Th17/Treg平衡在腦梗死中的作用及研究進展

肖一，李作孝

(西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院神經內科，四川 瀘州646000)

Th17/Treg平衡在腦梗死中的作用及研究進展

肖一，李作孝

(西南醫(yī)科大學附屬醫(yī)院神經內科，四川 瀘州646000)

輔助性T細胞17(T helper 17 cells，Th17)和調節(jié)性T細胞(T regulatory cells，Treg)是近年來發(fā)現(xiàn)的兩種新的CD4+T細胞亞群。Th17細胞主要分泌IL-17，引起大量的炎性因子釋放，起到了強大的促炎作用。而Treg細胞能夠直接或間接的抑制炎癥反應。正常情況下，Th17和Treg保持動態(tài)平衡。腦梗死后促炎和抗炎因素失衡，是腦梗死進行性惡化最主要的原因，甚至可能導致腦梗死后全身炎癥反應綜合征的發(fā)生。本文將對Th17/Treg平衡在腦梗死中的作用做一綜述。

Th17；Treg；腦梗死；細胞因子

腦梗死常由局部血栓形成或來自遠隔部位的栓塞所致，引起腦組織缺血、缺氧甚至壞死等障礙，造成缺血性腦損傷，導致相應的神經功能下降或缺失[1]。腦梗死有很高的致殘、致死率，腦梗死后引起全身炎癥反應綜合征的死亡率更高，因此了解腦梗死后機體的炎癥反應顯得尤為重要，其正受到國內外學者越來越廣泛的關注。以往通常認為機體腦梗死后主要是Th1/Th2失衡，而近年研究發(fā)現(xiàn)，Th17/Treg細胞在腦梗死的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要的作用。Th17細胞主要分泌IL-17，引起大量的炎性因子釋放，具有強大的促炎作用，而Treg細胞能夠直接或間接的抑制炎癥反應。本文就Th17/Treg在腦梗死中的作用進展做一綜述。

1 Th17和Treg的特點

Th17細胞最近才被確定為是一個獨特的CD4+輔助性T細胞亞群，已被證明在炎癥反應及自身免疫性疾病中發(fā)揮著至關重要的作用。Th17細胞可分泌IL-6、IL-17、IL-21、IL-22、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等在內的多種細胞因子，其中最主要的是IL-17[2]。IL-17可作用于中性粒細胞、成纖維細胞、內皮細胞等不同類型的細胞，促進組織炎癥甚至壞死發(fā)生[3]。特異性表達轉錄因子Foxp3的Treg細胞是另一類被證實的CD4+輔助性T細胞亞群，包括胸腺來源的CD4+CD25+Treg細胞和外周誘導的CD4+CD25-Treg細胞。Treg分泌IL-4、IL-10、TGF-β等抗炎細胞因子，抑制效應T細胞增殖及合成細胞因子，發(fā)揮抗炎作用。TGF-β可誘導Treg細胞的生成，但當促炎因子IL-6同時存在的時候，TGF-β卻表現(xiàn)為抑制Treg的生成，促進Th17的產生[4]。因此，Th17細胞和Treg細胞的平衡主要取決于這兩個細胞的調節(jié)因子。

