獸藥新制劑的應用研究進展

張哲

（鞏義市畜牧局，河南 鞏義 451200）

獸藥新制劑的應用研究進展

張哲

（鞏義市畜牧局，河南 鞏義 451200）

藥物都應做成一定劑型，以制劑的形式應用于預防、診斷、治療疾病。制劑的有效性、安全性、合理性和精密性等，則反映了醫(yī)藥工業(yè)的生產(chǎn)水平，決定了用藥的效果。要提高藥物的療效，降低藥物的毒副作用和減少藥源性疾病，對藥物制劑提出了更高的要求，藥物的新劑型和新技術也正發(fā)揮愈來愈大的作用。

藥物劑型的發(fā)展經(jīng)歷了5個階段：第1代劑型是藥物簡單加工，供口服與外用的膏、丹、丸、散劑；第2代劑型是隨著生產(chǎn)力的發(fā)展，給藥途徑的擴大和工業(yè)生產(chǎn)的機械化和自動化，產(chǎn)生了片劑、注射劑、膠囊劑、氣霧劑等；第3代劑型是以藥物療效與藥物體內(nèi)濃度相關而與給藥時間無關的緩釋、控釋給藥系統(tǒng)；第4代藥物劑型是使藥物濃集于靶器官、靶組織、靶細胞系統(tǒng)，提高藥物療效并降低全身毒副作用；第5代劑型是反映時辰生物學技術與生理節(jié)律同步的脈沖式給藥，根據(jù)所接受的反饋信息自動調(diào)節(jié)釋放藥量的自調(diào)式給藥，即在發(fā)病高峰時期在體內(nèi)自動釋藥的給藥系統(tǒng)。我國獸藥制劑的發(fā)展與人藥制劑相比相對滯后，為了面對入關后國際市場競爭，應加強我國的獸藥制劑及新劑型的開發(fā)能力。

1 我國獸藥新制劑的發(fā)展現(xiàn)狀

藥物制劑是醫(yī)藥工業(yè)的最終產(chǎn)品，由原料藥加工成制劑后的經(jīng)濟效益比原料藥大幅度提高。近年來，雖然我國藥物制劑品種和數(shù)量有了一定程度的提高，但與國外相比，我國藥物制劑的發(fā)展仍相對落后，其原因主要為：制劑品種數(shù)量少、制劑附加值低、制劑研發(fā)技術落后等。我國藥物制劑的進口金額遠遠高于出口的局面多年來仍未能扭轉，特別是在我國加入WTO后，制藥工業(yè)更直接地面臨著國外產(chǎn)品的競爭，制藥工業(yè)的發(fā)展面臨著新的挑戰(zhàn)。

我國是獸藥生產(chǎn)和使用大國，隨著我國集約化養(yǎng)殖業(yè)的迅速發(fā)展，作為畜牧業(yè)三大支柱產(chǎn)業(yè)之一的獸藥行業(yè)也得到了迅速發(fā)展。據(jù)不完全統(tǒng)計，我國現(xiàn)有獸藥生產(chǎn)企業(yè)約2 800多家。大多是制劑企業(yè)，年產(chǎn)值達150億元，但年產(chǎn)值在l億元以上的僅l9家，大多數(shù)獸藥企業(yè)年產(chǎn)值只有500萬元左右，除少數(shù)大中型獸藥廠和人藥廠中的獸藥分廠具有一定規(guī)模外，大多數(shù)獸藥企業(yè)生產(chǎn)規(guī)模小、制劑研發(fā)能力弱、新藥數(shù)量少、產(chǎn)品科技含量低、工藝水平落后、競爭能力差、市場份額低，與此形成鮮明對比的是，美國全國生產(chǎn)獸藥的企業(yè)只有200多家，產(chǎn)品卻行銷全世界。

任何一種藥物都應制成一定劑型，以制劑的形式用于預防、治療和診斷疾病，獸藥也不例外。藥劑學就是研究藥物劑型和制劑的處方設計、基本理論、制備工藝、質量控制和合理應用的綜合性技術科學。藥劑學在藥學領域內(nèi)占有十分重要的地位，無論是新藥的制劑研究、藥物劑型改革還是藥物新劑型的開發(fā)研究，都需要豐富的藥劑學理論和技術。我國獸藥行業(yè)發(fā)展迅速，已經(jīng)形成了一個較為新興的產(chǎn)業(yè)，但是獸藥產(chǎn)品要用于臨床應用方面仍面臨諸多的藥劑學問題。

