食管癌放療后局部復(fù)發(fā)患者腔內(nèi)近距離放療聯(lián)合化療的臨床效果觀察

李賓 趙瑞娟 于秀榮 鞠文翠 張海鴿 張楠 羅曉勇

(1.鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院 腫瘤放療科 河南 洛陽 471000；2.老年醫(yī)學(xué)科)

食管癌放療后局部復(fù)發(fā)患者腔內(nèi)近距離放療聯(lián)合化療的臨床效果觀察

李賓1趙瑞娟2于秀榮1鞠文翠1張海鴿1張楠1羅曉勇1

(1.鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院 腫瘤放療科 河南 洛陽 471000；2.老年醫(yī)學(xué)科)

目的初步分析腔內(nèi)近距離放療聯(lián)合化療治療食管癌放療后局部復(fù)發(fā)患者的效果和毒副反應(yīng)。方法對2013—2015年鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院收治的14例食管癌首程放療后局部復(fù)發(fā)者行腔內(nèi)放療聯(lián)合化療，內(nèi)照射總劑量為20～25 Gy，單次劑量為4～5 Gy，4～5次(應(yīng)用192Ir后裝機，腔內(nèi)照射范圍為病變上下外放1.0 cm)，并聯(lián)合化療4～6個周期。分析近期療效、局部控制率、總生存情況及毒副反應(yīng)。結(jié)果14例患者治療后CR 2例、PR 7例、SD 2例，有效率為85.7%；治療后癥狀緩解9例(癥狀消失3例、癥狀減輕6例)，臨床癥狀緩解率為64.3%。出現(xiàn)放化療不良反應(yīng)者13例，其中嚴(yán)重吞咽疼痛1例，食管氣管瘺1例，Ⅲ度以上的化療后骨髓抑制3例。中位生存時間為12個月(5～26個月)。復(fù)發(fā)后1、2年生存率分別為44.6%、33.5%。8例死亡，均為腫瘤相關(guān)死亡。結(jié)論食管癌放療后局部復(fù)發(fā)患者采用腔內(nèi)近距離放療聯(lián)合化療能改善癥狀，近期療效可，毒副反應(yīng)可耐受。

食管癌；腫瘤復(fù)發(fā)；近距離放療；化療；不良反應(yīng)

世界范圍內(nèi)食管癌致死例數(shù)在所有癌癥致死例數(shù)中位于第6位，我國食管癌發(fā)病例數(shù)和死亡例數(shù)均占全球的一半，全球食管癌發(fā)病率和死亡率以我國最高[1-2]。我國男性發(fā)病率為22.9/10萬，女性為10.5/10萬，食管癌死亡率位于所有惡性腫瘤中的第4位[3]。放射治療為失去根治手術(shù)機會和不能耐受手術(shù)的患者提供了另一種有效選擇。但食管癌放療后局部復(fù)發(fā)及未控常常導(dǎo)致治療失敗，且復(fù)發(fā)后再程放療效果不佳[4]。挽救性手術(shù)因為術(shù)后并發(fā)癥和術(shù)后死亡率高開展較少[5]。腔內(nèi)近距離放療具有無創(chuàng)、局部放射劑量高和周圍組織影響小的特點，可有效控制局部腫瘤。腔內(nèi)近距離放療多數(shù)情況下為食管癌外照射的補充，也可單獨用于食管癌復(fù)發(fā)的挽救治療[6-7]。本研究回顧性分析14例食管癌根治性放療后局部復(fù)發(fā)患者行腔內(nèi)近距離放療聯(lián)合化療的臨床資料，為判斷是否需要進一步臨床研究提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料選取2013 年3月至2015年12月鄭州大學(xué)附屬洛陽中心醫(yī)院收治的14例經(jīng)病理證實食管癌首程外照射放療后局部復(fù)發(fā)或未控者，放療前后均未行手術(shù)，排除遠處轉(zhuǎn)移；二程放療前采用內(nèi)鏡取活檢病理證實，聯(lián)合增強CT明確腫瘤病灶和淋巴結(jié)情況，結(jié)合食管鋇餐造影檢查；排除一般情況差(PS≥3分)和對病變明顯外侵且存在較大穿孔風(fēng)險者。14例患者中男8例、女6例，年齡51～80歲(中位數(shù)68.8歲)。病理類型均為鱗癌。食管原發(fā)腫瘤位于食管上段4例、食管中段6例、食管下段4例。食管內(nèi)鏡發(fā)現(xiàn)腫瘤長度≤3 cm 2例、3～5 cm 5例、5 cm以上7例。Ⅰ度吞咽困難者6例，Ⅱ度吞咽困難者5例，Ⅲ度吞咽困難者3例。首程外照射PTV處方劑量為50.4～60.0 Gy，GTV處方劑量為56.0～66.0 Gy，首程放療時同步或序貫化療12例(DP方案5例、TP方案3例，PF方案4例)。放療后中位復(fù)發(fā)時間(從放療結(jié)束第1天算起)為11.6個月(2～41個月)。二程治療前，照射野內(nèi)復(fù)發(fā)11例，野外復(fù)發(fā)3例(1例原發(fā)灶為胸中段，復(fù)發(fā)時為胸下段；2例首程病變胸中段，復(fù)發(fā)時為胸上段)。

