā)現(xiàn)的一個(gè)保守的抑制細(xì)胞死亡的家族，當(dāng)病毒感染宿主細(xì)胞時(shí)能抑制其死亡[1,2]。Survivin因子編碼的蛋白便是其中一員，擁有調(diào)節(jié)細(xì)胞分化和抑制凋亡的功能[3]。

Survivin基因是1997年由Ambrosini發(fā)現(xiàn)的凋亡抑制因子，人類survivin基因在17號(hào)染色體q25定位，結(jié)構(gòu)獨(dú)特，靠近端粒，跨14.7 kb堿基[4]，編碼142個(gè)氨基酸的16.5 KD的單體蛋白質(zhì)，以同源二聚體的形式存在。全長(zhǎng)Survivin基因由四個(gè)外顯子和三個(gè)內(nèi)含子構(gòu)成[5]，Survivin表達(dá)的蛋白剪切后分三種類型[6]：全長(zhǎng)Survivin，Survivin-2B和Survivin-△Ex- 3。Survivin-2B轉(zhuǎn)錄終止在2號(hào)內(nèi)含子。Survivin-△Ex- 3轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物不含3號(hào)外顯子。不同單體蛋白其結(jié)構(gòu)明顯不同，其凋亡抑制能力也不同，各單體在細(xì)胞內(nèi)定位也不同。Survivin-△Ex-3主要在胞核表達(dá)，Survivin和Survivin-2B主要在胞漿表達(dá)，各種單體在不同部位的不同表達(dá)從而達(dá)到對(duì)促進(jìn)凋亡和抑制凋亡平衡間的調(diào)節(jié)[7]。

2 Survivin的生物學(xué)功能

2.1 Survivin的抗凋亡作用 目前哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)凋亡通路有兩條，包括外源性通路和內(nèi)源性通路。其中外源性通路是細(xì)胞表面的三維的膜死亡受體與死亡配體結(jié)合導(dǎo)致caspase-8的激活[8]；內(nèi)源性凋亡通路在線粒體進(jìn)行，當(dāng)收到前凋亡信號(hào)時(shí)釋放cytc，結(jié)合1凋亡蛋白酶激活因子1(apaf1,apoptotic protease activating factor 1)后激活，導(dǎo)致多個(gè)蛋白-caspase酶復(fù)合物(apoptosome)聚集，使caspase-9激活，引發(fā)蛋白酶的級(jí)聯(lián)反應(yīng)[9]。這兩條途徑最后都是通過(guò)激活下游的效應(yīng)器caspase-3和caspase-7令細(xì)胞凋亡。凋亡受到促凋亡因子和抑制凋亡因子的共同調(diào)節(jié)，促凋亡因子包括p53、Bax、Fas等，而抑制因子包括ML-IAP、 xIAP、eIAP1、clAP2、NIAP、 survivin和apollon等。

Survivin-CDK4復(fù)合體由Survivin與細(xì)胞周期調(diào)控因子(CDK4)形成，該復(fù)合體能使CDK4釋放P21，與線粒體caspase-3結(jié)合并抑制其活性，起到阻止細(xì)胞凋亡的作用[10]。細(xì)胞在有絲分裂中，早期有絲分裂紡錘體與Survivin發(fā)生飽和反應(yīng)，在微管動(dòng)力的調(diào)節(jié)下，微管與Survivin的相互作用，致使Survivin的抗凋亡活性喪失，激活caspase-3使細(xì)胞產(chǎn)生凋亡[11]。Li等[12]發(fā)現(xiàn)，G2/M期比G1期、S期，Survivin轉(zhuǎn)錄活性增加3.5～5倍。Caspase-3活性的增強(qiáng)是Survivin特異性與Caspase結(jié)合的BIR結(jié)構(gòu)域的突變?cè)斐傻摹?/p>

