腎病綜合征的非免疫抑制治療

祝添裕，陳錦霞，王淑君，李本義，2

(1.廣東醫(yī)科大學(xué)腎臟病研究所，廣東湛江524001；2.美國堪薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院泌尿外科，美國堪薩斯661600)

腎病綜合征的非免疫抑制治療

祝添裕1，陳錦霞1，王淑君1，李本義1，2

(1.廣東醫(yī)科大學(xué)腎臟病研究所，廣東湛江524001；2.美國堪薩斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院泌尿外科，美國堪薩斯661600)

腎病綜合征(NS)是一種常見的臨床綜合征，主要治療手段是免疫抑制治療，但作為輔助手段的非免疫抑制治療也很重要。NS常伴血液高凝狀態(tài)，易并發(fā)血栓事件，并導(dǎo)致病情惡化，甚至帶來生命危險(xiǎn)。既往多使用抗凝藥物預(yù)防血栓，但其導(dǎo)致出血的風(fēng)險(xiǎn)很大。最新研究根據(jù)血清白蛋白分級(jí)指導(dǎo)使用抗凝或抗血小板治療，達(dá)到很好的預(yù)防效果，出血風(fēng)險(xiǎn)也顯著降低。NS常伴高脂血癥，部分患者血脂不能隨NS病情緩解而降低，而長時(shí)間的血脂紊亂會(huì)增加心腦血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)，此時(shí)應(yīng)使用降脂藥。NS常伴高度水腫，使患者生活質(zhì)量下降，若患者血容量偏高，推薦單用利尿劑，若血容量不足，則慎用利尿劑。NS治療方案涉及大劑量激素，容易導(dǎo)致骨骼病變，應(yīng)補(bǔ)充鈣劑、維生素D及合理運(yùn)用雙膦酸鹽?？傊?，NS病情復(fù)雜，需輔以抗凝、抗血小板、降脂、利尿消腫、防治骨質(zhì)疏松等非免疫抑制治療。

腎病綜合征；抗凝；抗血小板；降脂；利尿；骨質(zhì)疏松

腎病綜合征(nephrotic syndrome，NS)是一種常見的臨床綜合征，癥狀以大量蛋白尿、低蛋白血癥、高度水腫、血脂紊亂為主，病理類型主要為微小病變型腎病(minimal change disease，MCD)、膜性腎病(membranous nephropathy，MN)、局灶節(jié)段性腎小球硬化(focal segmental glomerular sclerosis，F(xiàn)SGS)。NS的病因尚未完全闡明，但免疫紊亂是大多數(shù)臨床工作者所認(rèn)同的一個(gè)病因，所以免疫抑制治療是NS最主要的治療方案。然而，在免疫抑制劑起效前，NS引起的高度水腫使生活質(zhì)量下降；使用免疫抑制劑后，可能出現(xiàn)骨質(zhì)疏松、消化道出血等副作用；而感染、血栓事件、急性腎損傷等并發(fā)癥也會(huì)使NS病情惡化，甚至引起生命危險(xiǎn)，因此對NS需采取綜合治療，包括非免疫抑制治療。本文將介紹其中的抗凝及抗血小板治療、降脂治療、利尿消腫治療、防治骨質(zhì)疏松四個(gè)方面的最新進(jìn)展。

1 抗凝及抗血小板治療

腎病綜合征狀態(tài)下，隨著大量蛋白在尿液中丟失，部分抗凝因子也一并丟失；低蛋白血癥刺激肝臟合成脂蛋白，導(dǎo)致纖維蛋白原及凝血因子增多；血漿膠體滲透壓下降使血液濃縮；內(nèi)皮損傷，血小板粘附、聚集和釋放功能增加；以上原因共同形成高凝狀態(tài)[1-2]。高凝狀態(tài)下患者容易發(fā)生血栓栓塞，其中在膜性腎病(MN)患者發(fā)生率最高，MCD及FSGS次之[2-3]。血栓栓塞以靜脈系統(tǒng)為主，其中最常見的是腎靜脈栓塞[4]，癥狀隱匿，難以發(fā)現(xiàn)。此外，還可發(fā)生動(dòng)脈血栓，尤其需警惕威脅生命的肺動(dòng)脈栓塞。