1.2近距離放療治療前食管鏡和上消化道造影檢查明確食管病灶部位及長度，并在X線模擬定位機上確定病變上下緣，治療范圍包括食管腫瘤并上下各外擴1 cm。直接放置硅膠胃管，有6例食管狹窄嚴(yán)重者在內(nèi)鏡引導(dǎo)下放置胃管。將帶有定位導(dǎo)絲的施源管經(jīng)胃管放入病灶處，在X線C臂透視機下調(diào)整施源管位置，施源管遠端與腫瘤下緣下1 cm相吻合，固定施源管，拍攝正交定位片傳至計算機計劃系統(tǒng)(科霖眾后裝近距離放療計劃系統(tǒng))。確定參考點距離(根據(jù)ICRU50號報告，參考點為距中軸外10 mm)，根據(jù)病變長度制定放療計劃。后裝放療計劃完成后傳至后裝治療機控制軟件，調(diào)用計劃后，應(yīng)用192Ir近距離后裝治療機(科霖眾后裝治療機)進行治療，源步進長度5 mm，總劑量20～25 Gy，單次劑量4～5 Gy，每周1～2次，共4～5次[8]。

1.3化療14例患者均行放療后序貫化療，序貫化療方案分別為多西他賽+順鉑3例， 單藥多西他賽6例，單藥卡培他濱5例，有2例患者因化療過程中病情進展未完成化療，其余患者化療4～6個周期。

1.4隨訪及指標(biāo)評價治療過程中記錄相關(guān)副反應(yīng)，治療結(jié)束后1、3個月采用食管內(nèi)鏡、胸部CT結(jié)合食管鋇餐造影評價療效，記錄放化療毒副反應(yīng)，之后每3個月復(fù)查。對急性不良反應(yīng)按照RTOG放射性損傷分級標(biāo)準(zhǔn)進行評價。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法通過電話和(或)郵件、門診復(fù)診等方式對所有患者進行定期隨訪，最后隨訪日期為2016年12月31日。采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件包，統(tǒng)計患者生存情況，Kaplan-Meier法計算總生存率，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1近期療效及臨床癥狀緩解率近距離放療后完全緩解3例、部分緩解7例、穩(wěn)定2例，進展2例，總有效率為85.7%。放化療聯(lián)合治療結(jié)束后完全緩解3例，部分緩解6例，穩(wěn)定1例，進展4例。近距離放療后，癥狀緩解9例(消失3例、減輕6例)，癥狀不變2例，加重3例，臨床癥狀緩解率為64.3%。

2.2生存情況隨訪至2016年12月31日，隨訪時間為5～26個月(中位數(shù)14.57個月)，隨訪率為100%。死亡8例，存活6例，復(fù)發(fā)后1、2年生存率(OS)分別為44.6%、33.5%。生存時間為5～26個月(中位數(shù)12個月)。