2 藥物新制劑研究的重要意義

目前，化學合成、抗生素和生化等原料藥的發(fā)展已達到相當發(fā)達的水平，進一步突破極為困難，因此新藥物的發(fā)展較為緩慢，而從已有的藥物中來挖掘潛力，從藥物制劑劑型的角度來研究開發(fā)新獸藥制劑極具廣闊的前景。由于原料藥特別是化學合成藥的開發(fā)投資大、周期長、風險大，因此，進行獸藥藥劑學研究，利用制劑技術改造現(xiàn)有藥物，開發(fā)高效、長效、低毒、控釋的獸藥新劑型與新制劑，由于耗資少、周期短、收效快，將成為新獸藥開發(fā)的重要領域。

長期以來，我國獸藥制劑學的發(fā)展較為緩慢，制劑技術多為引用或借鑒人藥制劑技術。雖然我國獸藥企業(yè)發(fā)展迅速，但由于獸藥制劑技術不過關、不過硬，致使我國獸藥產(chǎn)品的質量與國外獸藥存在著差距，因此，應當重視獸藥藥劑學基本理論與生產(chǎn)技術研究，加強培養(yǎng)專門從事制劑學研究的技術力量，重視劑型的基本理論和生產(chǎn)技術研究，優(yōu)化制劑工藝流程，提高工藝水平，從而提高獸藥質量，促進我國獸藥工業(yè)的發(fā)展。同時，利用藥物新劑型和新制劑的研究方法，開發(fā)具有獸醫(yī)用藥特色的新劑型，如瘤胃控釋劑、緩釋巨丸劑、長效注射劑、獸用脂質體、微囊劑等，以促進獸藥新型給藥系統(tǒng)的發(fā)展。

盡管近年來我國一些科研單位和高校在獸藥制劑學方面開展了一些研究，但都不系統(tǒng)，而且重復研究多、學術交流少，使我國獸藥制劑學尚未形成獨立學科。同時，我們看到，在人藥研發(fā)中還存在這樣的現(xiàn)象。發(fā)達國家新藥研發(fā)采用市場化模式，基礎研究、開發(fā)研究和產(chǎn)業(yè)化、市場化連接在一起，并以企業(yè)為主導，而我國則分別由科研院所、制藥企業(yè)分兩頭承擔，科研、生產(chǎn)與市場脫節(jié)的現(xiàn)象仍然存在。科研單位從事基礎研究和一定的開發(fā)研究，企業(yè)幾乎沒有基礎研究，只從事部分開發(fā)研究和產(chǎn)業(yè)化消化。導致現(xiàn)在大部分國內(nèi)制藥企業(yè)只能靠仿制藥生存，同樣的情況在我國獸藥研發(fā)中仍然存在。獸藥企業(yè)由于技術力量薄弱，投入技術研發(fā)的經(jīng)費甚微，許多企業(yè)幾乎沒有，其產(chǎn)品仍以仿制藥品為主。擁有獸藥制劑研究技術的科研院所又缺乏研究經(jīng)費，雖然進行了一些基礎研究，但與企業(yè)聯(lián)系少，開展的研究工作實際指導意義不大，最終導致獸藥制劑技術發(fā)展緩慢。在今后的研究中，一方面獸藥科研機構和企業(yè)之間應加強合作，利用科研機構的科研優(yōu)勢，加入企業(yè)的市場化管理，將科研院所建成企業(yè)的科技新成果的基地。同時，企業(yè)應加大投入，將建立具有科研實力的企業(yè)自主研發(fā)隊伍提到議事日程，使與獸藥制劑生產(chǎn)關系最密切的獸藥企業(yè)成為獸藥制劑技術創(chuàng)新的源頭；另一方面，獸藥科技人員應充分認識到獸藥制劑研究的重要性，勇于創(chuàng)新，積極開展獸藥制劑學的研究。

3 常用獸藥新制劑的分類與特點

3.1 獸藥新制劑的分類

獸用藥物主要以針劑、片劑、散劑等常規(guī)劑型在臨床上使用，常規(guī)劑型藥物在生產(chǎn)中給藥頻繁，藥效維持時間短，易產(chǎn)生血藥濃度的“峰谷”現(xiàn)象，毒副作用較大。為了克服傳統(tǒng)劑型的缺點，研發(fā)了新劑型。獸藥新劑型的研究開發(fā)，有力地促進了現(xiàn)代畜牧業(yè)的快速發(fā)展。