2 Th17/Treg在腦梗死中的作用

腦梗死發(fā)生的數(shù)小時內，腦缺血導致神經元細胞大量壞死并發(fā)生炎癥反應，而腦血管再通或側支循環(huán)的建立均可能引起缺血再灌注損傷，進而促進活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS)的釋放，增加促炎因子(如IL-6、NO)生成，激活炎癥反應[7]。因此，恢復及保持腦梗死后機體免疫系統(tǒng)功能的正常對腦梗死患者具有重要的意義。研究發(fā)現(xiàn)，腦缺血組織中有大量的T淋巴細胞募集，包括CD8+T細胞和CD4+T細胞，其中CD4+輔助性T細胞數(shù)量遠遠大于CD8+細胞毒性T細胞[5]。國內學者在研究腦缺血大鼠模型時發(fā)現(xiàn)，與假手術組相比，腦缺血大鼠外周血中CD4+CD25+Treg的表達增加，腦組織中Foxp3表達也升高[6]。在局灶性腦缺血動物模型中，給小鼠移植入Treg細胞，腦缺血小鼠中樞神經系統(tǒng)及外周血中炎癥因子下降，炎癥減輕；此外，Treg還抑制中性粒細胞生成基質金屬蛋白酶-9 (MMP-9)，對腦缺血后的神經血管起保護作用[7]。另有研究證實，與短暫性腦缺血發(fā)作患者相比，急性腦梗死患者外周血中Treg、TGF-β、IL-10的水平增高，并與腦梗死面積呈正相關[8]。Th17細胞與腦梗死之間的關系也有較多的報道。大鼠缺血腦組織中IL-17的表達水平明顯高于正常腦組織，提示IL-17可能參與缺血性腦損傷的發(fā)生發(fā)展[9]。Kostulas等[10]通過研究發(fā)現(xiàn)，在腦梗死患者發(fā)病早期，外周血單個核細胞中的IL-17mRNA水平即增高；張立堂等[11]研究表明，急性腦梗死患者和健康體檢者相比，前者外周血中Th17細胞及IL-17水平均增高，提示Th17細胞可能在急性腦梗死發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮著重要的作用。劉貴香等[12]還發(fā)現(xiàn)Th17細胞及IL-17與腦梗死患者病情的嚴重程度呈正相關，Treg細胞與腦梗死患者病情的嚴重程度呈負相關。進一步研究證實，腦梗死患者外周血中同時存在IL-17A、IL-23、IL-6、RORγt、Th17的增高和IL-10、TGF-β、CD4+CD25+FOXP3+Treg的降低，表明Th17/Treg失衡參與急性腦梗死的發(fā)生發(fā)展，并可能引起腦梗死后全身炎癥反應的發(fā)生[13]。

3 Th17/Treg平衡相關的細胞因子在腦梗死中的作用

IL-17為Th17細胞分泌的主要細胞因子。在研究IL-17在缺血性腦損傷中的作用時發(fā)現(xiàn)，IL-17不僅損傷神經元，而且損傷程度與IL-17的濃度呈正相關[14]。另外的研究也發(fā)現(xiàn)，Th17細胞數(shù)量和IL-17表達水平在腦缺血過程中明顯增加，IL-17R在血管內皮細胞中的表達也增加[15]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，中重型腦梗死患者較輕型腦梗死患者外周血中IL-17mRNA水平明顯增高，且死亡組患者外周血中IL-17mRNA明顯高于生存對照組[12]。IL-17在腦梗死中主要通過上調IL-1β、TNF-α、INF-γ等炎癥細胞因子基因表達，增加中性粒細胞在炎癥部位的聚集，促進炎癥進一步發(fā)展，引起組織炎癥進行性加重[16]。以上研究提示IL-17促進腦梗死及腦梗死后炎癥的發(fā)生，IL-17升高程度可反映疾病的嚴重程度。

IL-21是Th17細胞分泌的重要促炎因子。已經有研究表明IL-21可調節(jié)小膠質細胞中細胞因子的合成和分泌，加重神經系統(tǒng)的損傷[17]。Clarkson等[18]在小鼠腦卒中模型中發(fā)現(xiàn)，在腦缺血發(fā)生的急性期及中晚期，IL-21基因敲除小鼠腦梗死面積均較野生型小鼠明顯減小，且預先用IL-21受體蛋白處理的野生型小鼠腦梗死范圍較對照組顯著縮小，說明IL-21在腦梗死早期及晚期的免疫炎癥反應中發(fā)揮著重要的作用，因此可以推測IL-21與腦梗死后的腦損傷相關。