血栓事件影響患者生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致患者死亡。有研究發(fā)現(xiàn)，在MN中，血栓致死率為10%[5]。當(dāng)血栓形成時(shí)，常規(guī)進(jìn)行溶栓或抗凝抗血小板治療。對于通過預(yù)防性抗凝抗血小板治療來減少血栓事件的發(fā)生率，目前仍存在爭議。

低分子肝素是抗凝的經(jīng)典藥物，能改善高凝狀態(tài)，補(bǔ)充修復(fù)腎小球基底膜所缺乏的負(fù)電荷，有效減少大分子蛋白漏出[6]。多項(xiàng)研究表明，聯(lián)合應(yīng)用低分子肝素能更好的緩解病情[7]，有學(xué)者提倡難治性NS常規(guī)聯(lián)合使用低分子肝素。但低分子肝素依賴抗凝血酶Ⅲ(antithrombin-Ⅲ，AT-Ⅲ)，而很多NS患者缺乏AT-Ⅲ[8]，而且，低分子肝素沒有口服劑型，在臨床使用中有很大限制。

抗凝藥物的口服劑型主要為華法林及利伐沙班。華法林屬于維生素K拮抗劑，價(jià)錢便宜、抗凝效果強(qiáng)，是臨床抗凝的一線用藥，但治療窗窄、需頻繁監(jiān)控、起效慢、停藥后藥效消除也慢、與多種藥物食物存在交叉反應(yīng)。利伐沙班是新型口服制劑，有高選擇性(抑制Xa酶)、不依賴AT-Ⅲ等優(yōu)點(diǎn)，雖有研究報(bào)道利伐沙班抗凝效果并不優(yōu)于低分子肝素鈉，但其出血風(fēng)險(xiǎn)小，不需要監(jiān)測[9]?？鼓齽┠芨纳苹颊吒吣隣顟B(tài)，也能預(yù)防血栓的發(fā)生[10]。譬如Medjeral-Thomas等[10]以血清白蛋白數(shù)值為指導(dǎo)，當(dāng)白蛋白小于20 g/L時(shí)使用低分子肝素，持續(xù)時(shí)間超過3個(gè)月則使用華法林，當(dāng)白蛋白處于20～30 g/L時(shí)則使用阿司匹林?？鼓寡“逯委煶^1周后，發(fā)現(xiàn)143例患者中沒有1例出現(xiàn)血栓，只有1例出現(xiàn)出血。該研究提示嚴(yán)重低蛋白血癥的患者使用抗凝治療獲益很大。也有學(xué)者建議，當(dāng)出現(xiàn)長期臥床、血栓病史等其他導(dǎo)致血栓的危險(xiǎn)因素時(shí)，應(yīng)該使用抗凝治療[1]。然而，另有報(bào)道發(fā)現(xiàn)抗凝治療后出血風(fēng)險(xiǎn)高，使用低分子肝素及維生素K拮抗劑的出血事件發(fā)生率達(dá)1.7%，利伐沙班的出血風(fēng)險(xiǎn)較小，但也有1%的出血事件發(fā)生[11]，故在抗凝前需綜合評估血栓及出血發(fā)生的可能性，抗凝過程中需密切觀察患者情況。而聯(lián)合抗凝及抗血小板治療，其出血風(fēng)險(xiǎn)更大，不建議用于預(yù)防血栓事件。