2.2 Survivin與細(xì)胞周期調(diào)控 研究表明，Survivin是著絲粒相關(guān)蛋白，不僅可以抑制細(xì)胞凋亡，還特異性地表達(dá)在細(xì)胞G2-M期，與細(xì)胞有絲分裂紡錘體的微管蛋白發(fā)生特異性結(jié)合，參與對(duì)細(xì)胞分裂的調(diào)控[13]。在細(xì)胞周期的不同階段，Survivin的定位是變化的，在G2期之前，細(xì)胞核中無(wú)Survivin蛋白存在，Survivin 的表達(dá)具有細(xì)胞周期依賴性。在腫瘤細(xì)胞中，Survivin與微管蛋白的特異性結(jié)合，可致 survivin 抗凋亡活性的喪失，增加 caspase23 的活性,導(dǎo)致細(xì)胞的 G2-M 期凋亡,細(xì)胞分裂異常，伴有多倍體細(xì)胞形成。

2.3 Survivin與惡性腫瘤 已經(jīng)有許多學(xué)者對(duì)Survivin基因和惡性腫瘤的關(guān)系,進(jìn)行了多方面的研究。研究結(jié)果顯示研究結(jié)果顯示[14-16]，Survivin與腫瘤的發(fā)生關(guān)系密切，引起腫瘤無(wú)限生長(zhǎng)，其表達(dá)量與腫瘤的預(yù)后效果、惡性程度成正相關(guān)，可以作為一種腫瘤標(biāo)志和治療靶點(diǎn)。

人的胚胎組織中均有Survivin表達(dá)存在。但是在除甲狀腺和胎盤除外的成人正常組織中無(wú)Survivin表達(dá)。在美國(guó)國(guó)立癌癥研究院的抗癌藥物篩選中使用的60個(gè)人腫瘤細(xì)胞株Survivin表達(dá)都是陽(yáng)性[17]。所有的肺癌和鱗癌、乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、淋巴瘤及胰腺癌中都檢測(cè)到Survivin的表達(dá)[6]。

3 Survivin蛋白在不同癌細(xì)胞中的表達(dá)

3.1 口腔癌 Muzio等[18]應(yīng)用western blot和免疫組化方法檢測(cè)135例鱗癌，發(fā)現(xiàn)正常的口腔組織(包括黏膜和皮膚)不表達(dá)Survivin，而口腔鱗狀細(xì)胞癌和皮膚鱗癌中Survivin表達(dá)率分別是56%和64%。Survivin與鱗癌的分級(jí)呈正相關(guān)Ⅰ、Ⅱ級(jí)鱗癌中的表達(dá)明顯低于Ⅲ、Ⅳ級(jí)鱗癌。Grossman等[19]發(fā)現(xiàn)在鱗癌中92%表達(dá)Survivin,而在基底細(xì)胞癌中的表達(dá)率也達(dá)到了81%，因此認(rèn)為皮膚癌的發(fā)生發(fā)展與Survivin的表達(dá)有關(guān)，發(fā)生在癌變?cè)缙凇?/p>

3.2 乳腺癌 Tanaka等[20]的研究167例1～3期乳腺癌中有70.7%表達(dá)了survivin，而癌旁組織不表達(dá)。Survivin的表達(dá)與腫瘤的分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理分型及復(fù)發(fā)無(wú)明顯關(guān)系。

3.3 胃癌、結(jié)腸癌 Lu等[21]分析174例1～3期的胃癌，其中34.5%表達(dá)Survivin，腫瘤旁正常組織均不表達(dá)。P53與胃癌Survivin的表達(dá)正相關(guān),與凋亡指數(shù)負(fù)相關(guān)。Kawasaki等[14]分析了171例0～Ⅳ期結(jié)腸癌，發(fā)現(xiàn)其中Survivin高表達(dá)，而腫瘤旁正常組織不表達(dá)。大腸癌中Survivin的表達(dá)率為53.2%，而survivin表達(dá)陽(yáng)性和bcl-2的表達(dá)與減少的凋亡指數(shù)關(guān)系密切。Survivin陽(yáng)性和bcl-2陰性時(shí)凋亡指數(shù)會(huì)明顯下降，而單一Survivin或Survivin與bcl-2協(xié)同導(dǎo)致凋亡指數(shù)下降則提示大腸癌患者預(yù)后不佳。Sarela等[22]研究發(fā)現(xiàn)Survivin的表達(dá)量多少與結(jié)腸癌的病理演進(jìn)密切相關(guān)，survivin的檢測(cè)預(yù)示Ⅱ期結(jié)腸癌的發(fā)生,結(jié)腸癌中Survivin陽(yáng)性表達(dá)患者的5年存活率顯著低于陰性者。