2.3不良反應(yīng)14例患者均順利完成治療。出現(xiàn)放化療不良反應(yīng)13例，其中進食困難、惡心、嘔吐8例(食管狹窄2例)，吞咽疼痛1例，食管氣管瘺1例，Ⅲ度以上的化療后骨髓抑制3例。對出現(xiàn)食管氣管瘺的患者行鼻飼管置管，腸內(nèi)高營養(yǎng)支持。

2.4預(yù)后及轉(zhuǎn)歸隨訪結(jié)束時，14例患者中8例死亡，均為腫瘤相關(guān)性死亡。死因：食管局部腫瘤進展3例(因腫瘤局部進展致食管大出血2例，分別在近距離放療后5個月和6個月死亡。治療后CR者有1例食管氣管瘺，因肺部感染死于近距離放療后5個月)；遠處轉(zhuǎn)移5例(因多臟器轉(zhuǎn)移癌惡病質(zhì)2例，生存期分別為7個月和12個月。肺多發(fā)轉(zhuǎn)移呼吸衰竭2例，生存期分別為11個月和23個月。肝轉(zhuǎn)移癌肝功衰竭1例，生存期12個月)。生存6例中1例復(fù)發(fā)后生存期26個月(化療后22個月出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移，姑息治療中)，1例復(fù)發(fā)后已生存25個月(化療結(jié)束后19個月骨轉(zhuǎn)移放療后)，另1例復(fù)發(fā)后存活23個月(未見轉(zhuǎn)移灶)。有1例復(fù)發(fā)后生存期15個月(10個月時骨轉(zhuǎn)移放療)，另有2例患者復(fù)發(fā)后生存8個月，目前未見復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。

3 討論

放療是食管癌的重要治療手段，但既往研究提示放療失敗的首要原因是局部未控或放療后復(fù)發(fā)[9]，國外學(xué)者的研究同樣提示在50.4 Gy的劑量下，食管癌放療后2 a局部復(fù)發(fā)率為55%[10]。局部復(fù)發(fā)后的治療選擇仍無明確結(jié)論，可以選擇的治療方法有內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)、挽救性食管切除術(shù)、再程放療或放化療、腔內(nèi)近距離放療、其他姑息治療(化療、食管支架、胃造瘺、腸外營養(yǎng)支持等)。

食管癌放療后局部復(fù)發(fā)的挽救性手術(shù)切除效果尚可。來自歐洲的一項多中心研究顯示放化療后局部復(fù)發(fā)行挽救性手術(shù)與誘導(dǎo)放化療后直接手術(shù)相比，3 a OS均超過40%，且兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義[11]。但也存在很多問題:其一，適合復(fù)發(fā)后行挽救性食管切除術(shù)的患者比例很低，有數(shù)據(jù)顯示，在184例根治性放化療失敗的患者中，僅8%接受了挽救性食管切除術(shù)[12]；其二，挽救性手術(shù)的嚴(yán)重并發(fā)癥增加，死亡率明顯升高[11]。食管癌根治性放化療后局部復(fù)發(fā)行內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)的報道多數(shù)來自日本，5 a OS可以達到49%，行該治療的患者再次臨床分期均為T1N0M0[13]，我國臨床上食管癌根治性放化療患者適合上述治療的例數(shù)很少。近年來隨著精確放療技術(shù)發(fā)展，應(yīng)用3DCRT治療食管癌放療后復(fù)發(fā)者。北京大學(xué)第一醫(yī)院對根治性放化療后局部復(fù)發(fā)者進行回顧性分析，行再程3DCRT放療的55例患者1年生存率為16%，而未放療者1年生存率為3%[14]。