既往文獻(xiàn)多認(rèn)為血清白蛋白小于20 g/L才需要預(yù)防抗凝治療[12-13]，但是Medjeral-Thomas等[10]的研究中當(dāng)血清白蛋白大于20～30 g/L，使用阿司匹林能有效預(yù)防血栓，可惜沒有設(shè)置空白對照。然而，有研究發(fā)現(xiàn)61.4%的NS患者使用阿司匹林后仍然發(fā)生血栓事件[14]。使用阿司匹林是否有助于降低NS患者血栓事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，仍有待進(jìn)一步考證。另外，NS患者常有血脂異常，相對普通人群更容易發(fā)生心血管并發(fā)癥[15]，作為預(yù)防心血管并發(fā)癥的經(jīng)典藥阿司匹林，能否降低NS患者心血管并發(fā)癥的發(fā)生率值得進(jìn)一步研究。阿司匹林雖然有很多優(yōu)點(diǎn)，但有腎損害副作用，與激素合用也會(huì)增加消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)，在腎病的使用有一定的限制。而雙嘧達(dá)莫、氯吡格雷等其他類型的抗血小板藥物在NS中的效用尚需循證醫(yī)學(xué)的支持。

2 降脂治療

高脂血癥是NS的主要癥狀之一，包括總膽固醇、低密度脂蛋白、三酰甘油、脂蛋白α水平的升高以及高密度脂蛋白水平的降低。高脂血癥可引起內(nèi)皮損傷，促使脂蛋白在腎小球系膜區(qū)聚集，從而導(dǎo)致腎小球系膜增生及硬化，使腎小球和腎間質(zhì)疾病病情惡化[16]。高脂血癥對心腦血管系統(tǒng)亦有很大損害，有研究指出，NS患者發(fā)生心腦血管意外的危險(xiǎn)性是正常人的85倍[15，17]。

NS患者的脂質(zhì)紊亂是繼發(fā)性的，部分NS患者的血脂異常能隨病情緩解而恢復(fù)正常，但仍有近半數(shù)的患者存在持續(xù)的脂代謝異常[18-19]。有研究以7～9 mmol/L為界限，將血清膽固醇分成輕、中、重度升高組，發(fā)現(xiàn)膽固醇越高，越難自發(fā)下降，需要降脂藥物的干預(yù)。而重度高膽固醇者(血清膽固醇＞9 mmol/L)只有20%隨病情緩解而下降[20]。從腎臟病理的角度觀察發(fā)現(xiàn)，MCD患者脂質(zhì)紊亂能較好地恢復(fù)，而非MCD患者脂質(zhì)紊亂持續(xù)的時(shí)間較長[21]。有學(xué)者建議NS長期不緩解或預(yù)測NS的高脂血癥難以自發(fā)緩解，應(yīng)給予降脂治療[22]。

腎內(nèi)科最常用的降脂藥是他汀類降脂藥，除了可降低血脂、降低脂質(zhì)在腎臟的沉積，亦有不依賴降脂作用的抗炎、抗氧化、抗纖維化、改善腎臟血流量、促進(jìn)腎臟微血管再生、調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡等作用[23]。他汀類降脂藥能改善血液高凝狀態(tài)，可降低血栓事件的發(fā)生率[24]。也有研究指出他汀類降脂藥能降低糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)[25]。

降脂治療的好處很多，但需注意其副作用。降脂藥的副作用以胃腸道反應(yīng)及肝損害為主，亦可能出現(xiàn)頭痛、皮膚瘙癢、肌酸激酶增高等不良反應(yīng)[26]。在服藥期間，需監(jiān)測肝腎功能，而使用他汀類降脂藥時(shí)，應(yīng)警惕彌散性肌痛的出現(xiàn)。

3 利尿消腫治療

水腫是NS的癥狀之一，隨著免疫抑制劑的使用，患者由于自發(fā)利尿而逐漸消腫。但水腫可引起腹脹、惡心嘔吐等身體不適，讓人生活質(zhì)量下降，必要時(shí)，尤其對于難治性NS可使用利尿劑消腫治療。