3.1.1 緩釋制劑

緩釋制劑是指通過一定的制劑技術（如酯化、絡合、包衣或微囊化或包藏于無毒塑料中）延緩藥物在體內(nèi)的釋放、吸收、代謝以及排泄過程，從而達到延長藥物的作用時間或者減輕其毒副作用的一種制劑形式。緩釋制劑包括緩釋部分和速釋部分。理想的緩釋制劑應可以迅速在體內(nèi)達到理想濃度，有效血藥濃度維持時間較長。適合制成緩釋制劑的藥物多為固體藥物，水溶性較大的藥物比較適合。目前緩釋制劑有片劑、混懸劑、植入劑、乳劑、微膠囊等多種劑型。制備緩釋制劑所采用的手段包括:將藥物制成溶解度小的鹽或酯、增大藥粒的直徑與高分子化合物生成難溶性鹽以及應用高分子物質作為緩釋制劑骨架等。

3.1.2 控釋制劑

控釋制劑是由緩釋制劑發(fā)展而來的，相對于緩釋制劑而言，它可以使藥物在預定的時間內(nèi)自動以預定速度釋放，使血藥濃度長時間恒定維持在有效濃度范圍的制劑。

3.1.3 脂質體制劑

脂質體是新型藥物載體，是由類脂質雙分子層形成的微型泡囊，主要成分是磷脂，其結構類似生物膜，具有親水性的頭部和疏水性的尾部。這種獨特的特性使它具有親油親水性，適合作為藥物或其他物質的載體。它在進入體內(nèi)之后主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬從而激活機體自身的免疫功能并改變被包封藥物的動力學性質，提高藥物的治療指數(shù)，減少藥物的治療劑量以及降低藥物的毒性。

3.1.4 微囊、微球

微囊技術是將固體、液體或氣體物質包埋封存在微型膠囊內(nèi)制成固體微粒產(chǎn)品的一種特殊方法，微囊技術相對于普通包膜具有長效、高效、靶向、低副作用等特點及優(yōu)良的控制性能。利用微囊技術可以制成微囊和微球。所謂微囊是指天然的或合成的高分子材料作為囊膜將藥物作囊心物包裹而成為藥庫型微小膠囊。微球是指藥物溶解或分散在輔料中形成的微小球狀實體。微囊可進一步制成其他如散劑、片劑、膠囊劑、注射劑等，可以延緩藥物的釋放，使藥物長效化，由于囊膜的隔離，可以防止藥物的氧化、水解或揮發(fā)，增加穩(wěn)定性并掩蓋不良氣味，對維生素、中草藥揮發(fā)油類及不良氣味的藥物具有現(xiàn)實的應用前景。

3.1.5 透皮制劑

透皮劑是指在皮膚表面給藥，使藥物以一定的速度通過皮膚進入體循環(huán)產(chǎn)生全身或局部治療作用的一種新型制劑。這種劑型突出的特點就是可以不經(jīng)過肝臟和胃腸道，直接產(chǎn)生藥理作用，避免了因經(jīng)過消化道而產(chǎn)生的首過效應和消化道內(nèi)各種因素的破壞，不容易受到機體功能狀態(tài)的影響，且皮膚間層還有儲存作用，使藥物濃度曲線平緩，避免了“峰谷現(xiàn)象”維持穩(wěn)定持久的血藥濃度，毒性和不良反應小，使用方便。根據(jù)不同的藥物，促進其透皮滲透的方法有很多，主要有:透皮吸收促進劑法、超聲波法、離子導入法、電穿孔法等。

3.1.6 中西復方制劑

中西獸藥合理并用或組方劑能提高療效，降低毒副反應，擴大適應的范圍，縮短療程，標本兼顧，減少用藥量，節(jié)省藥材并能照顧到中醫(yī)的整體觀念和用藥的君臣佐使。很多中西復方制劑在臨床治療中都顯示出良好的治療效果。李榮譽等在復方中西藥物對雞組織滴蟲病的療效實驗中發(fā)現(xiàn):對4組42日齡患雞組織滴蟲病的羅曼褐殼蛋雞群，用復方中西藥物和痢特靈拌料治療，治療組的治愈率分別是91.64%、89.39%、76.16%和50.81%，而未治療對照組的自愈率為49.71%，顯示了中西復方藥物在治療雞組織滴蟲病方面優(yōu)勢明顯。李佩國等利用中西藥復方制劑治療人工感染柔嫩艾美耳球蟲的10日齡海蘭褐公雞，發(fā)現(xiàn)中西藥復方不僅療效好，且能促進雛雞生長。