腔內(nèi)近距離放療具有治療距離短，局部劑量高，周圍劑量迅速跌落的劑量特點，可更好地保護食管周圍正常組織，一系列研究顯示腔內(nèi)近距離放療作為單一治療手段，治療放療后復(fù)發(fā)的患者有效。國外有報道10例食管癌放療后復(fù)發(fā)者近距離放療后18個月OS為55.6%，并認(rèn)為近距離放療是食管癌放療后局部復(fù)發(fā)的有效治療方法[15]。腔內(nèi)近距離放療除延長生存外，也可緩解進食困難癥狀。Fabrin等[16]報道了104例食管癌患者行高劑量腔內(nèi)放療后，84.6%的患者進食困難得到緩解。本研究結(jié)果提示食管癌放化療后復(fù)發(fā)采用腔內(nèi)近距離放療效果較為理想。本研究14例食管癌放療后復(fù)發(fā)有臨床癥狀者后裝治療后癥狀緩解率達64.3%，提示后裝治療能有效緩解食管癌放療后復(fù)發(fā)者臨床癥狀。此外，化療藥物能夠抑制腫瘤細(xì)胞的增殖及損傷后修復(fù)，增加腫瘤細(xì)胞對于放療的敏感性，因此聯(lián)合化療理論上可以提高腫瘤的控制率和無病生存率。本研究中生存時間為5～26 個月(中位數(shù)12個月)。復(fù)發(fā)后1、2年OS分別為44.6%、33.5%，較最佳支持治療的生存期延長[14]。

放射性食管損傷和化療后骨髓抑制是食管癌腔內(nèi)近距離放療聯(lián)合化療的并發(fā)癥，有研究表明這兩者的發(fā)生率與放療、化療劑量存在相關(guān)性。有研究報道食管癌腔內(nèi)放療單次分割劑量與放射性食管損傷的發(fā)生率呈正相關(guān)，單次分割 5、6～7、8 Gy時放射性損傷發(fā)生率分別為9.5%、20.0%、38.0%[17]。在外照射聯(lián)合腔內(nèi)后裝治療初治食管癌時，重度不良反應(yīng)發(fā)生率高達16%，其中6例出現(xiàn)5級不良反應(yīng)(4例大出血、2例食管穿孔)[6]。但食管腔內(nèi)近距離放療聯(lián)合化療治療食管癌的報道少見。本研究中食管大出血2例，食管氣管瘺1例，致命性的并發(fā)癥發(fā)生率為20.1%，但均在5～6個月后發(fā)生，早期嚴(yán)重放射性反應(yīng)發(fā)生率低。

食管癌外照射后食管局部復(fù)發(fā)采用近距離腔內(nèi)放療聯(lián)合化療，可以改善臨床癥狀，近期療效尚可，治療相關(guān)毒副反應(yīng)可耐受；本研究為回顧性研究，干擾因素較多，需增加樣本量、延長隨訪時間來證實。總之，近距離腔內(nèi)放療聯(lián)合化療對食管癌外照射后食管局部復(fù)發(fā)的患者有一定的臨床意義，且具有進一步研究的價值。

[1] Torre L A,Bray F,Siegel R L,et al.Global cancer statistics,2012[J].CA Cancer J Clin,2015,65(2):87-108.

[2] Chen W,Zheng R,Baade P D,et al.Cancer statistics in China,2015[J].CA Cancer J Clin,2016,66(2):115-132.

[3] 赫捷,邵康.中國食管癌流行病學(xué)現(xiàn)狀、診療現(xiàn)狀及未來對策[J].中國癌癥雜志,2011(07):501-504.

[4] 殷蔚伯,余子豪,徐國鎮(zhèn),等.腫瘤放射治療學(xué)[M].第4版.北京:中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué)出版社,2008:562-563.

[5] 務(wù)森,陳明耀,雒建超,等.食管癌根治性放化療局部失敗后挽救性手術(shù)的安全性和療效[J].中華醫(yī)學(xué)雜志,2013,93(37):2976-2978.

[6] Muijs C T,Benkema J C,Mul V E,et al.External beam radiotherapy combined with intraluminal brachytherapy in esophygeal carcinoma [J].Radiother Oncol,2012,102(2):303-308.

[7] 孫云川,田丹丹,畢建強,等.放療后復(fù)發(fā)食管癌腔內(nèi)近距離治療療效分析[J].中華放射腫瘤學(xué)雜志,2016,25(12):1305-1309.

[8] Nonoshita T,Sasaki T,Hirata H,et al.High-dose-rate brachytherapy for previously irradiated patients with recurrent esophageal cancer[J].Radiat Med,2007,25(8):373-377.

[9] 殷尉伯,張力軍,楊宗貽,等.放射治療食管癌3 798例臨床分析[J].中華腫瘤雜志,1980,2(3):216-220.