IL-6是Th17細胞分泌的另一細胞因子。在腦梗死患者外周血和腦脊液中，IL-6的水平均增高[19]。IL-6作為重要的促炎因子，可誘導肝細胞產生炎癥因子C反應蛋白(CRP)[20]。CRP能夠促進巨噬細胞釋放炎癥細胞因子(IL-1β、IL-8、TNF-α)及表達趨化因子(MCP-1)，誘導單核/巨噬細胞的炎癥反應，使炎癥反應擴大[21]。然而另有研究發(fā)現(xiàn)，在低體溫條件下，IL-6缺陷小鼠腦梗死面積擴大，腦血管再生能力降低，存活率下降，提示IL-6在腦梗死中具有神經保護作用，對血管再生至關重要[22]。上述研究結果的矛盾性還有待進一步研究進行闡明。

IL-33是IL-1家族新發(fā)現(xiàn)的成員。在對小鼠局灶性腦缺血再灌注損傷模型研究中發(fā)現(xiàn)，IL-33能減緩短暫性腦缺血后急性期和延遲期的損傷程度，可能與誘導Th2型免疫應答而抑制Th1、Thl7型免疫應答有關[23]。然而另外的研究卻發(fā)現(xiàn)，與健康對照組相比，急性腦梗死患者外周血中IL-33水平顯著增高，且與患者腦梗死面積呈正相關，提示IL-33可能參與腦梗死的發(fā)生發(fā)展[24]。上述研究的不一致性可能與腦缺血時間不相同有關。

IL-27是IL-12家族新發(fā)現(xiàn)的成員。研究表明，IL-27能抑制Th17細胞生成，下調IL-17A的表達，并減弱Th0細胞向Treg細胞分化，以達到維持Th17/Treg平衡的作用。Lind等[25]發(fā)現(xiàn)，IL-27在缺血性腦卒患者外周血中較正常健康對照組增高，提示檢測外周血中IL-27有助于預測腦梗死，IL-27還可能為腦梗死的治療提供新的靶點。

Treg細胞分泌的IL-10已被確定為一種抗炎因子，可以抑制包括TNF-α、IL-1β等多種促炎因子的產生[26]。已經有研究表明，在腦梗死患者外周血中存在IL-10降低[13]。在腦梗死模型中，與野生型小鼠相比，IL-10基因敲除小鼠腦部炎癥加劇，腦損傷更嚴重，可能與TNF-α、IL-1β增加有關[27]。在缺血再灌注動物模型中，利用轉基因技術，預先轉入IL-10高表達病毒載體大鼠的腦梗死體積較對照組明顯縮小，腦損傷減輕[28]，提示IL-10可以減輕腦梗死后炎癥浸潤，減輕腦損傷，對腦梗死起保護作用。

TGF-β是Treg分泌的另一種抗炎因子。有研究發(fā)現(xiàn)，給大鼠予以TGF-β拮抗劑將加重腦缺血引起的腦損傷[29]，而給小鼠鼻內滴入TGF-β后，可顯著縮小腦梗死體積，增強腦梗死后小鼠神經功能的恢復[30]。進一步研究證實，TGF-β可防止大腦血腦屏障的破壞，減少外周血中炎癥因子進入腦循環(huán)內，從而減輕腦梗死后炎癥的級聯(lián)反應，防止炎癥的進一步擴大，減輕腦損傷[31]。

4 小結

Th17細胞和Treg細胞通過分泌相關的細胞因子，起到促炎和抗炎的作用。急性腦梗死患者外周血中Th17細胞及其分泌的細胞因子IL-17增加，而Treg細胞及其分泌的細胞因子IL-10和TGF-β減少，引起Th17/Treg失衡，加重腦梗死后炎癥的發(fā)生發(fā)展，因此Th17/Treg平衡在急性腦梗死中的作用受到越來越廣泛的關注，及時糾正急性腦梗死患者體內Th17/Treg失衡狀態(tài)將有望成為新的治療靶點。

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R743.33

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1003—6350（2017）02—0272—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2017.02.033

2016-02-22)

李作孝。E-mail：lzx3235@sina.com