3.2 獸藥新制劑的優(yōu)點與缺點

3.2.1 緩控釋制劑

緩釋制劑指在用藥后，能按要求長時間緩慢地非恒速釋放藥物。控釋制劑是指在用藥后，能按要求緩慢地恒速或接近恒速釋放藥物，能長時間恒定地維持在有效血藥濃度范圍內(nèi)的制劑。兩者的區(qū)別在于前者為非恒速釋藥，后者為恒速釋藥。兩者的共同特點為:①降低血藥濃度的峰谷現(xiàn)象，提供平穩(wěn)的血藥濃度，從而提高藥效和用藥安全性；②可以減少服藥次數(shù)；③血藥濃度平穩(wěn)，可減少用藥的總劑量，可用最小劑量達到最大藥效；④藥物與適當載體制成緩控釋給藥系統(tǒng)后，藥物的吸收和分布主要由載體的性質決定，因此根據(jù)臨床要求選擇適當?shù)妮d體材料，不僅可以將藥物輸送到特定靶器官，還可以在一定程度上改善藥物的理化性質和藥理活性。獸醫(yī)臨床上常用的緩控釋制劑主要為透皮制劑、微囊和巨丸劑等。

3.2.2 脂質體制劑

脂質體是指將藥物包封于類脂質雙分子層內(nèi)而形成的微型囊泡。常用的制備脂質體的材料為磷酯類或膽固醇類等。脂質體根據(jù)其結構和所包含的雙層磷脂膜層數(shù)，可分為單室脂質體和多室脂質體。凡由一層類脂質雙分子層構成者，稱為單室脂質體，它又分大單室脂質體和小單室脂質體；由多層類脂質雙分子層構成的稱為多室脂質體。單室脂質體中水溶性藥物的溶液只被一層類脂質雙分子層所包封，脂溶性藥物則分散于雙分子層中。多室脂質體中有幾層脂質雙分子層將被包含的水溶性藥物的水膜隔開，形成不均勻的聚合體，脂溶性藥物則分散于幾層雙分子層中。

自20世紀70年代開始，脂質體作為藥物載體應用以來，因其具有制備簡單，對機體無毒性作用，無免疫原性，提高穩(wěn)定性及易實現(xiàn)靶向性和緩釋、控性等特點而倍受重視。脂質體制劑具有以下優(yōu)點：①保護被包裹藥物能有效地控制藥物釋放；②通過改變脂質體大小和電荷，可以控制藥物在組織內(nèi)的分布與在血液中的清除率；③可用克隆抗體等配體修飾脂質體，使其定向作用于病變部位；④脂質體進入體內(nèi)主要被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬，能激活機體的自身免疫功能，并使藥物主要在肝、脾、肺和骨髓等組織器官中累積，從而提高治療指數(shù)，減少治療劑量和降低毒性；⑤脂質體本身對機體無毒和免疫抑制作用。缺點：①易被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)攝??；②靶向性分布不理想；③體內(nèi)穩(wěn)定性差，易發(fā)生聚集、沉降、融合、藥物滲漏等穩(wěn)定性問題。為了解決脂質體的以上問題，近年來脂質體已經(jīng)向新型脂質體發(fā)展，例如溫度敏感脂質體、pH值敏感脂質體、免疫脂質體、陽離子脂質體、靶敏感脂質體等。

3.2.3 微囊

微型膠囊（簡稱微囊，mi-crocapsules）是利用天然或合成的高分子材料（通稱囊材）將固體或液體藥物（通稱囊心物）包裹而成的直徑1～5 000 μm的封閉的微小膠囊。隨著微囊技術的完善，微囊已經(jīng)向納米微囊發(fā)展，由于其顆粒微?。{米級），易于分散和懸浮在水中形成膠體溶液，外觀上是清澈透明的液體，因此具有與一般微囊不同的獨特性質，在許多領域得到了廣泛應用。