[10] Minsky B D,Pajak T F,Ginsberg R J,et al.INT 0123(RTOG94-05) phase Ⅲ trial of combined modality therapy for esophageal cancer:high dose versus standard-dose radiation therapy[J].J Clin Oncol,2002,20(5):1167-1174.

[11] Markar S,Gronnier C,Duhamel A,et al.Salvage surgery after chemoradiotherapy in the management of esophageal cancer:is it a viable therapeutic option?[J].J Clin Oncol,2015,33(33):3866-3873.

[12] Sudo K,Xiao L C,Wadhwa R,et al.Importance of surveillance and success of salvage strategies after definitive chemoradiation in patients with esophageal cancer[J].J Clin Oncol,2014,32(30):3400-3405.

[13] Yano T,Muto M,Minashi K,et al.Photodynamic therapy as salvage treatment for local failure after chemoradiotherapy in patients with esophageal squamous cell carcinoma:a phase Ⅱstudy[J].Int J Cancer,2012,131(5):1228-1234.

[14] zhou Z G,Zhen C J,Bai W W,et al.Salvage radiotherapy in patients with local recurrent esophageal cancer after radical radiochemotherapy[J].Radiat Oncol,2015,10:54.

[15] Folkert M R,Cohen G N,Wu A J,et al.Endoluminal high-dose-rate brachytherapy for early stage and recurrent esophageal cancer in medically inoperable patients[J].Brachytherapy,2013,12(5):463-470.

[16] Fabrin M G,Perrone F,De liguorom,et al.A single-institutional brachytherapy experience in the management of esophageal cancer[J].Brachytherapy,2010,9(2):185-191.

[17] Gava A,Fontan L,Bolner A,et al.High-dose-rate brachytherapy in esophsgeal carcinoma:the Italian experience[J].Radiol Med,1996,91(1-2):118-121.

Clinicalefficacyobservationofintracavitarybrachytherapycombinedwithchemotherapyforrecurrenceesophagealcancerafterradiotherapy

Li Bin1，Zhao Ruijuan2，Yu Xiurong1，Ju Wencui1，Zhang Haige1，Zhang Nan1，Luo Xiaoyon1

(1.DepartmentofRadiationOncology，LuoyangGentralHospitalAffiliatedtoZhengzhouUniversity，Luoyang471000，China；2.DepartmentofGeriatrics)

ObjectiveTo evaluate the efficacy and toxicity of brachytherapy combined with chemotherapy in the treatment of local recurrence after radiotherapy for esophageal cancer.MethodsFourteen patients with local recurrence esophageal cancer after radiotherapy were treated with intracavitary brachytherapy combined with chemotherapy from 2013 to 2015 in Luoyang Gentral Hospital Affiliated to Zhengzhou University. A total irradiation dose of 20～25 Gy was given in 4～5 fraction and 4～5 Gy per fraction(Source is 192Ir, intracavitary irradiation range including lesions in the up and down outside the range of 1.0 cm). The following is chemotherapy 4～6 cycles. The recent curative effect, local control, total survival situation and the adverse reaction were analyzed.ResultsIn the 14 patients, the total effective rate was 85.7%, with a complete response rate of 2/14, a partial response rate of 7/14, and a stable disease rate of 2/14. After treatment, 9 cases were relieved (symptom disappeared in 3 cases and symptom relieved in 6 cases). The clinical symptom remission rate was about 64.3%. There were 13 cases of adverse reactions of radiotherapy and chemotherapy, including severe dysphagia in 1 cases, esophageal tracheal fistula in 1 cases, and bone marrow suppression after chemotherapy for more than 3 degrees in 3 cases. Median OS time was 12 months (5～26 months). The 1-、2-year OS rate were 44.6%, 33.5%. Eight cancer-related deaths occurred in those patients.ConclusionBrachytherapy combined with chemotherapy for local recurrence esophageal cancer improves the symptoms, a good short-term outcome, toxic and side effect can be tolerated.

esophageal cancer；tumor recurrence；brachytherapy；chemotherapy；adverse reaction

R 735.1

10.3969/j.issn.1004-437X.2017.21.004

2017-04-19)