3.4 卵巢癌 Sui等[15]用免疫組化分析103例卵巢上皮細(xì)胞腫瘤發(fā)現(xiàn)，21.2%的良性腫瘤中有Survivin表達(dá)， 47.8%的臨界性腫瘤中有Survivin表達(dá)，51.1%的卵巢癌中有Survivin表達(dá)。說(shuō)明Survivin的表達(dá)主要存在于惡性及臨界性卵巢癌中。Kap-lan-Meier分析提示患者的Survivin越過(guò)度表達(dá)存活率越低，預(yù)后越差。

3.5 非小細(xì)胞性肺癌 Monzo等[23]分析了83個(gè)非小細(xì)胞性肺癌標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)85.5%腫瘤標(biāo)本Survivin表達(dá)陽(yáng)性。Survivin表達(dá)與否與性別、年齡、吸煙、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、病理組織學(xué)和腫瘤大小之間不存在相關(guān)性。

3.6 鼻咽癌 姜武忠等[24]應(yīng)用免疫組織化學(xué)技術(shù)分析了115例低分化的鼻咽癌放療前活檢標(biāo)本中Survivin的表達(dá)，及其與NPC分期、放療敏感性、存活率、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移之間的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)68.7%中有Survivin表達(dá)，Survivin的表達(dá)水平與癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)、放療敏感性及3年和5年生存率關(guān)系密切。

3.7 腺樣囊性癌 腺樣囊腺癌是口腔頜面部常見的惡性腫瘤之一，腫瘤生物學(xué)行為復(fù)雜。國(guó)內(nèi)肖胤等[25]研究表明，Survivin蛋白在腺樣囊性癌中表達(dá)，癌細(xì)胞凋亡受到抑制，對(duì)放化療的抵抗性增強(qiáng)。研究表明，Survivin蛋白在腺樣囊性癌中表達(dá)，癌細(xì)胞凋亡受到抑制，對(duì)放化療的抵抗性增強(qiáng)。腺樣囊性癌患者Survivin表達(dá)陽(yáng)性時(shí)，術(shù)后5年存活率為38．5%，而陰性時(shí)5年存活率為83．3%，存在顯著性差異。Survivin的表達(dá)在死亡組顯著高于存活組。因此Survivin基因與腺樣囊性癌的預(yù)后關(guān)系密切，高表達(dá)提示腺樣囊性癌預(yù)后不良。

4 Survivin基因與腫瘤治療

國(guó)外有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)Survivin基因在口腔鱗癌中的過(guò)度表達(dá)預(yù)后不佳，可作為一項(xiàng)檢測(cè)指標(biāo)來(lái)判斷口腔鱗癌預(yù)后[26,27]。Survivin與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后密切相關(guān)，有望成為口腔鱗癌及腺樣囊性癌的早期診斷及基因治療的新方向，其高表達(dá)量可作為一項(xiàng)指標(biāo)來(lái)早期診斷特異性腫瘤并評(píng)估預(yù)后。

腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移與新生血管的形成關(guān)系密切，目前研究結(jié)果顯示，Survivin 具有調(diào)節(jié)生理修復(fù)性或病理性的血管生成，達(dá)到抑制細(xì)胞凋亡，促進(jìn)細(xì)胞不斷增值的效果[21,28,29]。研究結(jié)果顯示，多耐藥基因產(chǎn)物可以為細(xì)胞生存提供穩(wěn)定的離子環(huán)境，通過(guò)使細(xì)胞內(nèi)堿性化，降低細(xì)胞對(duì)化療藥物的敏感性。低濃度5-Fu加入到體外培養(yǎng)的人肝癌細(xì)胞株 HPG2 中后，Survivin-mRNA 及蛋白表達(dá)量與加藥前比較顯著提高，說(shuō)明Survivin 的過(guò)度表達(dá)能明顯增加肝癌細(xì)胞的耐藥性[20]。饒耀劍等[30]通過(guò)用Survivin ASODN轉(zhuǎn)染骨肉瘤細(xì)胞發(fā)現(xiàn)，能明顯抑制骨肉瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，增加其對(duì)藥物的敏感性，減少藥物用量，從而減輕藥物不良反應(yīng)。

抑制腫瘤組織的發(fā)生發(fā)展和轉(zhuǎn)移的途徑包括抑制腫瘤細(xì)胞的增殖進(jìn)而誘發(fā)其凋亡，抑制腫瘤組織血管的生成達(dá)到斷絕腫瘤組織營(yíng)養(yǎng)供給。人們研究通過(guò)反義核酸堿基互補(bǔ)與靶 mRNA 結(jié)合，形成 DNA-RNA 復(fù)合物，阻止其翻譯，從而影響細(xì)胞翻譯蛋白。梁新軍等[31]研究發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染Survivin反義寡核苷酸的骨肉瘤細(xì)胞生長(zhǎng)受到顯著抑制，其中Survivin mRNA 的表達(dá)在600 nmol/L ASODN 組明顯下降。張梅春等[32]發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用 ASODN 能抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，而聯(lián)合應(yīng)用順鉑時(shí)，其對(duì)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制率可達(dá)到(83.7±3.04)。同時(shí)，Survivin ASODN轉(zhuǎn)染A549/CDDP 細(xì)胞后使其對(duì)順鉑半效抑制濃度下降，耐藥倍數(shù)從11.9降到8.39，表明 Survivin ASODN 能在明顯降低腫瘤細(xì)胞耐藥性的同時(shí)還抑制細(xì)胞生長(zhǎng)，使腫瘤細(xì)胞的耐藥性產(chǎn)生明顯的逆轉(zhuǎn)。

Survivin基因是一種近期發(fā)現(xiàn)的結(jié)構(gòu)比較獨(dú)特的哺乳類動(dòng)物的凋亡抑制基因，它和腫瘤的發(fā)生與發(fā)展相關(guān)聯(lián)。Survivin 在胚胎組織中規(guī)律性的表達(dá)，參與了細(xì)胞的生長(zhǎng)及分化。Kobayashi等[33,34]報(bào)道，可進(jìn)行細(xì)胞增殖的組織均可發(fā)現(xiàn)Survivin基因的表達(dá)。研究表明,Survivin在腫瘤發(fā)生發(fā)展過(guò)程中具比較重要的作用，具有參與細(xì)胞周期調(diào)控和抑制凋亡的兩方面功能，并且與腫瘤細(xì)胞對(duì)放化療的敏感性關(guān)系密切[35]。以Survivin基因?yàn)榘悬c(diǎn)進(jìn)行相關(guān)的基因治療，通過(guò)降低Survivin基因表達(dá)，促使腫瘤細(xì)胞的自發(fā)凋亡以及其對(duì)放、化療誘導(dǎo)的凋亡，從而抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，提高腫瘤細(xì)胞對(duì)放、化療的敏感性是腫瘤基因治療研究的一個(gè)重要方向。

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10.3969/j.issn.1002-7386.2017.02.039

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061001 河北省滄州市,河北省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院頜面外科(韓龍、王麗華、代婕瑛)，河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院口腔科(陳彥平)

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1002-7386(2017)02-0285-04

2016-09-22)