NS水腫的機(jī)制尚未完全清楚，目前有兩大主流學(xué)說，充盈不足學(xué)說及充盈過度學(xué)說。有研究指出，NS患者的血容量可不足、正常及偏高，且三者發(fā)生率相仿[27]。在使用利尿劑之前，應(yīng)該根據(jù)尿滲透壓、尿鈉濃度、血壓、血細(xì)胞比容等指標(biāo)判斷患者血容量狀態(tài)[28]。對于血容量偏高的患者，提倡直接使用利尿劑，以袢利尿劑為主。對于血容量不足的患者，則慎用利尿劑，否則可引起急性腎損傷等不良反應(yīng)，若使用利尿劑時(shí)，應(yīng)聯(lián)合應(yīng)用人血白蛋白[29]。

由于NS患者存在低血清蛋白狀態(tài)，使利尿劑結(jié)合減少；部分藥物隨著壓力梯度進(jìn)入了組織間質(zhì)；部分患者合并急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)使腎小球?yàn)V過率降低；若是口服劑型，亦可因?yàn)槲改c道水腫而降低利用率[30]。大多利尿劑需要進(jìn)入腎單位中才能起效，所以NS患者往往需要常規(guī)劑量的2～3倍才有良好的利尿效應(yīng)[31]。然而，即使提高劑量，亦有部分患者難以起效，稱為利尿劑抵抗[32]。對于利尿劑抵抗的患者，可使用持續(xù)靜滴的給藥方式，或聯(lián)合使用不同種類的利尿劑，或加用人血白蛋白[28，30，33]。

雖然利尿劑是解決水腫的好辦法，但越來越多學(xué)者認(rèn)為，使用利尿劑是引起腎損傷的危險(xiǎn)因素。有研究發(fā)現(xiàn)，利尿劑為藥物性AKI中第二位病因[34]。除了前文所述，在血容量不足的患者使用利尿劑可導(dǎo)致腎血流灌注不足而引起腎損傷，部分利尿劑還存在著直接腎毒性，如甘露醇。另外，部分患者對利尿劑過敏，可出現(xiàn)急性間質(zhì)性腎炎。值得注意的是，利尿劑存在天花板效應(yīng)，即最大有效劑量，也就是當(dāng)利尿劑使用達(dá)到某一劑量時(shí)，再增加劑量不但不增加利尿療效，而且可能有害。以靜脈使用袢利尿劑為例，對于NS的單次最大劑量分別是：呋塞米80～120 mg、丁尿胺2～3 mg、托拉塞米20～60 mg[35]。無論是否使用利尿劑，當(dāng)出現(xiàn)利尿反應(yīng)時(shí)，均應(yīng)密切觀察患者情況，以防出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂等不良反應(yīng)。

4 防治骨質(zhì)疏松

免疫抑制治療是NS最主要的治療方案，而糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC)是最常用的免疫抑制劑。GC的治療效果很好，但副作用多，而骨骼病變是其主要的副作用之一。GC導(dǎo)致的骨骼病變，常表現(xiàn)為骨質(zhì)疏松、骨壞死及骨骼生長發(fā)育障礙，又以骨質(zhì)疏松為主[36]。GC可通過各種途徑導(dǎo)致骨骼病變。GC導(dǎo)致胃腸道吸收鈣及腎重吸收鈣減少，甲狀旁腺激素升高，性激素降低[37]。另外，GC對骨組織的細(xì)胞成分(成骨細(xì)胞、骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞)皆有抑制作用，而對于破骨細(xì)胞，雖然其生成被抑制，但活性增強(qiáng)、生存期延長[38-39]。有研究發(fā)現(xiàn)，183例患者應(yīng)用GC治療，38.8%的患者出現(xiàn)了骨量流失[40]。而接受治療劑量GC治療的患者，第1年骨質(zhì)流失可達(dá)12%，之后每年以2%～3%的速度骨量繼續(xù)下降[41]；但亦有系統(tǒng)評價(jià)提示，短期使用GC的患者的骨折發(fā)生率比長期使用者更高[42]。美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的防治GC誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松(glucocorticoid induced osteoporosis，GIOP)共識(shí)[43]指出，GC在誘導(dǎo)GIOP方面沒有最低安全劑量。有研究表明，每日劑量＞7.5 mg的潑尼松龍可以引起顯著的骨質(zhì)流失，增加骨質(zhì)疏松性骨折的風(fēng)險(xiǎn)[44]。共識(shí)建議，無論使用任何療程或劑量的GC，均應(yīng)在正常飲食之外添加鈣劑及維生素D。當(dāng)預(yù)期使用GC 1～3個(gè)月，而且劑量達(dá)到5 mg/d以上時(shí)，應(yīng)加用雙膦酸鹽干預(yù)。當(dāng)GC使用超過3個(gè)月，無論劑量大小，均應(yīng)給予雙膦酸鹽。長期接受GC治療的患者應(yīng)監(jiān)測骨密度，并警惕骨折發(fā)生。若出現(xiàn)骨質(zhì)疏松甚至骨折時(shí)，應(yīng)該盡快減少GC的用量，或更換其他免疫抑制劑。值得慶幸的是，大部分患者停用GC后，骨密度可逐漸恢復(fù)，且應(yīng)用GC時(shí)間短者恢復(fù)快[45]。