微囊化技術在藥物制劑中顯示出其獨特的優(yōu)勢，藥物微囊化后可以有以下作用：①掩蓋藥物的不良氣味及口味；②提高藥物的穩(wěn)定性；③防止藥物在胃內(nèi)失活或減少對胃的刺激；④使液態(tài)藥物固態(tài)化，便于應用與貯存；⑤減少復方藥物的配伍變化；⑥可制備緩釋或控釋制劑；⑦使藥物濃集于靶區(qū)，提高療效，降低毒副作用；⑧可將活細胞或生物活性物質包裹。但微囊的大規(guī)模生產(chǎn)仍然是一個主要的挑戰(zhàn)，同時也是微囊技術應用于臨床的關鍵環(huán)節(jié)。

3.2.4 透皮制劑

透皮制劑，亦稱透皮給藥系統(tǒng)，透皮給藥系統(tǒng)是通過皮膚敷貼或噴灑給藥達到體內(nèi)長時間有效血藥濃度和治療作用的緩釋或控釋系統(tǒng)。獸醫(yī)臨床上主要用于抗菌、驅蟲或其他全身治療的目的。常用促透皮劑來制備透皮制劑，常見的有二甲基亞砜、氮酮、巰基乙酸鈣等。透皮制劑具有給藥方便、療效好的特點。

透皮制劑與常規(guī)劑型相比，具有其獨特的優(yōu)點:①透皮給藥可避免肝臟的首過效應和藥物在胃腸道的降解，藥物的吸收不受胃腸道因素的影響，減少用藥的個體差異；②一次給藥可以長時間使藥物以恒定的速率進入體內(nèi)，減少給藥次數(shù)，延長給藥間隔；③可按需要的速率將藥物輸入體內(nèi)，維持恒定的有效血藥濃度，避免口服給藥等引起的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低了毒副反應；④使用方便，用藥安全，可以隨時中斷給藥，去掉給藥系統(tǒng)后，血藥濃度下降，但透皮制劑同樣具有很多的缺點與不足，比如其藥效的控制是一直需要解決的問題。

4 獸藥新制劑在畜牧生產(chǎn)中的應用研究進展

4.1 脂質體在獸藥中的應用

由于脂質體劑型的諸多優(yōu)點，近年來獸藥領域也非常關注脂質體制劑的研究與開發(fā)，國內(nèi)科研人員制備了獸用抗寄生蟲藥物吡喹酮脂質體，發(fā)現(xiàn)吡喹酮的脂質體能夠顯著提高該藥的療效，使維持有效血藥濃度的時間延長，且該脂質體能降低藥物的毒性，對動物的組織和器官無損害作用。此外，阿苯噠唑脂質體制劑的研究也引起人們重視。牛榮麗等采用注入法與pH值梯度法相結合，成功地研制出了阿苯噠唑脂質體，并進一步采用戊二醛法將單克隆抗體與脂質體偶聯(lián)制成免疫脂質體，為提高阿苯噠唑治療包蟲病的靶向特異性打下基礎。在抗寄生蟲藥物脂質體的研究中，報道的還有貝尼爾脂質體、碘醚柳胺脂質體等。用于獸醫(yī)臨床的脂質體還有諾貝酯脂質體注射液，其對多種細菌、支原體感染都有很好的療效；氧氟沙星（OFL）制成脂質體后其抑菌作用明顯優(yōu)于同等劑量的游離OFL；陳吉祥等制備了H7亞型禽流感病毒保護性抗原血凝素（HA）基因重組質粒PSVH7脂質體，增加了動物機體產(chǎn)生特異性抗體的能力，增強了動物對新城疫強毒的抵抗力。

4.2 微型膠囊在獸藥中的應用

在水生生物中，為了防止疫苗的抗原性在胃內(nèi)被破壞，多年前就有了商品化的獸用微囊疫苗。Joosten等制備微囊弧菌疫苗，通過對草魚和鱒魚的口服免疫接種，發(fā)現(xiàn)疫苗微囊化后，降低了抗原在消化道的降解，提高了口服免疫的效果，這也證實了微囊化的疫苗提高了魚體對抗原的吸收。用聚甲基丙烯酸甲酯做成納米微囊形式可代替氫氧化鋁作疫苗的吸附劑，也能產(chǎn)生良好的抗體，由于這種疫苗納米微囊抗原顆粒小，有較高的親水性，易被水潤濕，因此更有利于抗體的產(chǎn)生，用它作壁材的納米微囊疫苗具有安全高效的特點。另外，微囊包被維生素能提高雞的生產(chǎn)性能，飼料酸化劑制成微囊化產(chǎn)品，可防止飼料霉變。

4.3 透皮制劑在獸藥中的應用

獸醫(yī)臨床上主要用于抗菌、驅蟲或其他全身治療。張