5 結(jié)語

腎病綜合征的主要治療方案是免疫抑制治療，但其他治療手段也很重要。除了上述幾個(gè)方面，NS患者容易并發(fā)感染，而感染往往會(huì)使NS復(fù)發(fā)或使病情惡化。當(dāng)并發(fā)感染時(shí)，應(yīng)及時(shí)使用抗感染治療。而血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)有減低腎小球灌注壓、降低尿蛋白等作用，部分中成藥如百令膠囊有保護(hù)腎臟的作用，也是NS的常用藥物。目前，對于NS的非免疫抑制治療研究較少，更多的是經(jīng)驗(yàn)性用藥，也存在著爭議，需要更多大型多中心的前瞻性隨機(jī)對照研究提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以利于更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)生用藥方案。

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Nephritic syndrome(NS)is a common clinical syndrome,and the main treatment is immunosuppression therapy.However,non-immunosuppressive therapies are important as well.NS is often accompanied with hypercoagulability that can increase the risk of thromboembolic events,leading to disease progression and even death.Anticoagulant drugs have been used to prevent thrombosis,but the risk of hemorrhage is very high.The latest research showed that using anticoagulation or antiplatelet therapy under the guidance of serum albumin classification could achieve a good prevention effect,and the bleeding risk is also significantly reduced.In some NS patients accompanied by hyperlipidemia,blood fat can not be reduced with NS disease remission.As long-time dyslipidemia will increase the risk of cardiovascular and cerebrovascular diseases,and lipid-lowering drugs are often needed.NS is also often accompanied by severe edema,which the decreases the quality of life of patients.For the patients with high blood volume,single diuretic is recommended,while for those with insufficient blood volume,therapies with diuretics should be used cautiously.Clinical intervention of NS involves use of large doses of glucocorticoid,often leading to bone alterations.Therefore,supplementations of calcium,vitamin D and bisphosphonates are recommended.In short,NS is a complex disease,which needs to be treated with immunosuppression therapy complemented by anticoagulation,antiplatelet,lipid lowering,diuresis,anti-osteoporosis therapy and other non-immunosuppressive therapies.

Nephrotic syndrome(NS);Anticoagulation;Anti-platelet;Lipid-lowering;Diuresis;Osteoporosis

R442.8

A

1003—6350（2017）12—1987—04Non-immunosuppressive therapy for nephritic syndrome.ZHU Tian-yu1,CHEN Jin-xia1,WANG Shu-jun1, LI Ben-yi1,2.1.Institute of Kidney Disease,Guangdong Medical University,Zhanjiang 524001,Guangdong,CHINA; 2.Department of Urology,the University of Kansas School of Medicine,Kansas 661600,USA

2016-10-25)

國家自然科學(xué)基金（編號(hào)：81172427）；湛江市科技計(jì)劃項(xiàng)目（編號(hào)：2014B01204）

李本義。E-mail：bli@kumc.edu